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1、撲熱息痛生產(chǎn)工藝規(guī)程（中國藥科大學(xué)高職院年 月 日頒布 年 月 日執(zhí)行撲熱息痛生產(chǎn)工藝規(guī)程文件登記表文件名稱撲熱息痛生產(chǎn)工藝規(guī)程頒發(fā)日期 年 月 日頒發(fā)部門 GMP辦生效日期 年 月 日文件編號分發(fā)部門原規(guī)程號無版本號第 版文件編制新訂修訂復(fù)審編制人審核人批準人編制依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準頒布件、GMP批準文號復(fù)制人復(fù)核人復(fù)制 份目 錄一、產(chǎn)品概述1二、反應(yīng)原理1三、工藝流程示意圖2四、工藝過程及工藝條件3五、技術(shù)安全及勞動保護4六、衛(wèi)生條件4七、原輔料、成品的質(zhì)量標準4八、崗位定員7九、設(shè)備一覽表及主要用途7十、原輔料消耗定額7十一、物料平衡8十二、精制流程圖8十三、工藝規(guī)程變

2、更登記表99生產(chǎn)工藝規(guī)程一、產(chǎn)品概述：1、 品名：撲熱息痛2、 漢語拼音：PUREXITONG3、 英文名：Paracetamol4、 2、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量： 結(jié) 構(gòu) 式： 分 子 式：C8H9NO2 分 子 量：151.170化學(xué)名稱：4-(N-乙酰氨基)苯酚;4-(N-acetamino)phenol;性 狀：白色結(jié)晶或粉末。密度1.293g/cm3(2l)。熔點169170。無臭。味微苦。易溶于熱水和乙醇。溶于丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷和N,N-二甲基甲酰胺。微溶于水。不溶于苯、乙醚和石油醚。二、反應(yīng)原理：甲法乙法： 丙法：三、工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖1、?；ば蚬に嚵鞒虉D甲法：

3、氨基酚冰醋酸醋酸母液酰化反應(yīng)（蒸餾）冷卻結(jié)晶離心、洗滌、甩干稀酸稀酸取樣送檢粗品稀酸母液乙法：氨基酚醋 酐冰醋酸稀酸?；磻?yīng)取樣送檢冷卻結(jié)晶粗品離心、洗滌、甩濾稀酸母液丙法：氨基酚鋅 粉冰醋酸稀酸酰化反應(yīng)過 濾冷卻結(jié)晶粗 品離心、洗滌、甩濾鋅粉 粉稀酸母液精制工藝流程圖：純水無水硫酸鈉粗品重亞硫酸鈉活性炭溶解、脫色 精 濾冷卻 結(jié)晶離 心、洗滌、 甩 濾干 燥檢 驗內(nèi) 包 裝成品入庫母液回收去炭外 包 裝內(nèi)包裝材料外包裝材料 四、工藝過程及崗位操作：1、?；磻?yīng)崗位操作法（甲法）投料配比：對氨基苯酚：冰乙酸：稀酸或母液（含酸60%）=1：1：1.2投料量： 對氨基苯酚80kg 冰乙酸：80 k

4、g 稀酸或母液 96 kg 崗位操作：關(guān)閉酰化釜上的排氣閥、出料閥、冷凝器上的回流閥，開酰化釜上的真空閥、開冰乙酸進料閥，將塑膠管插入冰乙酸桶中，根據(jù)投料量的需求，稱重、將冰乙酸吸入酰化釜中（如氣溫低，冰醋酸凍結(jié)情況下，打開解凍間水暖汀蒸汽閥，使冰醋酸解凍后再抽吸）。然后，關(guān)冰乙酸進料閥，關(guān)真空閥，開排氣閥、冷凝器回流閥。開啟乙酸計量罐真空閥及進料閥，關(guān)閉排氣閥，開啟稀酸貯槽出料閥，向計量罐中吸進稀酸母液至達到規(guī)定體積。關(guān)真空閥，開排氣閥，開放料閥將酸母液放入?；獌?nèi)，關(guān)放料閥。 開啟酰化釜攪拌，打開?；读仙w，攪拌下投入已稱量并復(fù)核的對氨基苯酚，密閉投料蓋。開冷凝器進水閥和出水閥，開冷凝器

5、回流閥、開冷凝器排氣閥，關(guān)冷凝器出酸閥。開?；獖A層蒸汽閥，開夾層排汽閥，至有蒸汽排出時關(guān)閉排汽閥，加熱至釜內(nèi)對氨基苯酚完全溶解，釜內(nèi)溫度升至100左右。加熱至釜內(nèi)料液開始回流，關(guān)冷凝器回流閥、開冷凝器出酸閥開始出酸，控制釜夾層壓力0.12-0.15Mpa,開始出酸應(yīng)緩慢，通過控制夾層壓力和回流比保持出酸速度恒定，每小時出酸5-10立升，維持約8小時，使蒸汽壓力達到0.2Mpa后，加快蒸酸速度，每小時在10-15立升，待內(nèi)溫升至125-130左右時，關(guān)蒸汽閥，關(guān)排氣閥。停止攪拌，微開真空閥，在釜內(nèi)有一定真空度下打開投料孔蓋，迅速取樣后關(guān)投料孔蓋，開攪拌，開排氣閥。取樣送化驗室檢查，對氨基苯酚殘

6、留量應(yīng)在2.5%以下，否則應(yīng)根據(jù)對氨基苯酚的殘留量和乙酸的濃度決定繼續(xù)反應(yīng)一段時間或補充一定量冰乙酸再反應(yīng)一段時間至終點合格。化驗合格后關(guān)?；獖A層蒸汽閥，開排汽閥，將約50立升稀酸加入酰化釜中，開攪拌，開釜夾層冷卻進水閥，排水閥，進冷卻水冷卻。?；獌?nèi)溫度降至室溫即可出料，將離心機布袋浸濕后在機內(nèi)鋪好，開放料總管蒸汽閥，用蒸汽沖開釜底結(jié)晶，關(guān)蒸汽閥，開通風(fēng)機，開離心機，開放料總管閥，物料放到離心機甩濾，母液集中到酸母液槽中，離心機全速甩干10分鐘后，關(guān)離心機。開自來水閥，用自來水澆洗粗產(chǎn)品，開離心機，至洗水基本無酸味，洗水流入污水處理池中集中處理達標排放。全速開離心機20分鐘，關(guān)離心機。將粗

7、品貯于容器中，稱重，取樣化驗合格后送精制工序。計算粗產(chǎn)品酰化收率 粗產(chǎn)品重量含量酰化收率Y= 100% 對乙酰氨基酚分子量 對氨基酚折純量 對氨基酚分量2、精制崗位操作法配料比：粗品：純水：活性炭：無水硫酸鈉：重亞硫酸鈉=1：4.5：0.14：0.001：0.008投料量：粗品80 kg 純水：400立升 活性炭：11.2 kg無水硫酸鈉 0.08 kg 重亞硫酸鈉：0.64 kg精制操作打開脫色釜進水閥，加入40L純水，加入活性炭1 kg，加入配料的重亞硫酸鈉，攪拌5分鐘，使重亞硫酸鈉全部溶解后，開啟釜上壓縮空氣閥，開啟脫色釜出料底閥，使重亞硫酸鈉液通過瀘器進壓入精制釜中。關(guān)壓縮空氣進氣閥，

8、開排氣閥。打開純水進水閥，將360立升純水加入脫色釜中，開啟脫色釜攪拌，攪拌中加入活性炭。開啟脫色釜蒸夾層汽進汽閥和排汽閥，加熱至沸騰，停止加熱，打開加料蓋，將硫酸鈉和粗品加入釜中，蓋上加料孔后，繼續(xù)攪拌、加熱直至沸騰和粗品全部溶解。關(guān)閉脫色釜排汽閥，開精制釜排汽閥，開壓縮空氣閥，將料液通過瀘器1和瀘器2壓入精制結(jié)晶釜中。開啟精制釜夾層冷卻水進水閥和排水閥，冷卻、攪拌結(jié)晶。結(jié)晶液冷卻到室溫即可出料。開結(jié)晶釜底閥，將結(jié)晶液放入離心機布袋內(nèi)，使母液通過離心機布袋滲濾到母液罐中，當(dāng)結(jié)晶液已達離心機濾桶2/3時，關(guān)閉結(jié)晶釜底閥，開離心機將母液甩干后，放入30L純水浸泡，再開離心機，甩干洗液。結(jié)晶分裝在

9、潔凈的塑料桶中，取樣化驗，合格后移送干燥崗位。 按照撲熱息痛干燥崗位操作法操作。 把物料裝入綢布袋中，放入專用烘盤，鋪平，控制物料的厚度為1.5cm2cm。 調(diào)節(jié)烘箱的干燥溫度7580，烘34小時，烘干后物料收入專用裝料桶中，送入內(nèi)包裝間稱重，并填寫請驗單，由質(zhì)保部取樣后，按包裝規(guī)格分裝至潔凈塑料袋中密封，然后放入外包裝桶中。精制收率計算 精品重量含量 精制收率Y=100% 粗產(chǎn)品重量含量3、精制母液回收操作法:開啟回收釜真空閥、開啟進料閥，將精制母液抽進回收釜中，抽至釜的2/3處時關(guān)真空閥、關(guān)進料閥，開啟凝器冷卻水閥，開啟釜蒸汽閥，母液加熱濃縮至1/3時，開真空閥和進料閥，母液再次注入到釜中

10、2/3時關(guān)閉真空閥、進料閥，繼續(xù)加熱濃縮至1/3時，停止加熱，關(guān)蒸汽閥，開攪拌，開釜夾套冷卻水閥，釜料液冷卻至室溫時，即可出料。開結(jié)晶釜底閥，將結(jié)晶液放入離心機布袋內(nèi)，使母液通過離心機布袋滲濾到母液罐中，當(dāng)結(jié)晶液已達離心機濾桶2/3時，關(guān)閉結(jié)晶釜底閥，開離心機將母液甩干。母液作為二次母液可再濃縮一次，三次母液集中處理排放?；厥战Y(jié)晶可當(dāng)作粗品與下批粗品合并，重新精制。五、技術(shù)安全及勞動保護：1、各崗位應(yīng)嚴格按本崗位操作法操作，不得違反。2、檢查：系統(tǒng)要干凈，防止?jié)B漏。3、壓濾時，壓力不得超過0.15MPa。4、離心時，不可隨意打開離心機蓋。5、穿戴好勞動防護用品，嚴格按設(shè)備操作規(guī)程操作，以防安全

11、事故發(fā)生。6、各類電器設(shè)備不得隨意亂動，如發(fā)生故障，應(yīng)請電工來維修，不得隨意拆修。7、設(shè)備操作過程中發(fā)生異常聲音等特殊情況應(yīng)立即停機，請維修工人檢查后確保正常才可操作。8、嚴格按防爆區(qū)管理制度進行管理，防止發(fā)生安全事故。六、衛(wèi)生條件：1、操作人員應(yīng)按規(guī)定穿戴好工作服，保持個人清潔，方可進入生產(chǎn)作業(yè)區(qū)。2、使用設(shè)備、容器、管道等均應(yīng)按相應(yīng)要求進行清潔，需要消毒的消毒。3、生產(chǎn)中廢物應(yīng)及時運出車間，送到規(guī)定地點。4、每完成一工序應(yīng)及時清場，保持操作場地清潔，并做好清場記錄。七、原輔料、成品的質(zhì)量標準：1、原輔料、成品的質(zhì)量標準：品 名質(zhì)量標準對乙酰氨基苯酚中國藥典2005版二部對氨基苯酚GB/T

12、218922008冰醋酸中國藥典2005版二部醋酐中國藥典2005版二部重亞硫酸鈉GB/T無水硫酸鈉GB/T活性炭中國藥典2005版二部純水中國藥典2005版二部11 對乙酰氨基苯酚粗品質(zhì)量標準：項 目企業(yè)標準檢驗方法外觀白色或淺色粒狀結(jié)晶目測氣味無酸氣鼻聞水份95%重氮化法12 對乙酰氨基苯酚成品質(zhì)量標準：項 目企業(yè)標準性狀本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未;無臭,味微苦。本品在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。熔點本品的熔點為168-172鑒別（1）應(yīng)呈正反應(yīng)（2）應(yīng)呈正反應(yīng)乙醇溶液的澄清度與顏色溶液應(yīng)澄清,無色;如顯渾濁,與1號濁度標準液比較,不得更濃;如顯色,與棕紅色2號或橙紅色2號

13、標準比色液比較,不得更深.酸度應(yīng)為5.5-6.5氯化物應(yīng)不得過0.02有關(guān)物質(zhì)供試溶液如顯雜質(zhì)斑點與對照品溶液的主斑點比較,不得更大,更深.對氨基酚應(yīng)不得過0.005%干燥失重應(yīng)不得過0.5%熾燒殘渣應(yīng)不得過0.1%重金屬不得過百萬分之十微生物細菌100個/g ,霉菌和酵母菌100個/g, 大腸桿菌不得檢出.含量測定按干品計算含C8H9NO2應(yīng)為98.0-102.0%13 對氨基酚質(zhì)量標準：項目法定標準物理外觀米白色至棕色晶體氨基值（質(zhì)量分數(shù)）/% 965 對氨基苯酚純度（HPLC） 980有機雜質(zhì) 1.2干燥失重 0.7鐵含量 150灰 份 2.0熔 程 183-190.2 14 純化水質(zhì)量

14、標準：項 目法定標準企業(yè)標準性 狀本品為無色的澄明液體；無臭，無味。本品為無色的澄明液體；無臭，無味。檢查酸 堿 度應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定氯化物、硫酸鹽與鈣鹽應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定硝酸鹽不得過0.000006%不得過0.000006%亞硝酸鹽不得過0.000002%不得過0.000002%氨不得過0.00003%不得過0.00003%二氧化碳應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定易氧化物應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不揮物不得過1mg不得過1mg重金屬不得過0.00003%不得過0.00003%微生物限度（細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)）不得過100個/毫升不得過100個/毫升15 冰醋酸質(zhì)量標準： 1.6醋酐質(zhì)量標準1.7活性炭質(zhì)

15、量標準2、包裝材料： 包裝材料名稱規(guī) 格材 質(zhì)內(nèi)包裝專用袋350mm500mm無毒聚乙烯外包裝桶400mm600mm（高）紙桶八、崗位定員崗 位定員人數(shù)工 藝 員1人?；瘝徫?人精制崗位2人烘 干1人內(nèi) 包1人外 包1人合 計8人九、設(shè)備一覽表及主要用途：序號工序設(shè)備名稱規(guī)格、型號、材質(zhì)容積數(shù)量用途1?；ば蝓；磻?yīng)釜搪玻璃400L2?；磻?yīng)2冰醋酸接受罐搪玻璃400L1稀酸接收4濾器不銹鋼3041鋅粉過濾5稀酸計量罐不銹鋼304100L1稀酸計量6醋酐計量罐不銹鋼304100L1醋酐計量7冷凝器不銹鋼3044M22回流冷凝8離心機SS600不銹鋼3042粗品離心9母液儲罐不銹鋼3041000

16、L母液接收10中和罐PP1000L酸水接收13精制工序脫色釜316500L1精制脫色14結(jié)晶釜316500L1結(jié)晶15濾器3162濾活性炭16離心機SS6001固液分離17純水計量罐316500L1純水計量18母液接收池3041000L1精制母液接收19干燥箱3041干燥20回收工序回收釜不銹鋼304500L1母液回收21接受罐不銹鋼304300L1水接收22冷凝器不銹鋼3044m21水汽冷卻23真空系統(tǒng)水噴射泵PP1真空23真空儲罐PP1真空酸吸收塔1酸霧吸收十、原輔料消耗定額（每生產(chǎn)一批撲熱息痛85kg為準）原輔料名稱消耗定額最高使用量對氨基苯酚1 80kg 冰醋酸1 80 kg重亞硫酸鈉0.0010.08 kg無水硫酸鈉0.0080.64 kg活性炭0.14 7.2kg 十一、物料平衡十二、精制流程圖：、 十三、工藝規(guī)程變更登記表：變更日期申請修改的內(nèi)容和項目申 請 者審批意見2005.07.01因中國藥典改版第 13 頁 共 16 頁