NSCLC靶向治療新進(jìn)展,呼吸內(nèi)科 尹琦,精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision Medicine）,以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。,IPASS研究開(kāi)啟了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的里程碑,基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)延長(zhǎng)肺癌患者的OS,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)=精確診斷+靶向治療,肺腺癌患者突變情況,某些細(xì)胞信號(hào)通路上的基因突變可驅(qū)動(dòng)肺癌的發(fā)生發(fā)展； 常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因：EGFR、KRAS、 EML4-ALK、 ROS1、C-Met等； 80%的肺腺癌可發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因，EGFR依然是亞裔腺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，約占 50%，高加索裔EGFR突變率10%-20%。,針對(duì)肺鱗癌的NCI LungMap研究,背景： 在一個(gè)大型連續(xù)肺鱗癌患者隊(duì)列中同時(shí)評(píng)估了NGS用于臨床研究分組的可行性和潛在可作為治療靶點(diǎn)的變異發(fā)生率，并將結(jié)果用于指導(dǎo)臨床治療。 方法： 多中心招募肺鱗癌患者； 根據(jù)研究機(jī)構(gòu)IRB批準(zhǔn)方案，取得活檢樣本； 測(cè)序：對(duì)感興趣的300個(gè)基因組靶點(diǎn)進(jìn)行NGS含量測(cè)定，覆蓋35個(gè)基因的內(nèi)含子，并通過(guò)免疫組化法確定特定蛋白質(zhì)異常； 收集所有肺鱗癌患者臨床和NGS數(shù)據(jù)，評(píng)估檢測(cè)使用率、含量測(cè)定失敗率和檢出基因組變異率。,NCI LungMap 研究方法,肺癌靶向藥物,EGFR-TKIs ALK抑制劑 其它靶點(diǎn)抑制劑 肺癌免疫治療,EGFR-TKIs,與含鉑雙藥化療相比，一線給予EGFR-TKIs治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，顯著延長(zhǎng)患者PFS，并顯著提高患者的ORR。 19外顯子缺失患者較21外顯子點(diǎn)突變患者可能會(huì)從EGFR-TKIs一線治療中獲得更長(zhǎng)的PFS。 對(duì)于18-21外顯子的少見(jiàn)突變，單一少見(jiàn)突變的NSCLC 患者也能從EGFR-TKIs中獲益，但不及經(jīng)典突變。（阿法替尼 復(fù)合突變 ）,ARCHER 1009,LUX-Lung 8 研究,OS的主要分析（N=795),結(jié)論: 阿法替尼較厄洛替尼顯著降低死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19%。且阿法替尼在所有研究終點(diǎn)和亞組分析中較厄洛替尼具有明顯獲益，提示阿法替尼可以成為鱗癌患者二線TKI治療的選擇。,一代VS二代,結(jié)果：與吉非替尼相比，阿法替尼顯著改善PFS，ORR高于吉非替尼。,結(jié)果：Dacomitinib對(duì)于EGFR突變19外顯子缺失的患者療效更好。 （ ARCHER1050 is ongoing。）,第三代EGFR-TKI的療效和安全性,液體活檢PK組織活檢,Rociletinib I/II期研究，接受Rocelitinib治療的是EGFR突變耐藥后的晚期NSCLC； 以組織學(xué)檢測(cè)為標(biāo)準(zhǔn)，血漿T790M突變檢測(cè)敏感性為80.9%（313/387），尿液T790M突變檢測(cè)敏感性為81.1%（142/175）； 三種方法中T790M陰性個(gè)體并不完全重疊，提示三種檢測(cè)手法有互補(bǔ)可能，最好聯(lián)合兩種甚至三種方法。,組織活檢 VS 液體活檢,EGFR-TKIs進(jìn)展小結(jié),第三代EGFR-TKIs在初治EGFR敏感和EGFR-TKIs耐藥伴T(mén)790M+的患者均顯示非常好的療效； Rociletinib的研究顯示體液T790M的檢測(cè)是可行的； LUX-lung8是迄今最大的二線治療晚期肺鱗癌的III期臨床研究，結(jié)果顯示Afatinib較厄羅替尼降低顯著降低死亡和疾病風(fēng)險(xiǎn)。,ALK-TKIs,第一代：Crizotinib 第二代：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib 第三代：Lorlatinib,后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā),ALK抑制劑Alectinib治療Crizotinib治療失敗ALK+ NSCLC的療效和安全性一項(xiàng)開(kāi)放單臂 II期臨床研究（NP28673）,研究設(shè)計(jì),Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者Alectinib顯示出顯著療效,治療Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者的PFS,其它研究,Ceritinib和Crizotinib治療既往未經(jīng)克唑替尼治療的ALK+晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效比較； Crizotinib和Alectinib初治ALK+ NSCLC患者的療效比價(jià) J-ALEX研究中期分析，Crizotinib的PFS（10-11m）達(dá)到預(yù)期設(shè)想，Alectinib并未達(dá)到PFS的主要研究終點(diǎn)（目前20m)，此外在治療腦轉(zhuǎn)移人群中Alectinib與Crizotinib能降低腦轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),ALK抑制劑進(jìn)展小結(jié),克唑替尼仍是ALK+晚期NSCLC的一線首選治療，包括亞裔和腦轉(zhuǎn)移患者； Ceritinib在一線初治的ALK+ NSCLC患者顯示出較Crizotinib 更好的療效； 一代ALK抑制劑耐藥后，無(wú)論是Brigatinib還是Lorlatinib都有超過(guò)50%的近期緩解率，尤其是三代Loratinib對(duì)繼發(fā)耐藥靶點(diǎn)有一個(gè)更廣泛的抑制，同時(shí)對(duì)透過(guò)血腦屏障有更強(qiáng)的能力。,ALK抑制劑進(jìn)展小結(jié),ALK TKIs耐藥后大部分依然依靠ALK通路，ALK通路仍然非常重要，在整個(gè)治療過(guò)程中首先考慮的治療都是ALK TKIs的治療； 不同ALK TKIs的耐藥突變譜是不同的，在治療過(guò)程中耐藥突變和克隆發(fā)生著動(dòng)態(tài)演變； 重復(fù)活檢非常必要，結(jié)合分子檢測(cè)可精確了解耐藥機(jī)制及動(dòng)態(tài)演變，指導(dǎo)精準(zhǔn)克服耐藥的治療策略，未來(lái)根據(jù)耐藥機(jī)制進(jìn)行ALK TKIs合理的序貫治療非常重要。,其它靶點(diǎn)抑制劑,2019/8/7,33,可編輯,BRAF抑制劑達(dá)拉非尼（D）與MEK抑制劑曲美替尼（T）聯(lián)合治療BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC II 期研究（BRF113928),達(dá)拉非尼抑制BRAF V600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信號(hào)通路,結(jié)果：與達(dá)拉非尼單藥治療BRAF V600E突變NSCLC相比，兩藥 聯(lián)合組抗腫瘤活性具有更高的ORR，且兩藥聯(lián)合組安全可控。 （后續(xù)研究ongoing）,Cabozantinib治療Ret重排的晚期肺癌 II期臨床研究,肺癌中的Ret重排基因,Cabozantinib,研究設(shè)計(jì),Cabozntinib在Ret重排的肺腺癌患者中的療效,PFS,另外，在E1512研究中，入組了117例EGFR野生型的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示Cabozantinib及Cabozantinib聯(lián)合厄羅替尼相較于厄羅替尼在二三線治療EGFR野生型NSCLC均提高了PFS，OS方面也顯示出優(yōu)勢(shì)。,克唑替尼治療晚期ROS1重排NSCLC ACSe II期研究初步結(jié)果,ROS1重排,ROS1編碼一種受體酪氨酸激酶（RTK），與細(xì)胞生長(zhǎng)、增值、分化、生存有關(guān)； ROS1重排多發(fā)生在年輕、不吸煙的肺腺癌患者； R0S1與其它突變不同時(shí)存在一個(gè)人的腫瘤組織中； 在10731例大樣本NSCLC組織標(biāo)本中FISH篩查，ROS重排占1.7%。ROS1陽(yáng)性腺癌的組織學(xué)級(jí)別更高。,療效,生存數(shù)據(jù),C-MET,C-MET原癌基因?qū)儆赑TKs（蛋白酪氨酸激酶)家族中Ron亞族，編碼c-met蛋白 MET活化形式多樣，包括MET基因擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)表達(dá)和MET基因突變。 2014年TCGA關(guān)于肺腺癌的基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增是2.2%腺癌的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因。,C-MET,C-MET過(guò)表達(dá)的診斷,C-MET陽(yáng)性為有50%以上腫瘤細(xì)胞中高強(qiáng)度染色,克唑替尼治療反應(yīng),MET外顯子突變肺腺癌患者使用MET抑制劑治療,研究結(jié)果,生存情況,相對(duì)基線的最佳治療反應(yīng),其它靶點(diǎn)研究進(jìn)展小結(jié),達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼證明在BRAF V600E突變的NSCLC較單用達(dá)拉非尼有更高的客觀緩解率，且安全性可控； Cabozantinib對(duì)RET重排的肺腺癌患者有療效； ACSe II期研究進(jìn)一步證實(shí)了克唑替尼在ROS1+ NSCLC中的療效； 克唑替尼對(duì)MET點(diǎn)突變、過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增的NSCLC患者有效。,免疫治療研究進(jìn)展,抗CTLA-4途徑：Ipilimumab、Tremelimumab 抗PD-1/PD-L1途徑：Nivolumab、Pembrolizumab； Atezolizumab、Durvalumab（FDA已經(jīng)批準(zhǔn) Nivolumab 用于轉(zhuǎn)移性肺鱗癌） 聯(lián)合治療 checkpoint聯(lián)合：Nivolumab+Ipilimumab 一線治療進(jìn)展期 NSCLC （I期)/二線治療 IIIB/IV期NSCLC；,抗PD-1聯(lián)合靶向治療：Nivolumab聯(lián)合厄羅替尼在EGFR 突變患者中療效I期研究（對(duì)部分厄羅替尼獲得性耐藥患 者可達(dá)到PR，且反應(yīng)還在持續(xù)） checkpoint聯(lián)合化療： Pembrolizumab 聯(lián)合卡鉑+紫杉醇 任何組織學(xué)類型）/培美曲塞（非鱗癌，無(wú) EGFR /ALK突變）治療初治IIIB/IV期NSCLC患者（研究顯示聯(lián)合治療具有良好ORR）,免疫治療進(jìn)展小結(jié),抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1對(duì)于NSCLC具有良好的治療反應(yīng)，可延緩腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存； 如何發(fā)現(xiàn)有效的biomarker來(lái)預(yù)測(cè)療效是最大的挑戰(zhàn)； 在早期腫瘤的新輔助免疫治療，無(wú)反應(yīng)者的免疫狀態(tài)特征，聯(lián)合用藥等需進(jìn)一步研究,感謝聆聽(tīng),2019/8/7,66,可編輯,