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1、 1894年，Altmann在動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了線粒體， 稱為生物芽體（bioblast）1897年,Benda將其命名為線粒體（mitochondria）1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體DNA同年，Schata分離到完整的線粒體DNA1981年，Anderson等公布了完整的人mtDNA序列 1987年，Wallace等人證實(shí)了線粒體DNA突變和Leber 病之間的關(guān)系1990, 線粒體基因組時(shí)代 線粒體線粒體DNA線粒體遺傳病研究歷史的回顧第1頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體一、線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)l線粒體的形態(tài)l線粒體的結(jié)構(gòu)線粒體是個(gè)敏感而形態(tài)多變的細(xì)胞器,線粒體的形態(tài)常因細(xì)胞的不同而有差異

2、，即使在同一細(xì)胞內(nèi)線粒體的形態(tài)也不盡相同。 光鏡下可以看到形態(tài)各異的線粒體： 粒狀、桿狀、線狀、顆粒狀等。 第2頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體v外膜：缺乏傳送系統(tǒng)，但卻有 較大的通道，便于小分 子物質(zhì)進(jìn)入外膜。 v內(nèi)膜：各種不同的運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì) 可選擇性地進(jìn)行膜內(nèi)外 小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)移 ； 電子傳遞鏈v膜間腔：內(nèi)外膜之間的空隙 v線粒體嵴：內(nèi)膜向內(nèi)凹陷形成 v嵴間腔：嵴間的空隙 v基質(zhì)：含有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、 DNA分子和核糖體 第3頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體電子傳遞鏈：由一系列能傳遞氫或電子的酶或輔酶組成，它們按一定順序排列在線粒體內(nèi)膜上，組成傳遞氫或傳遞電子的體系。這個(gè)體系進(jìn)行的一系列連鎖反應(yīng)與細(xì)胞

3、攝取氧的呼吸過程有關(guān)，故又稱為呼吸鏈。 鑲嵌在線粒體內(nèi)膜中的、位置相近的、能共同完成電子傳遞過程中的某個(gè)生物化學(xué)反應(yīng)的酶或輔酶形成了一個(gè)酶復(fù)合體。整個(gè)呼吸鏈由五個(gè)酶復(fù)合體構(gòu)成，分別為復(fù)合體、和。 第4頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體第5頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體人線粒體呼吸鏈復(fù)合體復(fù)合體名稱亞單位數(shù)復(fù)合體NADH泛醌還原酶46復(fù)合體琥珀酸泛醌還原酶4復(fù)合體泛醌細(xì)胞色素C還原酶11復(fù)合體細(xì)胞色素氧化酶13復(fù)合體ATP合成酶16第6頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體二、線粒體的功能線粒體是生物體從營(yíng)養(yǎng)物中獲取能量的主要結(jié)構(gòu)，是三大能源物質(zhì)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的分解代謝中心。這些能源物質(zhì)在線粒體內(nèi)進(jìn)行分解代謝，

4、最后通過氧化磷酸化過程轉(zhuǎn)化成生物體可利用的高能化合物ATP。 能量轉(zhuǎn)換第7頁(yè)/共55頁(yè)第8頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特征位于線粒體的基質(zhì)內(nèi)每個(gè)線粒體通常含有210個(gè)拷貝的mtDNAmtDNA為環(huán)狀 第9頁(yè)/共55頁(yè)l閉環(huán)雙鏈結(jié)構(gòu)：兩條反向平行的雙鏈，因浮力密度的不同分開成外環(huán)的重鏈(H鏈)和內(nèi)環(huán)的輕鏈(L鏈)。線線 粒粒 體體 DNA 第10頁(yè)/共55頁(yè)l線粒體DNA長(zhǎng)度約16，569bp。l具有37個(gè)基因,分別編碼13種蛋白質(zhì)，22種tRNA和2種rRNA。lH鏈編碼2個(gè)rRNA，14個(gè)tRNA和12個(gè)蛋白質(zhì)；L鏈編碼8個(gè)tRNA和1個(gè)蛋白質(zhì) 。線線 粒粒

5、體體 DNA lmtDNA編碼的13個(gè)蛋白質(zhì)都是呼吸鏈復(fù)合體的亞單位。第11頁(yè)/共55頁(yè)lmtDNA的堿基結(jié)構(gòu)極為緊湊、簡(jiǎn)潔：各編碼序列之間沒有間隔序列，基因沒有內(nèi)含子、前導(dǎo)序列，無(wú)帶帽序列，無(wú)終止信號(hào)，相鄰基因甚至有堿基的重疊。l mtDNA唯一的非編碼區(qū)就是大約1100bp的D-環(huán)區(qū)。l D-環(huán)區(qū)有mtDNA輕重鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子和輕鏈復(fù)制的起始點(diǎn)。 線線 粒粒 體體 DNA 第12頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 二、線粒體DNA的遺傳學(xué)特征 1 1、線粒體DNADNA具有半自主性v線粒體DNA能獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯。（第25號(hào)染色體，M染色體 ）v核DNA編碼了大量維持線粒體結(jié)構(gòu)和功

6、能的大分子復(fù)合物以及大多數(shù)氧化磷酸化酶的蛋白質(zhì)亞單位，所以線粒體DNA的功能又受核DNA的影響。第13頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 2 2、線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同l1979年，Barrell 報(bào)道了人線粒體DNA所用的遺傳密碼。 密碼子線粒體DNA編碼核DNA編碼UGA色氨酸終止AUA蛋氨酸異亮氨酸AGG終止精氨酸通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼的差異第14頁(yè)/共55頁(yè)l UGA不是終止信號(hào)，而是色氨酸的密碼。因此，線粒體tRNAtrp可以識(shí)別UGG和UGA兩個(gè)密碼子。l 多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由AUG和AUA兩個(gè)密碼子編碼；而起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四個(gè)

7、密碼子編碼。l AGA，AGG不是精氨酸的密碼子，而是終止密碼子，因而，在線粒體密碼系統(tǒng)中有4個(gè)終止密碼子（UAA ， UAG ， AGA ， AGG）。線線 粒粒 體體 DNA 第15頁(yè)/共55頁(yè)線粒體tRNA的簡(jiǎn)并性（degeneracy） 密碼子前兩位堿基一樣，最后一位（3位）的堿基無(wú)論是嘌呤（A,G）或嘧啶（C,T），都編碼同一種氨基酸。mttRNA的反密碼子5擺動(dòng)位上的核苷酸為U，可以與上述密碼子3位的4種核苷酸配對(duì)，因而，一個(gè)tRNA可以識(shí)別4種密碼子。 密碼子僅3位核苷酸不同，由嘌呤堿基組成的密碼子與由嘧啶堿基組成的密碼子編碼不同的氨基酸，mttRNA反密碼子上5位的U經(jīng)過修飾，

8、識(shí)別3位由嘌呤堿基組成的密碼子，而不再識(shí)別3位由嘧啶堿基組成的密碼子，這樣，便可以防止錯(cuò)誤翻譯的發(fā)生。l線粒體DNA編碼的tRNA簡(jiǎn)并性較強(qiáng)，僅用22個(gè)tRNA來(lái)識(shí)別多達(dá)48個(gè)密碼子。線線 粒粒 體體 DNA 第16頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 3 3、線粒體DNADNA為母系遺傳 u人類受精卵中的線粒體絕大部分來(lái)自卵母細(xì)胞。母親把線粒體DNA傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們將其線粒體DNA傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系遺傳。 第17頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 有性生殖中的受精方式：精卵結(jié)合時(shí)精子提供的只是核DNA，受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全部來(lái)自卵子。 u原因第18頁(yè)/共5

9、5頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA u原因精子、卵子中線粒體懸殊的數(shù)量對(duì)比 (卵子：精子100，000：100) 精子線粒體被選擇性地破壞：在精子形成過程中精子線粒體普遍添加了標(biāo)記，帶有標(biāo)記的精子線粒體被新生的胚胎細(xì)胞核降解。 u在線粒體遺傳病中，致病性的線粒體DNA突變也是由母親遺傳給后代的。第19頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 4 4、線粒體DNADNA的突變率極高 u線粒體DNA的突變率極高，約比核DNA高10-20倍。 線粒體DNA缺少組蛋白的保護(hù)；線粒體中沒有DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)；細(xì)胞中的線粒體DNA拷貝數(shù)多，且每個(gè)線粒體基因 組中的任何堿基都可能發(fā)生突變。 第20頁(yè)/共55頁(yè)線線

10、粒粒 體體 DNA u線粒體DNA的高突變率造成群體中個(gè)體之間的線粒體DNA序列極大不同。任何兩個(gè)人的線粒體DNA，平均每1000個(gè)堿基對(duì)中就有4個(gè)堿基不同。u盡管線粒體DNA突變非常普遍，但線粒體遺傳病目前還不是想象中的那麼常見。 第21頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 5 5、線粒體DNADNA具有閾值效應(yīng)的特性n純質(zhì)（homoplasmy） ：在一個(gè)細(xì)胞或組織中，所有的線粒體都具有相同的基因組，或者全都是野生型序列，或者都是攜帶有同樣一個(gè)基因突變的序列。n雜質(zhì)（heteroplasmy）：一個(gè)細(xì)胞或組織中同時(shí)具有突變型和野生型線粒體DNA，也稱為異質(zhì)。l線粒體的異質(zhì)性是普遍存在的。l

11、突變型和野生型線粒體DNA的比例在不同個(gè)體、在個(gè)體的不同組織器官中是不同的。第22頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA n線粒體病存在著表型表達(dá)的閾值:當(dāng)突變型線粒體DNA達(dá)到一定的比例時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致異常性狀的出現(xiàn)。有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞中最多可含有7090的突變型線粒體DNA 仍不出現(xiàn)呼吸鏈功能的異常。閾值取決于不同細(xì)胞或組織對(duì)能量的依賴性。大量的臨床研究證實(shí)，當(dāng)突變型線粒體DNA超過閾值導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病時(shí)，相應(yīng)組織中突變型線粒體DNA的比例越高，臨床癥狀就越嚴(yán)重。高需能又含有同質(zhì)性線粒體DNA突變的細(xì)胞將會(huì)遭受更為嚴(yán)重的損害。第23頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA 6 6、線粒體DNADNA在

12、有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離v在卵母細(xì)胞經(jīng)過減數(shù)分裂而逐漸成熟時(shí)，絕大部分的線粒體會(huì)隨機(jī)喪失，線粒體數(shù)目急劇減少，只有有限的線粒體會(huì)保留下來(lái)。 第24頁(yè)/共55頁(yè)遺傳瓶頸（genetic bottleneck ）：線粒體在卵母細(xì)胞成熟時(shí)數(shù)目銳減的現(xiàn)象。通過遺傳瓶頸而保留下來(lái)的線粒體完全是隨機(jī)的，因此不同的卵母細(xì)胞含有不同比例的突變型線粒體DNA。如果卵母細(xì)胞保留下來(lái)較高比例的突變型線粒體DNA，由這個(gè)卵母細(xì)胞受精發(fā)育而來(lái)的后代就更易出現(xiàn)線粒體疾病。相反，如果卵母細(xì)胞經(jīng)過減數(shù)分裂的復(fù)制分離后，卵母細(xì)胞不含有線粒體DNA突變，或含有較低比例線粒體DNA突變，那么這種卵母細(xì)胞受精發(fā)育而來(lái)的

13、后代則可能不會(huì)發(fā)病，或癥狀較輕。線線 粒粒 體體 DNA 第25頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 DNA v 在胚胎發(fā)生和組織形成的有絲分裂過程中，線粒體在復(fù)制后隨細(xì)胞分裂隨機(jī)地分離，進(jìn)入子細(xì)胞。第26頁(yè)/共55頁(yè)線粒體在子細(xì)胞中的隨機(jī)重新分布，使得不同子細(xì)胞具有比例不同的突變型線粒體DNA。 一些干細(xì)胞攜帶大量的具有突變基因的線粒體，隨后形成的組織細(xì)胞也就具有高比例的突變型線粒體DNA，造成組織中能量供應(yīng)水平降低，出現(xiàn)臨床癥狀，尤其是那些高需能的組織。而另一些干細(xì)胞則可能攜有較少的具有突變基因的線粒體，隨后形成的組織細(xì)胞含有的突變線粒體DNA較低，不會(huì)出現(xiàn)癥狀。線線 粒粒 體體 DNA 第27頁(yè)

14、/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 遺遺 傳傳 病病 線粒體線粒體DNADNA突變導(dǎo)致的線粒體遺傳病突變導(dǎo)致的線粒體遺傳病 線粒體DNA的致病性突變可以導(dǎo)致各種各樣的線粒體疾病，這些線粒體疾病多表現(xiàn)為各種臨床綜合征。第28頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 遺遺 傳傳 病病 發(fā)生在蛋白質(zhì)編碼基因的突變影響特定的呼吸鏈蛋白質(zhì)。發(fā)生在tRNA和rRNA編碼基因的突變，影響整個(gè)線粒體蛋白質(zhì)的合成。 第29頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 遺遺 傳傳 病病 l線粒體疾病通常是多系統(tǒng)疾病。l某些線粒體疾病也表現(xiàn)組織器官的特異性第30頁(yè)/共55頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)?。╨eber hereditary op

15、tic neuropathy，LHON）（一）、臨床癥狀（一）、臨床癥狀一種急性或亞急性發(fā)作的眼部疾?。阂曃锬：?、無(wú)痛性的失明（雙眼同時(shí)或先后受累） 心臟的傳導(dǎo)阻滯肌張力的降低周圍神經(jīng)的退化一般成年期發(fā)病，平均發(fā)病年齡27歲，但最 早可在6歲，最晚可在70多歲發(fā)病。存在性別差異，一般男性患者是女性患者的45倍。第31頁(yè)/共55頁(yè) 視網(wǎng)膜神經(jīng)元和視神經(jīng)的退化是它的主要病理特征。（二）、病理特征（二）、病理特征Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病第32頁(yè)/共55頁(yè) Leber遺傳性視神經(jīng)病是第一種被證實(shí)由線粒體DNA突變導(dǎo)致的母系遺傳疾病。 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少有18種錯(cuò)義突變可直接或間接地導(dǎo)致這

16、種疾病的出現(xiàn)。這些突變分別位于線粒體基因組編碼9種呼吸鏈蛋白質(zhì)的基因中,涉及呼吸鏈復(fù)合體、和。（三）、遺傳學(xué)基礎(chǔ)（三）、遺傳學(xué)基礎(chǔ)Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病第33頁(yè)/共55頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)病可分為兩種類型： 第一種類型：?jiǎn)蝹€(gè)線粒體DNA突變就足以導(dǎo)致出現(xiàn)臨床癥狀。在第一種類型的病例中，90的患者存在有三種突變 MTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484C 第二種類型：需要二次突變或其他變異才能出現(xiàn)臨床癥狀。Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病第34頁(yè)/共55頁(yè)MTND4*LHON11778A： Wallance突變 n

17、在具有上述三種突變的第一種類型的病例中， Wallance突變占了5070。n該堿基替換使酶復(fù)合體ND4亞單位中的第340位高度保守的精氨酸變成了組氨酸，從而影響了線粒體能量的產(chǎn)生。 n利用Wallance突變可以對(duì)大約50的LHON家系用限制性酶切片段分析技術(shù)進(jìn)行基因診斷。Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病第35頁(yè)/共55頁(yè)11778 GMTND4*LHON11778ASfaN Mae normalabnormalnormalabnormalLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病原理：normalabnormalPCR，酶切SfaN Mae 第36頁(yè)/共55頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳

18、性視神經(jīng)病第37頁(yè)/共55頁(yè)肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維?。╩yoclonnus epilepsy and ragged-red fibers , MERRF）（一）、臨床癥狀（一）、臨床癥狀u通常在兒童期發(fā)病，病程可持續(xù)很多年。 u腦和肌肉組織受累，常常出現(xiàn)多系統(tǒng)紊亂癥狀 ： 肌陣攣性癲癇的短暫發(fā)作 共濟(jì)失調(diào) 癡呆 感覺神經(jīng)性聽力喪失 呼吸異常 心肌病u肌肉組織的組化檢查可觀察到特征性的破碎紅纖維。 第38頁(yè)/共55頁(yè)肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病破碎紅纖維（破碎紅纖維（rag-red fiberrag-red fiber） 大量的團(tuán)塊狀異常線粒體

19、聚集在肌細(xì)胞中，運(yùn)用酶復(fù)合體的特異性染料能將其染成紅色。這是由于受累肌細(xì)胞中的代謝壓力增大引起的線粒體反應(yīng)。第39頁(yè)/共55頁(yè)肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維?。ǘ⑦z傳學(xué)基礎(chǔ)（二）、遺傳學(xué)基礎(chǔ)v絕大部分病例是一種tRNA基因發(fā)生點(diǎn)突變的結(jié)果： MTTK*MERRF8344G MT表示線粒體基因突變， T代表轉(zhuǎn)運(yùn)RNA， K表示賴氨酸， 8344G表示該基因8344堿基位置的鳥嘌呤變異第40頁(yè)/共55頁(yè)肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病v發(fā)生在轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因的這種突變影響了整個(gè)線粒體蛋白的合成，除了復(fù)合體，所有氧化磷酸化成分的含量降低。vMERRF綜合征家

20、系中的線粒體DNA通常為異質(zhì)性，當(dāng)突變的線粒體DNA達(dá)到或超過90時(shí)，個(gè)體將會(huì)出現(xiàn)典型的臨床癥狀第41頁(yè)/共55頁(yè)慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 （Kearns-Sayre syndrome）（一）、臨床癥狀（一）、臨床癥狀u患者可表現(xiàn)一系列的癥狀： 眼肌麻痹，上瞼下垂，四肢肌病，視網(wǎng)膜色素變性，酸中毒，感覺神經(jīng)性聽力喪失，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，心臟傳導(dǎo)功能障礙，癡呆。u常在20歲以前發(fā)病，多數(shù)病人在確診后幾年內(nèi)死亡。第42頁(yè)/共55頁(yè)慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 u大片段的線粒體DNA缺失：常見uDNA的復(fù)制：常見u點(diǎn)突變：偶爾（二）、遺傳學(xué)基礎(chǔ)（二）、遺傳學(xué)基礎(chǔ)1、線粒體DNA的

21、結(jié)構(gòu)改變第43頁(yè)/共55頁(yè)慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 u大片段的線粒體DNA缺失一般只有一處，但其大小和位置在個(gè)體間差異 很大，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有一百多種缺失。這些缺失都在重鏈和輕鏈的復(fù)制起始區(qū)之間， 且缺失區(qū)的側(cè)翼有重復(fù)序列。大約1/3的病人在8468堿基位置與13446堿基 位置之間有大約4979bp的缺失，其斷裂點(diǎn)在 ATP8和ND5基因內(nèi)，缺失區(qū)兩端有13個(gè)堿基 的重復(fù)序列（5ACCTCCCTCACCA）， 常伴有轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因的缺失。第44頁(yè)/共55頁(yè)慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 uDNA的復(fù)制：當(dāng)含有復(fù)制的線粒體基因組增加時(shí)，某些基因的過度表達(dá)將會(huì)導(dǎo)致氧化磷酸化亞

22、基的失衡，從而影響呼吸鏈中蛋白復(fù)合物的組裝。 u點(diǎn)突變：偶爾也有點(diǎn)突變導(dǎo)致的眼肌病的病例，為賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因8334堿基位置和亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因3242堿基位置的突變。第45頁(yè)/共55頁(yè)慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 2、多數(shù)KSS病例是散發(fā)的，不表現(xiàn)特定的母系或某種核基因遺傳方式，3、KSS綜合征的臨床癥狀與異質(zhì)性的程度和有缺失的線粒體基因組的組織分布有關(guān)。肌細(xì)胞：KSS造血干細(xì)胞：Pearson綜合征，這是一種早發(fā)且致命的疾病，主要特點(diǎn)是血細(xì)胞不能利用鐵來(lái)進(jìn)行血紅蛋白的合成，從而造成患者出現(xiàn)缺鐵性貧血。第46頁(yè)/共55頁(yè)線線 粒粒 體體 遺遺 傳傳 病病 核基因核基因DNA

23、DNA突變導(dǎo)致的線粒體遺傳病突變導(dǎo)致的線粒體遺傳病q參與呼吸鏈的一些酶成份是受雙重遺傳控制的，即部份亞基為細(xì)胞核基因所編碼，另一些亞基則是mtDNA編碼的。q核基因組編碼的大量蛋白質(zhì)參與構(gòu)建與維持線粒體正常的結(jié)構(gòu)和功能。這些由核基因組編碼的蛋白質(zhì)大約有850種，行使眾多的功能，包括在膜間隙和基質(zhì)間轉(zhuǎn)運(yùn)分子、代謝底物、調(diào)節(jié)線粒體對(duì)鐵的攝入、維持線粒體DNA結(jié)構(gòu)的完整性、控制線粒體DNA的復(fù)制等等。第47頁(yè)/共55頁(yè)核基因突變引起電子傳遞鏈缺陷u引起電子傳遞鏈缺陷的核基因突變主要發(fā)生在復(fù)合體和復(fù)合體，通常引起兒童期嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 如： NDUFS4基因突變導(dǎo)致酶復(fù)合體的活性缺陷，臨床上可出現(xiàn)

24、嚴(yán)重嘔吐，肌張力減退，常死于心力衰竭和呼吸衰竭。 第48頁(yè)/共55頁(yè)線粒體蛋白輸入缺陷線粒體蛋白輸入缺陷丙酮酸脫羧酶：參與構(gòu)成丙酮酸脫氫酶復(fù)合體，是由兩個(gè)亞單位和兩個(gè)亞單位組成的四聚體。 丙酮酸脫羧酶前體成熟形式的蛋白質(zhì)靶序列 第49頁(yè)/共55頁(yè) 通過線粒體膜進(jìn)入線粒體的蛋白質(zhì)在運(yùn)送之前大多數(shù)以前體形式存在，即由成熟形式的蛋白質(zhì)以及N末端引伸出的一段長(zhǎng)約1530個(gè)氨基酸的序列共同組成。這段序列被稱為靶序列，也稱為導(dǎo)肽。 靶序列結(jié)合在線粒體外膜的受體上，這些受體可以促使蛋白質(zhì)從外膜進(jìn)入膜間隙或通過接觸位進(jìn)入基質(zhì)。進(jìn)入基質(zhì)后，靶序列被水解酶水解，蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成成熟形式的蛋白質(zhì)，這樣，這些蛋白質(zhì)就不能

25、再通過膜，而在線粒體內(nèi)的適當(dāng)位置發(fā)揮它的功能。 靶序列線粒體蛋白輸入缺陷線粒體蛋白輸入缺陷第50頁(yè)/共55頁(yè)線粒體蛋白輸入缺陷線粒體蛋白輸入缺陷 位于Xp22.1的基因PHDA1編碼丙酮酸脫羧酶的亞單位。這個(gè)基因的堿基替換可以導(dǎo)致亞單位在胞漿內(nèi)合成時(shí)N末端靶序列中的氨基酸變化，使得亞單位轉(zhuǎn)入線粒體障礙，從而使丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性降低，糖有氧氧化過程受損，引起一種致死性的X連鎖隱性遺傳病，臨床上主要出現(xiàn)眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常。 v改變蛋白質(zhì)N末端的靶序列第51頁(yè)/共55頁(yè)線粒體蛋白輸入缺陷線粒體蛋白輸入缺陷脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的回旋萎縮現(xiàn)象：常染色體隱性遺傳，位于10q26的OAT基因可編碼合成鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，催化鳥氨酸和谷氨酸半醛之間的相互轉(zhuǎn)化。當(dāng)OAT基因發(fā)生純合錯(cuò)義突變時(shí)，所合成的OAT蛋白構(gòu)象改變，進(jìn)入線粒體基質(zhì)障礙，線粒體基質(zhì)內(nèi)OAT活性缺陷，引起脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的變性而導(dǎo)致成人失明。 v改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象第52頁(yè)/共55頁(yè)底物運(yùn)輸缺陷底物運(yùn)輸缺陷 CACT基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致脂肪酸氧化酶脂酰肉堿移位酶發(fā)生缺陷，脂肪酸不能通過線粒體內(nèi)膜。因此，脂肪酸利用障礙，引起多系統(tǒng)的異常，可導(dǎo)致嬰兒在出生后數(shù)日或數(shù)月內(nèi)死亡。第53頁(yè)/共55頁(yè)第54頁(yè)/共55頁(yè)感謝您的觀看！第55頁(yè)/共55頁(yè)