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1、,結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展,大腸癌：經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家 常見的惡性腫瘤,北美 、西歐、北歐、新西蘭 大腸癌均居惡性腫瘤發(fā)病率，死亡率第二位. 發(fā)病率達(dá) 20-50/10萬. 約每年出生25個(gè)嬰兒中，今后可能會(huì)發(fā)病.,發(fā)病數(shù)進(jìn)展情況（萬）,美國(guó) 1974年 9.9 1984年 13.0 10年增加 31.3% 法國(guó) 每5年發(fā)病數(shù)增加 10%. 日本 1947-1978年死亡數(shù)增加 1.53倍.,我國(guó)大腸癌 發(fā)病率占惡性腫瘤第4 - 6位. 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)呈上升趨勢(shì),城市多于農(nóng)村. “大城市多于小城市” 其中： 直腸癌 占 56-70% 乙狀結(jié)腸癌 - 12-14% 降結(jié)腸癌 - 3-4 % 脾曲 - 0.6

2、-3 % 橫結(jié)腸癌 - 3 % 肝曲 - 0.7-2.7% 確診時(shí)約 50% 已屬晚期.,我國(guó)上海： 據(jù)1963年統(tǒng)計(jì)：大腸癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第 5-6 位. 發(fā)病率80年代比60年代增加 3 倍,90年代發(fā)病率呈迅速.,臨床各期大腸5年生存率,TM AJCC Dukes 5 Y(%) T1,T2 A1,B1 85-95 N0 M0 T3,T4 B2,B3 60-80 N0,M0 AnyT C 30-60 N1-3,M0 AnyT C 5 AnyN,M1,影響予后因素,年齡： 1988年 Domergue 報(bào)道大腸癌中80%年齡30的病人確診時(shí)病期已為 Dukes C 或 D.

3、癥狀常不明顯. 病理類型：粘液腺癌易外侵或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.（30歲病例約占46.4%) 病灶4cm，全環(huán)狀生長(zhǎng)或腔道狹窄外侵固定，累及周圍脂肪,N 及微血管,微淋巴管癌栓(+)., 腫瘤部位：結(jié)腸癌比直腸癌予 后 好. 但直腸下段1/3 Dukes C期 病人的5年生存率較低. 術(shù)前Dukes B.C期病人 CEA異倍體予后差. 正倍體5 年生存率43%. 異倍體5年生存率19%.,大腸癌治療策略 局部可切除腫瘤 晩 期 (50-70%) (30-50%),術(shù)前輔助治療 手術(shù) 局部晚 轉(zhuǎn)移 （5%） （25%） 治 愈 術(shù)后輔助化療 術(shù)前輔助化療 全身化療 (45%） 或局部放療 復(fù) 發(fā) 手 術(shù)

4、進(jìn) 展 術(shù)后輔助化療 線化療 復(fù) 發(fā) 線化療,大腸癌單純手術(shù)治療5年生存率 徘徊在50%左右，尤其是直腸癌局部復(fù)發(fā)率高,需強(qiáng)調(diào)綜合治療,局部放療為研究熱點(diǎn).術(shù)前放療 (1)凡腫瘤侵犯直腸旁及前(組織)，腹腔淋巴結(jié)，膀胱，尿道，恥骨N支等. （2)可使腫瘤縮小,侵潤(rùn)減輕提高切除率. Stevens(1976);Dilepich(1978); 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院報(bào)道(1988）: “均提示術(shù)前放療可提高切除率25%” Mendehuil(1983)報(bào)道術(shù)前放療可使盆腔L.N.M率降低50%.,Mohiuddin(1984)隨訪研究：,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率（%） 單純手術(shù)組 57 術(shù)前放療組 24 上海醫(yī)大

5、腫瘤醫(yī)院隨訪研究： Dukes A(%) 遠(yuǎn)處M率(%) 5年生(%) 手術(shù)組 22.1 20.3 41 術(shù)前放 36.8 5.2 71,術(shù)后放療減少局部復(fù)發(fā),提高生存率.,Gunderson(1987)對(duì)術(shù)后放療復(fù)發(fā)率的研究： 組 別 復(fù)發(fā)率（%） Dukes C 單純手術(shù) 45-65 術(shù)后放療 9-10 Dukes B LN(-) 單純手術(shù) 25-30 術(shù)后放療 5-6,Hoskins(1989)術(shù)后放療5年生存率%研究,分 組 5年生存率% Dukes B 單純手術(shù) 44 術(shù)前放療 76 Dukes C 單純手術(shù) 23 術(shù)前放療程 52,Tepper報(bào)道術(shù)后放療5年生存率研究結(jié)果,分 期

6、 單純手術(shù) 術(shù)后放療(%） Dukes B2 47 76 Dukes B3 27 69 DuKes C1 25 69 Dukes C2 27 34 Dukes C3 0 13,術(shù)前放療+手術(shù)+術(shù)后放療 （三明治式方案）,(1)術(shù)前1次5Gy放療+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周.（術(shù)后病期系Dukes A.不再放療) (2)術(shù)前5Gy/5次+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周. Mohiuddin(1985)報(bào)道 Dukes C 患者經(jīng)三明式治療,5年生存率可達(dá) 78%.對(duì)Dukes B 病人未見改善.,晚期大腸癌化學(xué)治療,轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療評(píng)價(jià) 與最佳支持治療相比有望延長(zhǎng)生存約6月. 可能會(huì)提高生活質(zhì)

7、量，宜盡早治療會(huì)有益.,結(jié)直腸癌單藥化療的效果（Moertel,1976）,藥 物 例 數(shù) 客觀有效率 % 5FU 359 17 FUDR IVB 147 22 MMC 69 12 BCNU 75 9 CCNU 69 10 Chlorozotocin 66 8 Me-CCNU 38 18 FT-207 36 14 ICRF-159 25 12 Triaznate 29 17,5FU各種用法治療結(jié)直腸癌的結(jié)果,用 法 例數(shù) 客觀有效率(%） IV. SLD 1355 19 IV. SLD +QW 134 39 IV. QW 197 21 Modified SLD 227 30 8-24h inf

8、usion 106 17 Oral 88 19 Total 2107 21,結(jié)直腸癌聯(lián)合化療的結(jié)果,方 案 例 數(shù) 客觀有效率% 5FU, MMC 136 18 5FU, Me-CCNU 133 16 5FU, Me-CCNU, VCR 137 27 5FU, Me-CCNU, DTIC 101 15 5FU, DDP 138 19,5FU類藥治療結(jié)直腸癌的結(jié)果,藥物 例 數(shù) 客觀有效率（%） 5FU 2301 21 FT-207 84 11 UFT - 27 HCFU 30 43 Furtulon 76 9.2 FUDR - 14,5FU治療的重大發(fā)展：生化調(diào)節(jié),生化代謝調(diào)節(jié)： 以靶細(xì)胞內(nèi)正

9、常代謝物（如葉酸）使細(xì)胞毒性藥物（如5FU）的代謝發(fā)生明顯變化，并影響兩者組合的作用. 聯(lián)合化療： 在靶細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞毒性藥物之間相互協(xié)同或毒性救援，沒有出現(xiàn)影響組合作用的明顯的代謝變化.,IVLV/5FU vs 5FU:meta分析 （JCO 1992.10:896-903）,例數(shù)：1381例 來源：9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) （GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,Bologna） 結(jié)果： OR M.S.(m) IVLV/5FU 23%(181/803) 11.5 5FU alone 11%(64/578) 11.0

10、,結(jié)直腸癌：LV生化調(diào)節(jié),Meta分析：療效提高1倍，生存無改善. 晚期腸癌或術(shù)后輔助治療均可使用. 最佳方案（LV/5FU）未定. NCCTG/Mayo方案美國(guó)最常用，可作比較. De Gramont(雙周）方案歐洲廣泛使用.,Mayo (NCCTG) regimen (據(jù)Poon等，1989),Leucovorin 20mg/m2 IV Bolus 5FU 425mg/m2 Qd 5 （每4-5周重復(fù)）,De Gramont regimen （據(jù)De Gramont等，1995）,Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h 5FU 400mg/m2 IV bolus 5F

11、U 600mg/m2 IV infusion(22h) d1-d2,每2周重復(fù),5FU 400mg/m2 IV bolus,Leucovorin 400mg/m2 2h,5FU CI 2.4g-3.6g/m2/48h GERCOD試驗(yàn)：簡(jiǎn)化每月2次,2,0,48h,De Gramont方案與Mayo方案比較 （III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)）,項(xiàng) 目 LV5FU2 NCCTG/MAYO P值 例 數(shù) 217 216 - 有效率（%） 32.6 14.4 0.0004 中數(shù)PFS（周） 27.6 22.0 0.0012 中數(shù)OS（周） 62.0 56.8 0.067 30-40毒性（%） 11.1 23.

12、8 0.0004 主要毒性 手足征 口炎、腹瀉 -,長(zhǎng)期持續(xù)靜脈灌注（PVI）5Fu,5Fu為時(shí)間依賴性藥物，小劑量長(zhǎng)期持續(xù)灌注（Protractive Venous Infusion)PVI毒性低,可用至很高劑量. Lokich(1989)報(bào)告用300mg/m2/日，可連用68周,有效率30%. Meta分析：1219例腸癌隨機(jī)比較PVI5Fu（300mg/m2/日3-5W）與IVB5Fu（400-600mg/m2/日3-5W ）, 有效率:分別為22%（3%，19%）：14%（2%，12%）. 中數(shù)緩解: 7.1:6.7月, 毒性: 3/4G, 血液 4%:31%, 手足征為 34%:13

13、%.,治療結(jié)直腸癌的新藥,葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑 （Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331) 口服氟嘧啶類藥（UFT+LV，S-1，Capecitabine, BOF-A2,Eniluracil+5FU) 草酸鉑（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin) 拓樸異構(gòu)酶I抑制劑：CPT-11（Irinotecan, Campto),葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑,特點(diǎn): 1.不需要代謝活化. 2.不易迅速分解. 3.不能插入核酸（RNA，DNA）中. 4.競(jìng)爭(zhēng)物（5, 10-CH2FH4）為維生素,無蓄積毒. 5.直接抑制靶酶.,葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑,Ral

14、titrexed (Tomudex, ZD 1694). MTA (LY 231514多靶抗葉酸). Nolatrexed (Thymitaq, AG 337). ZD 9331.,Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694),期毒性：BM、肝功異常、乏力，推薦3mg/m2 ，每3周1次. 期：172例中有效26%，其中CR 4例. 期：與FU/FA療效相近 (19.3%:16.7%). 與放射、化療藥協(xié)同： 提高5FU峰濃度，AVC (先R.后F). 與CPT-11有序貫協(xié)同作用, 亦可與Oxal合用 增加直腸癌對(duì)放射敏感性.,Nolatrexed (Thymitaq, AG

15、-337),親脂性, 可被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞. 5天灌注毒性與5FU相似. 對(duì)結(jié)腸癌的療效不高(僅個(gè)別達(dá) - PR),5F與Raltitrexed無交叉抗藥.,LY231514 （MTA）,除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶） 期推薦劑量：600mg/m210分鐘注射，每3周一次，毒性為口炎、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高。 期：39例中CR 1，PR 5，SD 18， 有效16%,ZD 9331,期：主要毒性為骨髓抑制和短暫肝功能異常 與CPT-11（180mg/m2）合用時(shí)，推薦用90mg/m2i.v.30分鐘，每2周1次.二線治療16例腸癌，14例SD.

16、 用于治療胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.,新型口服氟嘧啶類藥,優(yōu)福啶（UFT）+LV S-1 希羅達(dá)（Xeloda,Capecitabine) Emitefur(BOF-A2) Eniluracil(776C85),UFT+LV,UFT FT207 / Uridin = . UFT+LV:連續(xù)性雙重生化調(diào)節(jié). LV-穩(wěn)定三重復(fù)合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4). Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解. I期： 口服28天，每35天重復(fù).限量毒性：腹瀉. II期：UFT300-350mg/m2/d，LV 150mg/d（分5次）， 有效42.2%(45例中CR1例,PR18例). II

17、I期:正在與 iv 5FU/LV比較及用于輔助化療.,S-1,FT207/CDHP/OXO = 1：0.4：1（克分子體積） CDHP抑制DPD酶比Uridin強(qiáng)200倍. OXD（乳清酸鉀）選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻止胃腸道組織5FU磷酸化. I期MTD為45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹瀉 II期：8例乳癌有效率42%， 腸癌（62例）有效35.5%.,Emitefur（BOF-A2，依米替氟）,EM-FU/CNDP=1：1（克分子濃度） EM-FU為5FU的隱蔽形式，體內(nèi)相對(duì)抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶強(qiáng)2000倍，且對(duì)5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用. I期： 10

18、0-400mg/m2/d，每4周一療程（用2周） 毒性：食欲不振、腹瀉、BM、惡心、嘔吐. II期： NSCLC 62例，有效18%，胰腺癌34例，有效 20.6%.,Eniluracil ( 776C85 ),為DPD的潛在不可逆滅活劑（使內(nèi)源DPD 99%滅活）與5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)令5FU治療指數(shù)提高3-6倍. I期：10-40mg/d對(duì)DPD產(chǎn)生最大滅活. 毒性：乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、口炎. II期：5FU 1mg/m2, Eniluracil 10mg/m2,每日服 2次，共28天，每5周一療程， 45例腸癌有效24%，對(duì)前列腺癌也有效.,Xelod

19、a:結(jié)直腸癌II期臨床試驗(yàn),觀察項(xiàng)目 持續(xù)療法 間歇療法 + Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35) 客觀有效率（%） 21 24 23 （95%可信區(qū)間） 9-36 11-41 10-40 CR（%） 5 3 6 *PR（%） 15 21 17 SD（%） 51 62 63 PD（%） 21 9 9 TTP（m) 4.2 7.5 5.4 (95% CI) 2.8-7.0 4.0-9.0 2.9-5.7 *為確認(rèn)后的療效,希羅達(dá) ：腫瘤有效率,希羅達(dá),(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR + CR (%),25.7,16.7,p0.0002,病情穩(wěn)定

20、 (%),47.8,52.2,IRC*,PR + CR (%),22.4,p0.0001,病情穩(wěn)定 (%),52.9,57.6,*IRC =獨(dú)立審查委員會(huì),Integrated CRC,研究者,13.2,希羅達(dá) ：總生存率,Integrated CRC,希羅達(dá) (n=603) 5-FU/LV (n=604),中位生存期 (CI) 希羅達(dá): 13.1 (12.014.1) 5-FU/LV: 13.1 (11.914.2),13.1,13.1,0 5 10 15 20 25 30,時(shí)間 (月),估計(jì)可能性,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Irinotecan (CPT-11,Campt

21、o.開普拓),喜樹堿半合成衍生物，水溶性，抑制跖樸異構(gòu)酶，體內(nèi)活化成代謝物SN38，活性為喜樹堿的10倍. 期臨床，推薦劑量350mg/m2，每3周1次，限量毒性為：粒細(xì)胞減少，延遲性腹瀉，后者可用易蒙仃（Loperamide 2mg Q2h）控制. 期臨床（7項(xiàng)研究）對(duì)腸癌療效，一線：18.8% (15-32%)，二線17.7% (17-27%). 與支持療法(BSC)比, 一年生存率36.2%:13.8% 與5FU比較，中數(shù)TTP(6.5:5.1月), MS(8.9:7.4月).,CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11 （Saltz et al, ASCO 19

22、99# 898）,草酸鉑(Oxaliplatin, Eloxatin, 奧沙利鉑),雙氨環(huán)已鉑的復(fù)合物(第三代鉑化合物) 與DDP比較: 水溶性高，抗瘤譜廣，腎毒，BM抑制較輕,神經(jīng)毒較明顯. 實(shí)驗(yàn)研究：對(duì)DDP耐藥的腸癌細(xì)胞株有效. 期：推薦劑量130-135mg/m2每3周，外周神經(jīng)毒為蓄積性. 單藥對(duì)腸癌療效10% (二線) 與FU/LY合用：28%(0-53%). 時(shí)辰給藥Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)療效為53%,(對(duì)照組)僅32%.,草酸鉑聯(lián)合化療的其他經(jīng)驗(yàn),與Raltitrexed治廖FU/LV抗藥的腸癌，有效率16%. 與UFT+LV治晚期腸癌有效率為35%.

23、 與L-OHP 合用（XELOX），正探索不同劑量方案. 正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者聯(lián)合應(yīng)用的合適劑量方案、療效和毒性.,Eloxatin and Irinotecan in ACC,毒性不會(huì)重迭. 胸苷酸合成酶非依賴性治療. 臨床前研究：兩者有協(xié)同作用. 先用E后用 I 是最好的安排. 已有多項(xiàng)臨床/期研究作為第二線方案，療效從25%42%.,FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX 法國(guó)期最后結(jié)果(Tournigand等，ASCO 2001# 494) Oxaliplatin (100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gram

24、ond),N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC (Goldberg 等， ASCO 2002， #511),Oxal(Wasserman): 6個(gè)協(xié)作組(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期結(jié)直腸癌(ACC)入組，隨機(jī)分： IFL(Saltz方案)： CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)： Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI

25、d1，2. Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W,隨機(jī) (795例),N9741：療效分析（Goldberg等，ASCO 2002#511）,注:療效及生存均以FOLFOX 4較佳,N9741：毒性死亡分析（goldberg等，ASCO 2002#511）,注: 毒性死亡以IFL方案最明顯.,N9741：WHO 3級(jí)以上毒性（ASCO 2002，#511）,注: 總體毒性以FOLFOX4最輕。,小 結(jié)(1),5Fu/LV是晚期腸癌最基本的治療方案, 5Fu為時(shí)間依賴性藥物，長(zhǎng)時(shí)間灌注(PVI)，de Gramont 方案粘膜毒性比Mayo方案輕，療效較好. 其它有效新藥包括: Oxaliplatin, CPT-11， ZD-1694 MTA口服UFT/LV，Xeloda等. 經(jīng)初步臨床比較，聯(lián)合方案以CPT-11，Oxal與Fu/LV(Mayo，de Gramont)或xeloda合用較有效，但Oxal+Fu/LV(或Xeloda)毒性較輕.,小 結(jié) (2),目前正在測(cè)試有效藥物及聯(lián)合方案在輔助化療上的價(jià)值. 進(jìn)一步研究的新藥，尤其是分子靶藥物：環(huán)氧化酶（COX-2）抑制劑epothilones， 金屬蛋白酶抑制marimastat，單克隆抗體（抗HER2/Neu, 抗EGFR，抗VEGF, 抗TGF-2，C-225，Iressa）等.,