2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診治新進(jìn)展,邵陽市第一人民醫(yī)院,.,2009年1月,病例分享一,段，女，47歲，邵陽縣中山村人，農(nóng)民。 主訴：服用“氧化樂果”50ml后大汗、流涎、嘔吐、神志不清5天余于2009年4月5日19點(diǎn)救護(hù)車抬送入院。,2009年1月,現(xiàn)病史： 患者于2009年3月31日晨與丈夫爭(zhēng)執(zhí)后于7點(diǎn)多鐘自訴服用“氧化樂果”約1兩，之后立即出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物可聞及農(nóng)藥味，全身大汗，口角流涎，立即送至當(dāng)?shù)剜l(xiāng)醫(yī)院，予洗胃，并同時(shí)予“阿托品”1靜脈推注解毒，對(duì)癥治療，共用阿托品130mg，并于11點(diǎn)轉(zhuǎn)至邵陽縣第一人民醫(yī)院，入住該院后予“阿托品”2mg靜脈推注半小時(shí)一次，以達(dá)到“阿托品化”，并維持“阿托品化”，“解磷定”八小時(shí)一次，并予頭孢米諾，帕珠沙星抗感染，于15點(diǎn)出現(xiàn)呼吸困難，手指血氧飽和度下降，全身發(fā)紺，神志不清，立即予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，入院時(shí)膽堿酯酶383U/L，4月5日膽堿酯酶3083 U/L，其間輸濃縮紅細(xì)胞， 血漿各1袋。因撤機(jī)困難及家屬要求，于2009年4月5日 轉(zhuǎn)入我院ICU繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)運(yùn)途中，約16:10患者出現(xiàn) 神志不清，大汗，雙瞳孔由原來的4cm大小縮小為2cm大小， 立即予阿托品10mg靜脈推注后,癥狀好轉(zhuǎn)入院。,病例分享一,2009年1月,既往 體健 入院體查：P140次/分 R18次/分 Bp126/90mmHg 昏睡狀，被動(dòng)臥位，全身皮膚濕潤(rùn)，雙瞳孔等大等圓，直徑約2mm大小，光反射可，口鼻間可聞及大蒜味，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞 及細(xì)濕羅音。,病例分享一,2009年1月,入院后檢查 血常規(guī)：11.9G/L NE94.2% HCT26.6 生化：BUN 1.78 mmol/L Na 134.3mmol/L Ca 1.83mmol/L CKMB 36U/L CK 343U/L MYO 284 CHE 2752 U/L 血?dú)夥治觯篜H 7.29 PCO2 63 mmHg PO2 99 mmHg 尿常規(guī)：正常 凝血功能：正常,病例分享一,2009年1月,入院后予病危，重癥監(jiān)護(hù)，禁食，心電監(jiān)護(hù)， 留置胃管，間斷予活性炭洗胃Q4h， 氯解磷定2g靜滴Q6h， 阿托品2mg靜推Q1h， 頭孢吡月虧2g靜滴Q12h抗炎， 奧美拉唑40mg靜滴Q12h護(hù)胃， 阿拓莫蘭2.4g靜滴Qd護(hù)肝， 補(bǔ)液支持治療 該患者皮膚干燥，雙瞳孔一直維持4mm大小，無腹痛， 腹瀉，肺部無羅音。4月6日0點(diǎn)，因該患者心率達(dá) 到140次/分，心率快，而雙瞳孔直徑約4mm大小， 皮膚干燥，改用長(zhǎng)托寧2mg肌注Q12h。4月6日復(fù)查 膽堿酯酶示2984 IU/L，改用長(zhǎng)托寧為1mg肌注Q1h。,病例分享一,2009年1月,護(hù)士于4月7日2點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)患者煩躁不安，氣管導(dǎo)管脫出4cm長(zhǎng)，還納氣管導(dǎo)管，同時(shí)通知醫(yī)師，醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者手指血氧飽和度下降至10%左右，患者神志不清，未查患者皮膚是否潮濕，未看瞳孔。醫(yī)師調(diào)節(jié)機(jī)械通氣參數(shù)，血氧飽和度一直不升，但該患者心率一直維持110次/分以上。于2:10,該患者心率下降至30次左右,立即予阿托品0.5mg靜推,于2:20予腎上腺素1mg靜推,該患者心率可上升至140次/分左右.但該患者血氧飽和度一直不升, 于2:25分該患者心率再次下降,立即予心肺復(fù)蘇, 并予多巴胺,多巴酚丁胺升壓、增強(qiáng)心肌收縮力, 多次予腎上腺素興奮心臟,阿托品增快.經(jīng)搶救 30分鐘,無效,于2:55宣布臨床死亡.,病例分享一,2009年1月,肖，女，37歲，新邵縣人，農(nóng)民。 主訴：服用農(nóng)藥1小時(shí)余，神志不清，肢體抽搐20余分鐘入院,病例分享二,2009年1月,現(xiàn)病史： 患者于4月13日17點(diǎn)多鐘與丈夫爭(zhēng)吵后服用“神殺”（硫逐磷酸酯）一口，具體量不詳，當(dāng)時(shí)無大汗，無嘔吐，無腹痛、腹瀉，無意識(shí)障礙，家屬立即送至當(dāng)?shù)剜l(xiāng)醫(yī)院，給予洗胃，同時(shí)予靜推10mg阿托品，4mg阿托品肌注解毒。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮該患者病情重，轉(zhuǎn)我院繼續(xù)治療。在轉(zhuǎn)運(yùn)途中，該患者出現(xiàn)大小便失禁，約于18:40出現(xiàn)神志不清，四肢抽搐，于19點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)至我院急診科。入院 后立即予阿托品20mg，10mg靜推，氯解磷定2g 靜滴解毒等治療，于21點(diǎn)該患者出現(xiàn)面色發(fā)紺， 呼吸僅8次/分，呈淺慢呼吸，考慮呼吸抑制， 立即予氣管插管,簡(jiǎn)易呼吸器輔助呼吸,并于21:15 轉(zhuǎn)入ICU病房,病例分享二,2009年1月,既往有“肝炎”病史 入院體查：P104次/分 R18次/分 BP133/89mmHg 淺昏迷狀，雙瞳孔直徑2mm大小，皮膚潮濕，口唇發(fā)紺，雙下肺可聞及濕羅音，心率104次/分?？梢?四肢肌肉顫動(dòng)。,病例分享二,2009年1月,急診資料：血常規(guī)：白細(xì)胞 20.2 G/L 中值細(xì)胞 88.1% 生化：K 2 mmol/L Na 120.9 mmol/L Cl 83 mmol/L Ca 1.82 mmol/L CHE 1531 IU/L,病例分享二,2009年1月,入院后予 病危、重癥監(jiān)護(hù) 機(jī)械通氣 留置胃管間斷洗胃Q4h 氯解磷定2gQ6h 阿托品20mg、10mg靜推達(dá)到阿托品化后，予阿托品2mg靜推Q1h維持阿托品化 奧美拉唑40mg靜滴Q12h護(hù)胃 阿拓莫蘭2.4mg靜滴Qd護(hù)肝 頭孢地嗪2g靜滴Qd抗炎 護(hù)心、促進(jìn)毒物排出及補(bǔ)液支持治療,病例分享二,2009年1月,4月14日查血常規(guī)示白細(xì)胞21 G/L NE 94% CHE 1709 IU/L IBILI 18I U/L AST 43 IU/L K 2.76 mmol/L Na 133.2 mmol/L Cl 93.7 mmol/L Ca 1.81 mmol/L CKMB 32 U/L CK 356 U/L MYO 433 15日晨改用機(jī)械通氣模式為PSV模式，PS 12 cmH2O PEEP 4 cmH2O,復(fù)查CHE示258 IU/L,于15日11點(diǎn)該患者停用機(jī)械通氣2 小時(shí)后于13點(diǎn)拔除氣管插管。18點(diǎn)復(fù)查 CHE示242 IU/L，20點(diǎn)復(fù)查CHE示 328 IU/L,病例分享二,2009年1月,該患者于15日21:40突然出現(xiàn)呼吸頻率減慢，SpO2下降，心率 110次/分，SpO2 80%,Bp 100/65mmHg，雙瞳孔直徑3mm大小，考慮有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳，立即加用阿托品3mg靜推，同時(shí)予氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，該患者雙肺滿布濕羅音，氣管導(dǎo)管內(nèi)充滿淡黃色泡沫痰。該 患者心率于21:45開始下降，立即予心肺 復(fù)蘇，多次予阿托品，腎上腺素?fù)尵? 于22:50搶救無效，宣布臨床死亡。,病例分享二,2009年1月,死亡原因,治療方案有無瑕疵,2009年1月,磷的有機(jī)化合物是細(xì)胞的必要組分，對(duì)于生命的維持起重要作用。,2009年1月,另一方面，許多有機(jī)磷化合物是人工合成的，磷原子上選擇不同的基團(tuán)，決定了不同的化學(xué)、物理和生物學(xué)性能。,2009年1月,第二次世界大戰(zhàn)期間，英國(guó)的Sauders和德國(guó)的Schrader對(duì)有毒的磷化合物進(jìn)行了研究，Sauders合成了神經(jīng)毒劑，其中有二異丙基磷酸氟（DFP）。,2009年1月,1941年，Schrader和同事合成了內(nèi)吸性殺蟲劑八甲基焦磷酸酰胺。同年，Adrian和同事發(fā)現(xiàn)了有機(jī)磷酸酯對(duì)膽堿酯酶的抑制作用。,2009年1月,目前，有機(jī)磷農(nóng)藥的生產(chǎn)量和使用量在世界范圍仍居各種農(nóng)藥之首，其品種已達(dá)100余種。,2009年1月,歷史,32 德 首次 工人中毒 37-41 德 制成農(nóng)藥、戰(zhàn)劑 39 德 CHE 前 德 人體試驗(yàn) 中 英 開始研究 后 美 敵敵畏 內(nèi)吸磷,2009年1月,國(guó)情,我國(guó)每年約有140萬噸農(nóng)藥生產(chǎn)，其中有機(jī)磷農(nóng)藥約占1/3，每年發(fā)生的10萬人農(nóng)藥中毒中，有機(jī)磷農(nóng)藥約占一半以上。死亡率平均為10%。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥的理化性質(zhì),多為油狀液體，有類似大蒜的氣味，易溶于有機(jī)溶劑，易揮發(fā)。多數(shù)品種在堿性條件下迅速分解，毒性減輕或消失，個(gè)別品種遇堿性條件毒性增加，例如敵百蟲遇堿轉(zhuǎn)變成敵敵畏，毒性增加10倍。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥分類及毒性,按有機(jī)磷農(nóng)藥藥效分類 按有機(jī)磷農(nóng)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 按有機(jī)磷農(nóng)藥毒性分類 按有機(jī)磷農(nóng)藥作用方式分類,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥分類及毒性,按有機(jī)磷農(nóng)藥毒性分類： 劇毒類（大鼠口服半數(shù)致死量LD50小于50mg/kg）:甲拌磷、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲胺磷、硫特普、磷胺、久效磷等 高毒類（大鼠口服半數(shù)致死量LD50值為50100mg/kg）:氧化樂果、敵敵畏、甲基內(nèi)吸磷、三唑磷等 中毒類（大鼠口服半數(shù)致死量LD50值為100500mg/kg）:敵百蟲、樂果、倍硫磷、二嗪農(nóng)等 低毒類（大鼠口服半數(shù)致死量LD50值為大于500mg/kg）：馬拉硫磷、殺蟲畏、雙硫磷等,2009年1月,影響毒性的因素,中毒途徑 中毒年齡 中毒者機(jī)體狀態(tài) 中毒后的急救處理,2009年1月,混配農(nóng)藥中毒（辛+菊酯）,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病因,生產(chǎn)性中毒 使用性中毒 生活性中毒,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥的吸收途徑,皮膚 胃腸道 呼吸道 吸收高峰在612小時(shí),2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥皮膚吸收中毒,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥皮膚吸收中毒,幾乎所有的有機(jī)磷農(nóng)藥都有經(jīng)皮膚吸收毒性，而且大多數(shù)品種對(duì)皮膚沒有刺激性，在全身中毒癥狀出現(xiàn)前不易察覺。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥的體內(nèi)代謝途徑,很快與血、組織器官中的生物大分子（包括膽堿酯酶）結(jié)合，然后通過氧化、還原、水解、脫胺基、脫烷基及側(cè)鏈改變等反應(yīng)，形成各種代謝產(chǎn)物。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥的體內(nèi)代謝途徑,一般而言，所形成的氧化產(chǎn)物，其毒性較氧化前增強(qiáng)。 對(duì)硫磷（肝臟微粒體氧化酶）氧化成對(duì)氧磷 樂果氧化成氧化樂果 馬拉硫磷氧化成馬拉氧磷 內(nèi)吸磷氧化成砜或者亞砜衍生物 使原來的毒性增強(qiáng)，并經(jīng)膽囊儲(chǔ)存和排泄 入腸，在腸內(nèi)重新吸收入血，在體內(nèi) 重新分布。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥的體內(nèi)代謝途徑,而所形成的水解產(chǎn)物，一般毒性減弱或消失,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥的體內(nèi)代謝途徑,有機(jī)磷農(nóng)藥從血循環(huán)到達(dá)各靶組織。 有機(jī)磷農(nóng)藥原形儲(chǔ)存于胃黏膜、皮下脂肪等所謂的“蓄庫(kù)”地方，以后慢慢釋放入血重新分布。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥的體內(nèi)代謝途徑,代謝特征 農(nóng)藥入血后有相當(dāng)多的農(nóng)藥被水解而失活 只有少部分首先起毒性作用 一些被氧化而成為高毒的農(nóng)藥和“蓄存”的農(nóng)藥可以再次入血到各部位引起中毒癥狀反復(fù)。 一般，大部分有機(jī)磷農(nóng)藥以代謝產(chǎn)物形式在2428小時(shí)內(nèi)排完。 代謝產(chǎn)物主要由腎臟排泄。有機(jī)磷農(nóng)藥在 體內(nèi)沒有蓄積作用，但是對(duì)膽堿酯酶 的抑制作用有累積作用。,2009年1月,有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,膽堿脂酶的分類及分布特征 體內(nèi)正常CHE分為: 真性膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(AChE) 假性膽堿酯酶丁酰膽堿酯酶(BuChE)丙酰膽堿酯酶(PrChE)苯酰膽堿酯酶(BzChE ) 功能酶膜外酶 在神經(jīng)末梢或在神經(jīng)-肌肉接頭突觸前，后膜上的AChE，起催化水解ACh的作用。 儲(chǔ)存酶 在神經(jīng)或肌細(xì)胞內(nèi)的AChE，暫不起 生理作用。,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,膽堿脂酶的分類及分布特征 一個(gè)AChE分子，每秒可以催化水解數(shù)以百計(jì)的Ach，是體內(nèi)功能最強(qiáng)的酶。 據(jù)研究，在膈肌只要有1%2%功能酶存在（一般方法不能測(cè)到）就可維持膈肌生理功能。 這就為中毒已10天，甚至更久，中毒癥 狀、體征已基本消失，可血ChE活力 還持續(xù)為“零”，給予了部分解釋或解釋。,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,膽堿脂酶的分類及分布特征 真性ChE分布于腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、橫紋肌(含膈肌) 、腎上腺、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、心肌和肝等 假性ChE分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腸黏膜等,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,膽堿酯酶水解乙酰膽堿過程示意圖,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,膽堿脂酶的分類及分布特征 有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入血后，立即以高新親和力形式與血中真、假性ChE結(jié)合，隨后被代謝掉，防止了血中游離農(nóng)藥到靶部位(腦、肌肉等)去起毒性作用。 機(jī)體血中真、假性ChE的存在，在客觀上 是對(duì)外界的有機(jī)磷農(nóng)藥起到了第一“屏障” 作用。 臨床上，中毒早期輸限量的血，可對(duì)血 中游離有機(jī)磷農(nóng)藥起到“消除”作用。,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,膽堿脂酶的分類及分布特征 紅細(xì)胞AChE與膽堿能突觸部位AChE特性一致，所以紅細(xì)胞AChE活力可能為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒程度和判斷病情的指標(biāo)。 有人根據(jù)臨床研究提出：紅細(xì)胞AChE達(dá)正常值30%，則可試停用阿托品。,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒酶的“去向”及與復(fù)能劑應(yīng)用的關(guān)系 中毒酶的“去向” ： 自動(dòng)復(fù)能：有機(jī)磷農(nóng)藥的磷?；cAChE結(jié)合一段時(shí)間后，磷?；梢宰詣?dòng)脫下，使AChE恢復(fù)水解功能，這個(gè)過程與復(fù)能劑應(yīng)用與否無關(guān)。 中毒酶老化：隨著時(shí)間的推移，中毒酶無論是 其本身，還是通過使用復(fù)能劑，都不再能使其 恢復(fù)原有功能。,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒酶的“去向”及與復(fù)能劑應(yīng)用的關(guān)系 中毒酶的“去向” ： 一般而言，各有機(jī)磷農(nóng)藥中毒酶老化時(shí)間為中毒后2436小時(shí)，所以為起復(fù)能作用，復(fù)能劑在48小時(shí)內(nèi)使用。 中毒酶被復(fù)能：在復(fù)能劑的作用下，可未“老化”的中毒酶恢復(fù)催化Ach的作用， Ach不在體內(nèi)積聚，病人 可以得到治“本”的治療。此時(shí)，對(duì)抗積聚 Ach的阿托品，使用起來才有限量。,2009年1月,膽堿脂酶特征與臨床的聯(lián)系,膽堿脂酶新生特征 體內(nèi)ChE的生成、儲(chǔ)存部位及再生速度,（）：占全血的百分比 有人認(rèn)為，在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）恢復(fù) 期（中毒3天以后），血漿假性ChE活力與組織中 AChE活力更平行,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)理,有機(jī)磷農(nóng)藥吸收入血后，很快可以分布在神經(jīng)突觸和神經(jīng)肌肉接頭處，并將特異性地抑制AChE形成磷?；福粗卸久福ㄊニ釧Ch 的能力）。因此，導(dǎo)致ACh在突觸間隙大量積聚。藥理作用很強(qiáng)的ACh 對(duì)受體過度的激動(dòng)，就產(chǎn)生了 中樞和外周強(qiáng)烈的膽堿能效應(yīng)，即 中毒的臨床表現(xiàn)。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)理,有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)理,直接作用于膽堿能受體，直接損害神經(jīng)元或膈肌細(xì)胞，造成中樞神經(jīng)細(xì)胞死亡和膈肌細(xì)胞損傷。 抑制神經(jīng)靶酯酶（NTE）造成有機(jī)磷遲發(fā)性多神經(jīng)?。∣PIDP）。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象（Acute Cholinergic Crisis，ACC） 中樞中毒表現(xiàn) 總的表現(xiàn)是先興奮，后抑制。但是，興奮表現(xiàn)往往不明顯，特別是重度中毒病人，可立即由于腦皮質(zhì)抑制而昏迷所掩蓋，呼吸、循環(huán)中樞 抑制而引起呼吸、循環(huán)衰竭。清醒病人可 有頭痛、頭暈、煩躁不安、語言不清等表現(xiàn) 但是，值得注意的是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人 一般看不出明顯的驚厥和抽搐。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象（Acute Cholinergic Crisis，ACC） 外周神經(jīng)毒性表現(xiàn) 毒蕈堿樣（M樣）癥狀 體內(nèi)大多數(shù)腺體分泌增加和多數(shù)平滑肌收縮增強(qiáng)所產(chǎn)生的癥狀和體征。 汗腺多汗 唾液腺流涎 淚腺流淚 鼻黏膜腺體鼻溢 支氣管腺體肺濕羅音 胃腸道腺體腹瀉,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象（Acute Cholinergic Crisis，ACC） 支氣管平滑肌收縮胸悶氣促、呼吸困難 胃腸道平滑肌收縮腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)、大便失禁 膀胱逼尿肌肉收縮尿頻、尿急、小便失禁 睫狀肌和虹膜括約肌收縮瞳孔縮小、 前額疼痛、視力模糊 心血管平滑肌抑制心動(dòng)徐緩、血壓下降 膀胱和肛門括約肌抑制大、小便失禁,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象（Acute Cholinergic Crisis，ACC） 煙堿樣（N樣）癥狀 有機(jī)磷農(nóng)藥作用于神經(jīng)肌肉接頭，先興奮，后引起麻痹。 主要表現(xiàn)為肌顫、肌無力、肌麻痹等。 肌顫多發(fā)生在胸前、背部、大腿、小腿和 面部等處。 呼吸?。跫?、肋間?。┞楸詣t導(dǎo)致呼吸 困難或窒息,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象（Acute Cholinergic Crisis，ACC） 其他 腦電圖改變 中、重度患者可以有如癲癇大發(fā)作樣腦電圖。 心電圖改變 心律失常 目前認(rèn)為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者猝死與其 對(duì)心臟毒性有密切關(guān)系。因此，早期心 電圖檢查很有意義，特別是年齡偏高的 患者更應(yīng)注意心電圖改變。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),ACC期中毒程度簡(jiǎn)明分度法 輕度中毒 以輕度M樣和中樞癥狀為主,膽堿酯酶活性降至70-50%。 中度中毒 M樣癥狀和中樞癥狀加重基礎(chǔ)上，可出現(xiàn)較明顯的N樣癥狀體征,膽堿酯酶活性降至50-30%。 肌顫可視為中度中毒典型體征 重度中毒 在中度中毒的基礎(chǔ)上，又出現(xiàn) 神志改變,膽堿酯酶活性降至30%以下。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),中間（肌無力）綜合癥（Intermediate Syndrome IMS） 多發(fā)生于中毒后14天，少數(shù)在7天，界乎于ACC期與遲發(fā)性神經(jīng)病（ OPIDP ）之間，是以多組肌肉無力和麻痹為主的征候群。 臨床表現(xiàn)：膽堿能危象消失、意識(shí)清醒、但可出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難、復(fù)視、抬頭無力、胸悶、呼吸困難等癥狀。 神經(jīng)檢查：第36和9、10對(duì)顱神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支所支配的肌肉受累的表現(xiàn) 睜眼困難、眼球運(yùn)動(dòng)受限、吞咽發(fā)嗆、咀肌無力、面部表情呆板、抬頭無力； 肢體近端肌無力，而肩外展和外曲髖困難，嚴(yán)重者可因呼吸肌無力、甚至麻痹而出現(xiàn)不同程度的呼吸困難，并進(jìn)行性缺氧而煩 躁、焦慮不安、大汗、紫紺乃至意識(shí)喪失和死亡。 全血膽堿酯酶活力測(cè)定多在30%以下,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),遲發(fā)性猝死 急性有機(jī)磷中毒搶救好轉(zhuǎn)、病情恢復(fù)時(shí),可突然發(fā)生“電擊式”死亡。 多發(fā)生于中毒后315日,此乃有機(jī)磷對(duì)心臟的遲發(fā)性毒作用。 心電圖表現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)，并在此基礎(chǔ)上伴發(fā)扭轉(zhuǎn)型室性心律不齊,導(dǎo)致猝死。 多見于口服中毒患者。 能引起心肌損害的有機(jī)磷農(nóng)藥有樂果、內(nèi)吸磷、 敵敵畏、敵百蟲、甲胺磷、磷胺、馬拉硫磷、二 嗪磷、久效磷、倍硫磷、甲拌磷等。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),反跳 有機(jī)磷中毒患者經(jīng)搶救治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)后,重新出現(xiàn)中毒癥狀,致使病情急劇惡化甚至死亡。 多發(fā)生在急性中毒后28天。 反跳發(fā)生前多有先兆癥狀,如食欲不振、惡心嘔吐、面色蒼白、精神萎靡、皮膚濕冷、胸悶、氣短、輕咳、肺部羅音、血壓升高、瞳孔縮小、心率緩慢、流涎、肌束顫動(dòng)等 隨后出現(xiàn)較嚴(yán)重的有機(jī)磷中毒表現(xiàn),而且往往比最初的病情更重,可出現(xiàn)肺水腫、心肌病、心力衰竭、腦水腫、呼吸停止等。 反跳發(fā)生的原因主要與毒物繼續(xù)吸收、農(nóng)藥種類、阿托品 與膽堿脂酶復(fù)能劑停用過早或減量過快,大量輸液及體內(nèi)嚴(yán) 重?fù)p害有關(guān)。 敵敵畏、樂果、敵百蟲、馬拉硫磷等中毒，用膽堿脂酶復(fù) 能劑療效不佳,中毒后容易發(fā)生反跳。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),遲發(fā)性死亡 有機(jī)磷農(nóng)藥中的雜質(zhì)三烷基硫代磷酸酯是造成遲發(fā)性死亡的重要原因。 三烷基硫代磷酸酯本身毒性大,且可增強(qiáng)有機(jī)磷農(nóng)藥的毒性 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)此類雜質(zhì)常于染毒后28天引起死亡。 主要死亡原因?yàn)榉嗡[。,2009年1月,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn),遲發(fā)性多神經(jīng)病（Organophospahte Induced Delayed Polyneuropathy OPIDP） 在急性重度和中度中毒后2-4周，少數(shù)延遲到3-5周。膽堿能癥狀消失，出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病。神經(jīng)-肌電圖檢查顯示神經(jīng)源性損害。 首先累及視神經(jīng)，逐漸累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)：先下肢遠(yuǎn)端，后波及上肢 感覺障礙：趾、指端疼痛，逐漸向肢體近端發(fā)展，疼痛加重，經(jīng)2周左右疼痛減輕。轉(zhuǎn)為麻木，感覺喪失。 運(yùn)動(dòng)障礙：無力、共濟(jì)失調(diào)、垂足、垂腕、腿反射消失，甚至出現(xiàn)肌肉萎縮。 OPIDP產(chǎn)生機(jī)理與有機(jī)磷農(nóng)藥抑制神經(jīng)靶酯酶 （NTE）有密切關(guān)系。病理表現(xiàn)出周圍神經(jīng)和脊 髓長(zhǎng)束軸索變性，繼發(fā)脫髓鞘樣變。 OPIDP有一定自限性，多在年內(nèi)恢復(fù)，少數(shù)肌 肉萎縮等不能恢復(fù)。,2009年1月,AOPP的診斷,接觸史 有機(jī)磷農(nóng)藥接觸史是確診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的重要依據(jù)。 有時(shí)接觸史不明顯，醫(yī)生應(yīng)特別仔細(xì)、認(rèn)真的詢問，方能問到接觸史。 對(duì)誤服農(nóng)藥者，要及時(shí)了解何種農(nóng)藥，不可以僅據(jù)家屬說而定，更不可以一聽說是誤服農(nóng)藥就當(dāng)服了有機(jī) 磷農(nóng)藥處理。,2009年1月,AOPP的診斷,典型中毒癥狀和體征 瞳孔縮小 大汗流涎 肌肉顫動(dòng) 呼吸困難 胃腸癥狀 神志改變 前三點(diǎn)中任意兩項(xiàng)同時(shí)存在，加上后三項(xiàng)中 任意一項(xiàng)，同時(shí)被觀察到，則多數(shù)可確診為 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。,2009年1月,AOPP的診斷,專項(xiàng)化驗(yàn) 測(cè)定患者血ChE活力診斷有機(jī)磷農(nóng)藥中毒重要指標(biāo)。 長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥者，血ChE活力可低于正常值50%，而無明顯癥狀。 腎病、甲狀腺功能亢進(jìn)、結(jié)核性腦膜炎等患者，血ChE活力可以增高。 嚴(yán)重貧血、白血病、嚴(yán)重肝炎、肝硬化、膽道 疾患及孕婦等，血ChE活力可以偏低。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,院前急救 院前急救系指病人到達(dá)醫(yī)院之前，醫(yī)護(hù)人員（乃至非醫(yī)護(hù)人員）要對(duì)患者所應(yīng)盡力做的急救措施。 停止農(nóng)藥繼續(xù)進(jìn)入體內(nèi) 將患者抬出因漏氣而溢滿農(nóng)藥氣體的車間、農(nóng)藥?kù)F氣難散開的農(nóng)田和果園 對(duì)口服者，立即奪下藥瓶，用手或筷子刺激患者咽喉， 使其吐出農(nóng)藥 對(duì)農(nóng)藥污染的衣服，情況允許時(shí)，盡量換掉,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,院前急救 診斷一經(jīng)確定，馬上給予抗毒藥 立即給予手頭上所能有的抗毒藥，馬上送往醫(yī)院。 維持呼吸、循環(huán)等生命體征 無論是在現(xiàn)場(chǎng)，還是在送往醫(yī)院的途中，發(fā)現(xiàn)呼吸停止，乃至心跳驟停，立即給氧和徒手心肺復(fù)蘇，直到入院。半途中不得放棄徒手搶救、同時(shí)要給予適當(dāng)?shù)暮粑?、循環(huán)興奮劑。 如病情不好，可以予首量后間隔0.5小時(shí)以上，重復(fù)1/2首量 的抗毒劑。 院前情況要有簡(jiǎn)單記錄 記錄包括：病情變化，搶救措施和毒物種類和劑量。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,院后救治 鑒定或重新鑒定是否是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒及程度 對(duì)未院前急救患者，進(jìn)行首次診斷和鑒別診斷。 對(duì)已經(jīng)院前急救者，要了解中毒史、初始癥狀體征、中毒程度、抗毒藥及鎮(zhèn)靜藥用藥史、病情有何變化、中毒程度有何變化等。 綜合后，確診并分度后，立即進(jìn)行首次或重復(fù)用藥。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 脫去污染的全部衣服（包括內(nèi)衣），放在塑料垃圾袋中，待處理；用肥皂水進(jìn)行全身清洗、換衣。 眼部受污染時(shí)，迅速用清水或生理鹽水清洗,時(shí)間大于15分鐘。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 洗胃 凡經(jīng)消化道者，一律給予徹底洗胃。 過去：徹底洗胃，洗到無味；量過大；,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 洗胃 臨床 徹底洗胃；仍有味 尸檢 72小時(shí)死后；尸檢胃內(nèi)仍有農(nóng)藥味 13天死后，腸內(nèi)有毒物 301醫(yī)院 血胃血 肝腸循環(huán) 徹底洗胃 1小時(shí)后有毒物 結(jié)扎幽門 結(jié)果同上,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 洗胃 血CHE,血胃OP相關(guān)性研究： 血OP為0，胃多次檢測(cè)到OP； 結(jié)論：粘膜脫落，皺壁殘存； 1次洗胃后，胃中可多次檢測(cè)到OP,最長(zhǎng)180小時(shí),2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 洗胃 動(dòng)物膽道檢測(cè) 膽汁毒物濃度為血的數(shù)倍 20%毒物膽汁排泄,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 洗胃 反復(fù) 持續(xù) 洗胃量及時(shí)間 首次 1.02.0萬ml 無味（防低體溫） 持續(xù) 每1小時(shí)查味， 24小時(shí)，0.51.0千ml 拔胃管 病情、膽堿酯酶 最長(zhǎng)5天,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 洗胃 洗胃量總結(jié) 病例 死亡率 洗胃量 單位 452 (8.2%) 1.02.0 江西南昌縣人民醫(yī)院 400 （3.2%） 1.05.0 江西太余縣 339 (2.7%） 0.81.0 廣東醫(yī)學(xué)院 80 (1.5%) 1.52.0 中山市 36 (16.6%) 1.52.0 特重 四軍大 26 （3.9%） 0.81.0 胃鏡 徐州礦務(wù)集團(tuán)一院 326 （10.4%）0.729.3 無味后1015次 講座 1.03.0萬ml,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 洗胃 對(duì)清醒者，首先要催吐（用壓舌板等刺激咽喉部，反射性催吐） 餐后先催吐（病情許可） 對(duì)昏迷較深，呼吸情況不好者，暫不洗胃，呼吸情況一旦好轉(zhuǎn)，立即洗胃 洗胃液的選用：一般用清水洗胃。敵百蟲禁用2碳酸氫鈉、對(duì)硫磷禁用1:5000高錳酸鉀液。 洗胃液溫度：2025 注意出入量（防胃擴(kuò)張 防嘔吐誤吸），每次注入300400 毫升為宜（防入腸道）；總量約為23萬毫升；洗胃末可在 水中加 3050克活性炭注入胃中；次量 200500毫升。 洗胃中不應(yīng)按摩胃部（防入腸道） 。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,清除毒物 飲食 口服中毒者，在催吐、洗胃后禁食12天，然后從流食開始，逐步過度到普通飲食。 導(dǎo)瀉 用硫酸鈉導(dǎo)瀉，忌用硫酸鎂。 主張洗胃后可從胃管注入 硫酸鈉 20 40g ,溶于20ml水 20%甘露醇250ml 觀察30min ,如無導(dǎo)瀉作用 ,則 生理鹽水500ml,未便瀉者 4 6后重復(fù)一次 至便瀉出現(xiàn)或用 1%肥皂水高位連續(xù)灌腸。 硫酸鎂導(dǎo)瀉 ,但鎂離子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用 ,對(duì)于腎功能不 全、呼吸抑制或昏迷患者不宜使用。使用甘露醇和硫酸鈉等導(dǎo)瀉 劑治療AOPP ,可抑制毒物吸收 ,促進(jìn)毒物排泄。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,特效解毒劑 解毒劑應(yīng)用原則 確診后，盡早、足量給予首量 救治時(shí)以復(fù)能劑為主，抗膽堿能藥為輔。急救時(shí)兩種藥并用 病人清醒后，不用復(fù)方制劑，用阿托品或氯磷定等單個(gè)藥對(duì)癥治療 據(jù)病情重復(fù)用藥。阿托品類藥，要視病情臨時(shí) 給予；對(duì)經(jīng)口中毒者，復(fù)能劑可下長(zhǎng)期醫(yī)囑， 保持一段有效血藥濃度 患者全血ChE活力穩(wěn)定在5060%以上，可以試 停藥觀察,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿脂酶復(fù)能劑 種類 碘解磷定 重活化作用弱，毒性小，水溶性小，只可靜脈注射，是我國(guó)次選的重活化劑。 氯解磷定 重活化作用強(qiáng)，毒性小，水溶性大，既可靜脈注射，亦可肌肉注射，是我國(guó)目前最好的重活化劑。 雙復(fù)磷 重活化作用強(qiáng)，毒性大，水溶性大，既可靜脈注射，亦可肌肉注射，我國(guó)市場(chǎng)無供應(yīng)，見于歐洲各國(guó)。 甲硫磷定 水溶性小，只可靜脈注射，我國(guó)市場(chǎng)無藥，只在英國(guó)使用。 雙解磷 重活化作用最強(qiáng)，毒性大，水溶性大，可供肌肉注射， 肝臟毒性大，我國(guó)亦取締，用于美國(guó)和北約組織成員國(guó)。 HI6 重活化作用強(qiáng)，毒性小，水溶性大，對(duì)于有機(jī)磷神經(jīng)毒性 效果較好，但尚未廣泛應(yīng)用于臨床，我國(guó)市場(chǎng)無供應(yīng)。 從含肟量高低、藥效強(qiáng)弱、持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)短、毒性和不良反應(yīng) 大小和使用方法等綜合評(píng)價(jià)考慮，氯解磷定、雙復(fù)磷、甲硫磷定 是首選藥，國(guó)內(nèi)主要用氯解磷定、碘解磷定。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿酯酶復(fù)能劑 復(fù)能劑作用原理 肟 + 磷酰化酶 (磷?；?AChE) 肟磷?；?AChE,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿酯酶復(fù)能劑 復(fù)能劑的藥動(dòng)學(xué) 靜脈注射后迅速吸收并分布全身，主要分布于肝、腎、脾和心，其次分布于肺、骨骼肌和血液中。 不與血漿蛋白結(jié)合，在肝臟迅速代謝。 由腎臟排泄83%，在體內(nèi)無蓄積作用。最初30分 鐘即有未改變的藥物由尿中排出,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿酯酶復(fù)能劑 復(fù)能劑作用 復(fù)能：恢復(fù)中毒酶水解Ach的活力“治本” 。 與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，成為無毒的磷?；拷Y(jié)合物，由尿排出，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制AChE活性。 解除煙堿樣毒性作用，直接對(duì)抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒所致，包括呼吸肌在內(nèi)的肌麻痹。 膽堿酯酶解除煙堿樣作用對(duì)各種有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的療效并不完全相同。 氯磷定和碘解磷定對(duì)內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲胺磷、甲拌磷等 中毒的療效好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏等中毒療效差。 增強(qiáng)阿托品的生物效應(yīng)。 大劑量情況下可能抑制膽堿酯酶活性。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,碘解磷定恢復(fù)膽堿酯酶活力示意圖,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿酯酶復(fù)能劑 復(fù)能劑用藥原則 早期、適量、持續(xù) 早期 盡早給藥，首劑最后不遲于接觸有機(jī)磷后2小時(shí)，4872小時(shí)后療效差 適量 達(dá)到有效治療濃度但不引起毒性和 不良反應(yīng) 持續(xù)應(yīng)用 只要體內(nèi)存在有機(jī)磷及其活性產(chǎn)物， 肟 類可繼續(xù)使用，直至膽堿能危象緩解。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿酯酶復(fù)能劑 氯磷定 解磷定 肟+氯 肟+碘 大 小 1 1.531.6 大劑量能通過 尚不明確 血腦屏障進(jìn)入腦組織， 恢復(fù)腦組織的 膽堿酯酶活力,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿酯酶復(fù)能劑 氯磷定 靜脈 起效快（半衰期11.5小時(shí)） 排泄快 注射速度每分鐘不得超過0.5g 有效血藥濃度為4 mg/L 肌注 3-5分鐘 排泄慢肌注 1 2 min后開始顯效 ,半衰期為 1 0 15。 首次量半量（Q2H） 一般日量不超過10g 突擊量氯磷定方案 WHO推薦方案 氯解磷定 首劑 30mg/kg 維持8mg/kg.h 解磷定 靜點(diǎn) 血藥濃度難維持 靜注 過快抑制呼吸 高濃度靜點(diǎn) 50-100mg/30分鐘 肌注 不能 維生素1與復(fù)能劑同時(shí)靜脈給藥時(shí)，可稍延長(zhǎng)復(fù)能劑 的血漿半衰期。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,氯磷定的用法,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,膽堿酯酶復(fù)能劑 復(fù)能劑的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)有眩暈、視力模糊、復(fù)視、血壓升高等 用量過大，可引起癲癇樣發(fā)作和抑制膽堿酯酶活力。 注射過快可引起暫時(shí)性呼吸抑制,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,抗膽堿能藥物 外周性抗膽堿能藥，如阿托品、山莨菪堿、樟柳鹼等，主要作用于外周M受體，對(duì)中樞作用小。 中樞性抗膽堿能藥，如東莨菪堿、苯那辛開馬君、苯甲托品等，對(duì)中樞M、N受體作用大，對(duì)外周M受體作用小。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,抗膽堿能藥物 抗毒機(jī)制 抗膽堿能藥物與體內(nèi)積聚的Ach競(jìng)爭(zhēng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體（M- AchR ）,使積聚的Ach不能過度激動(dòng)M- AchR 而產(chǎn)生中毒癥狀。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品消旋莨菪堿 吸收途徑:極易從胃腸道吸收,可透過眼結(jié)膜,亦可經(jīng)黏膜吸收,皮膚吸收差。 口服吸收迅速,1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值,生物利用度50%。 吸收后廣泛分布于全身組織 阿托品在體內(nèi)迅速消除，其半衰期為24小時(shí)， 其中有的藥物以原形經(jīng)尿排泄。 阿托品用藥后，其對(duì)副交感神經(jīng)功能的拮抗作用 可維持約34小時(shí)，但對(duì)眼（虹膜和睫狀?。┑?作用可持續(xù)72小時(shí)或更久。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品消旋莨菪堿 阿托品的作用 抑制腺體分泌 對(duì)唾液腺和汗腺最敏感：在用阿托品時(shí)，即可見唾液腺及汗腺分泌減少，劑量越大，抑制作用更為顯著。 同時(shí)淚腺及呼吸道腺體分泌減少 較大劑量也可減少胃液分泌，但阿托品對(duì)胃酸濃度影響較少。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品的作用 眼 擴(kuò)瞳：松弛瞳孔括約肌，使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌功能占優(yōu)勢(shì)，使瞳孔擴(kuò)大。 眼內(nèi)壓增高：青光眼禁用 調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛退向外緣， 使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度減低， 只適合看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng) 膜上，造成視近物模糊不清。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品的作用 平滑肌 阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌有松弛作用。 心臟 心率：阿托品對(duì)心臟的主要作用為加快心率，但治療量的阿托品（0.40.6mg）在部分病人?？梢娦穆蕼p慢,一般每分鐘減少48次。并不伴隨血壓和心輸出量的變化（中樞神經(jīng)的迷走神 經(jīng)興奮性所致）。 房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)興奮所致的房室傳導(dǎo) 阻滯和心律失常。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品的作用 血管和血壓 治療劑量阿托品可完全拮抗由膽堿酯所引起的外周血管擴(kuò)張和血壓下降。 治療量的阿托品單獨(dú)使用時(shí)對(duì)血管和血壓無顯著影響（許多血管床缺乏明顯的膽堿能神經(jīng)支配，而支配骨骼肌血管擴(kuò)張的膽堿能交感纖維對(duì)調(diào)節(jié)該血管的功能似乎 不占重要地位）。 大劑量的阿托品可引起皮膚血管擴(kuò)張，出現(xiàn)潮紅、 溫?zé)岬劝Y狀（可能是機(jī)體對(duì)阿托品引起的出汗減 少導(dǎo)致的體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)；也可能 是阿托品直接擴(kuò)血管作用，擴(kuò)血管作用機(jī)制不明， 但與其抗膽堿作用無關(guān)）。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品的作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 治療劑量的阿托品（0.51mg）可輕度興奮延髓及其高級(jí)中樞而引起弱的迷走神經(jīng)興奮作用 較大劑量（12mg）可輕度興奮延髓和大腦 5mg時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng) 中毒劑量（10mg以上）可見明顯中樞中毒癥狀 持續(xù)的大劑量可見中樞興奮轉(zhuǎn)為抑制，由于 中樞麻痹和昏迷可致循環(huán)和呼吸衰竭。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品作用和劑量關(guān)系,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品最低致死量成人為80130mg，兒童約為10mg。 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)機(jī)體對(duì)阿托品耐受量增加。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品在AOPP中的應(yīng)用 阿托品阻斷乙酰膽堿對(duì)副交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒蕈堿受體的作用,對(duì)緩解毒蕈堿樣癥狀和對(duì)抗呼吸中樞抑制有效。 對(duì)煙堿樣癥狀和恢復(fù)膽堿酯酶活力沒有作用。 阿托品可以進(jìn)呼吸中樞,能很好地對(duì)抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒所產(chǎn)生的呼吸中樞背側(cè)M- AchR （主要支配膈?。┑囊种?維持呼吸功能。但對(duì)皮層中樞抑制的對(duì)抗作用較差（對(duì)重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒昏迷病人,單用阿托品和碘解磷定治療,昏迷很難清醒,于是不得不加大阿托品 用量,以至造成不可挽回的阿托品中毒局面）。 昏迷病人需要進(jìn)行中樞的抗膽堿能藥進(jìn)行搶救。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品化 瞳孔較前擴(kuò)大 口干 皮膚干燥 顏面潮紅 肺濕羅音消失 心率加快 阿托品不能阻斷中樞神經(jīng)的膽堿能毒蕈堿受體, 故對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無明顯效果。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品化 在掌握阿托品化臨床表現(xiàn)指標(biāo),務(wù)必注意: 不可求全,更不可單憑某一項(xiàng)指標(biāo),盡量全面考慮,包括阿托品用藥史 區(qū)分適量和過量 不是所有阿托品化指標(biāo)都恒定不變,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品化 阿托品化相對(duì)恒定的指標(biāo): 口干 皮膚干燥 血壓（140/90mHg）、心率（90100次/分鐘）和體溫（37.337.5）升高伴有心衰時(shí)這些指標(biāo)均下降,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品化 阿托品化相對(duì)不恒定的指標(biāo): 瞳孔擴(kuò)大 顏面潮紅 肺濕羅音,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品化 瞳孔擴(kuò)大是受交感和副交感神經(jīng)的支配，阿托品可以阻斷副交感神經(jīng)所支配的瞳孔擴(kuò)約肌，從而使交感神經(jīng)支配的瞳孔開大肌相對(duì)興奮，表現(xiàn)為瞳孔擴(kuò)大。 在使用阿托品初始階段相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，絕大多數(shù)情況是如此，但是，長(zhǎng)時(shí)間較大劑量應(yīng)用阿托品后，瞳孔大小和阿托品用量相關(guān)性就不顯著了，其機(jī)制可以理解為交感、副交感神經(jīng)協(xié)調(diào)功能紊亂的結(jié)果。 在植物神經(jīng)功能紊亂的情況下，面部血管功能也隨著紊亂， 所以面部可以由紅變?yōu)榛野谆蛏n白。 心肌如果受到農(nóng)藥直接損傷，加上大量阿托品加重心臟負(fù)荷， 而造成心衰時(shí)，更易出現(xiàn)面部蒼白，有時(shí)還可伴有肺部濕羅音。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品中毒 瞳孔擴(kuò)大 神志模糊 煩躁不安 抽搐 昏迷 尿儲(chǔ)留,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品過量中毒的危害 低滲血癥 低滲血癥包括血性血尿、肺水腫、腦水腫、血漿低鉀、鈉等。短時(shí)間內(nèi)輸入大量不等滲的溶劑（阿托品一般溶解在水中）有關(guān)。 阿托品副作用影響治愈率 據(jù)報(bào)道有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡病例中，約1860% 是因阿托品過量中毒而死。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品過量中毒的危害 阿托品過量中毒部分體征與急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒“反跳”難以鑒別 長(zhǎng)時(shí)間使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一 阿托品長(zhǎng)時(shí)間大量應(yīng)用，也有可能阻塞受體 離子孔道，從而造成膈肌神經(jīng)接有阻斷造成呼吸 肌麻痹 形成精神后遺癥基礎(chǔ) 有相當(dāng)一部分有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者痊愈后，會(huì)出現(xiàn)心悸、 燥熱、心煩、失眠及性格改變等，影響生活和工作。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,阿托品過量中毒治療措施 停用阿托品的長(zhǎng)期醫(yī)囑，改為必要時(shí)13mg。 氯磷定：g次im，每小時(shí)用次，連用次，以后改為小時(shí)次，直至小時(shí) 第天每小時(shí)用次，連續(xù)天，以視病情而定。這個(gè)措施對(duì)全血h活力低下者尤為重要。 加強(qiáng)輸液，促進(jìn)阿托品排出。 躁動(dòng)嚴(yán)重者可以給安定mg，最好不用冬眠療法。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,長(zhǎng)托寧（鹽酸戊乙奎醚注射液） 相比于阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿，長(zhǎng)托寧具有全面的中樞與外周抗毒蕈堿型（M1、M2)和一定的煙堿型（N1、N2)膽堿受體作用，且其血液峰值濃度是前者的二倍，從而提供更高效的抗膽堿治療 抗膽堿作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，相比于阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿，長(zhǎng)托寧的半衰期是其2.5倍，清除率僅為其14%，從而提供更長(zhǎng)效的抗膽堿治療，減少用藥次數(shù) 穩(wěn)定心率作用，長(zhǎng)托寧對(duì)心臟作用弱，對(duì)心律變異性、心肌耗氧量影響均優(yōu)于阿托品，同時(shí)改善微循環(huán) 毒副作用低，長(zhǎng)托寧選擇性地作用于膽堿M1、M2受體， 對(duì)位于心臟的M2受體作用較弱，因此有效避免了阿托品、 東莨菪堿和山莨菪堿因缺乏受體亞型選擇性所致的心率驟 速于心肌耗氧量增加的不良反應(yīng) 臨床適應(yīng)癥范圍廣，長(zhǎng)托寧對(duì)M受體有選擇性特點(diǎn)，可作 為臨床抗膽堿治療*藥物，尤其對(duì)于阿托品禁忌的心臟疾病 患者和小兒,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,長(zhǎng)托寧（鹽酸戊乙奎醚注射液） 藥代動(dòng)力學(xué)： 健康成人肌注1mg本品后，約0.56小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，峰濃度約為13.20ug/L，清除半衰期約 為10.35小時(shí)。主要有尿和糞便排泄，24小時(shí)總排泄為給藥量的94.17%,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,長(zhǎng)托寧（鹽酸戊乙奎醚注射液） 長(zhǎng)托寧用法 病人確診后，立即按輕、中、重度中毒肌注給藥，除輕度外，長(zhǎng)托寧首次用藥均需與氯解磷定伍用，其用法與用量見（表1）. 首次給藥30min后，如中毒癥狀尚未明顯消失和全血膽堿酯酶（ChE）活力低于50時(shí)，又給予（肌注）首次用藥的半量（表1）；如中毒癥狀明顯消失和全血ChE活力恢復(fù)至50以上 時(shí)，可暫停藥觀察。 首次給藥后12h，如中毒癥狀仍未明顯消失或又重新 出現(xiàn)和全血ChE活力低于50時(shí)，再給首次用藥的半量 （表1），同時(shí)應(yīng)重新洗胃或消除病人身上被污染的農(nóng)藥。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,長(zhǎng)托寧 用法與用量,中毒病人病情基本好轉(zhuǎn)后，如僅有部分毒蕈堿（M）樣癥狀（惡心、嘔吐、出汗、流涎等）可肌注長(zhǎng)托寧12mg；如僅有煙堿（N）樣癥狀 （肌顫等）或全血（ChE）活力低于50時(shí)，可肌注氯解磷定 0.51.5mg。 中毒48小時(shí)后如ChE已老化或中毒癥狀基本消失但全血（ChE）活力仍 低于50以下時(shí)，應(yīng)酌情肌注長(zhǎng)托寧12mg（每612h 1次），維持 “阿托品化”至ChE活力恢復(fù)至5060。“阿托品化”即稱“長(zhǎng)托寧化”的 可靠指標(biāo)為：口干和皮膚干燥和心率不低于正常值。（不能以瞳孔擴(kuò)大 和心跳加快等作為“阿托品化”的指標(biāo)，長(zhǎng)托寧對(duì)心跳無明顯加快作用）。 中毒癥狀基本消失和全血ChE活力恢復(fù)至60以上（含60）可停藥 觀察，停藥1224h如ChE活力仍保持在60以上，可考慮讓病人出院。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,長(zhǎng)托寧（鹽酸戊乙奎醚注射液） 長(zhǎng)托寧應(yīng)用劑量充足的指標(biāo)以口干、皮膚干燥和氣管分泌物消失為主。,2009年1月,急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)可致各重要器官損害，引起心源性猝死，呼吸肌麻痹等并發(fā)癥，如何正確認(rèn)識(shí)與防治是提高AOPP救治成功率的關(guān)鍵，也是臨床急診醫(yī)師經(jīng)常面臨的問題。,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,2009年1月,急性有機(jī)磷中毒并多臟衰,2009年1月,2009年1月,2009年1月,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,心臟的毒性損害 有機(jī)磷農(nóng)藥(OP)對(duì)心臟毒性損害的病理改變?yōu)樾募〖?xì)胞脂肪變性，心肌間質(zhì)充血、水腫，單核細(xì)胞漫潤(rùn)，心外膜點(diǎn)狀出血，右心房和左心室輕度擴(kuò)張，多數(shù)病例有心肌纖維斷裂現(xiàn)象。 OP可引起各種類型的心律失常，其機(jī)制可能與抑制膽堿酯酶(ChE)，使神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿(ACh)不能水解，從而影響心臟的傳導(dǎo)功能；或OP直接對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用有關(guān)。 對(duì)心臟的損害，可使心肌收縮力減弱、冠脈供血不足，嚴(yán)重者可發(fā)生中毒性心肌炎。由于心肌廣泛損害、缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒、低鉀等多種因素而導(dǎo)致心力衰竭。 AOPP可發(fā)生猝死，猝死的時(shí)間越短，尤其是即刻死亡者， 心源性猝死的可能性越大。 一旦發(fā)生心臟驟停，各種心臟復(fù)蘇措施很難奏效，即使起初 心臟能復(fù)跳，但數(shù)分鐘后心搏即又消失，心電圖呈電機(jī)械 分離現(xiàn)象，最終心電靜止而致死亡。很可能這是毒物造成的 心肌麻痹之故。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,心臟的毒性損害 能引起心肌損害的農(nóng)藥有：內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、敵敵畏、敵百蟲、樂果、甲胺磷、磷胺、三嗪農(nóng)、馬拉硫磷、滅蚜凈、殺撲磷、異丙磷等，其中內(nèi)吸磷中毒者發(fā)生率較高，亦比較嚴(yán)重。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,心臟的毒性損害 防治： 糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，改善缺血、缺氧，預(yù)防心搏驟停的發(fā)生。 頻發(fā)性室性早搏多因低血鉀所致，經(jīng)補(bǔ)鉀后可自行消失；Q-T間期延長(zhǎng)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TaP)，Q-T間期延長(zhǎng)不需特殊治療，一般給予鉀鹽即可，但發(fā) 生TaP則需緊急處理，包括糾酸補(bǔ)鉀，靜滴異丙 腎上腺素及食道心房調(diào)搏，提高心率至120次/min 以上；引起室顫者應(yīng)即除顫。 中毒性心肌炎可用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,呼吸系統(tǒng)損害 AOPP對(duì)呼吸系統(tǒng)的損害常是最嚴(yán)重的，而死亡的主要原因往往是呼吸衰竭，呼吸衰竭可分為中樞性和外周性。常見的原因有肺水腫、呼吸肌麻痹、呼吸中樞麻痹。 因膽堿酯酶的抑制作用致毒蕈堿(M)樣癥狀的出現(xiàn)，支氣管平滑肌收縮、呼吸道分泌物積聚，兩肺可聽到密集的干濕羅音，造成通氣下降、換氣障礙。 由于OP對(duì)肺毛細(xì)血管及間質(zhì)產(chǎn)生直接損害作用，造成肺泡I型和型上皮細(xì)胞破壞，肺泡表面活性物質(zhì)減少，加之同時(shí)心功能亦受損害及可能大量低滲液(如應(yīng)用大量低張性洗胃液或大量過快靜脈輸液等)的吸收，均可導(dǎo)致防水腫。 還有代謝產(chǎn)物、有機(jī)磷雜質(zhì)、溶媒及添加劑的毒性作用，其中以 雜質(zhì)三烷基硫代磷酸酯類的毒性比較突出。目前認(rèn)為它可較特異 地對(duì)肺造成損害，導(dǎo)致遲發(fā)性肺水腫、呼衰及死亡。此作用不能 被阿托品、解磷定等所阻止，成為“反跳”的重要原因之一。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,呼吸系統(tǒng)損害 由于臨床中毒后洗胃不徹底、污染衣物未及時(shí)清除使毒物反復(fù)從胃腸道、皮膚吸收及脂肪庫(kù)中的毒物不斷入血等因素，使人體反復(fù)染毒，長(zhǎng)時(shí)間保持低酶狀態(tài)，使神經(jīng)末梢釋放的脫ACh大量聚積，導(dǎo)致神經(jīng)一肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯而出現(xiàn)肌震顫等煙堿(N)樣癥狀。當(dāng)N樣癥狀由興奮轉(zhuǎn)為抑制時(shí)，可能出現(xiàn)肌無力、呼吸肌麻痹。呼吸肌麻痹包括膈肌及其他輔助呼吸肌，但以膈肌為主，可以是部分的，也可以是完全的，可導(dǎo)致外周性呼吸衰竭，表現(xiàn)為：呼吸節(jié)律整齊但呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，呼吸變淺，頻率逐漸由快變慢。 OP脂溶性很強(qiáng)，極易進(jìn)人血腦屏障，對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生抑制， 導(dǎo)致中樞性呼衰。而作為溶劑的苯、酚及甲醇對(duì)中樞神經(jīng)系 統(tǒng)細(xì)胞膜的脂質(zhì)有破壞作用，亦可抑制中樞。引起精神、神 經(jīng)癥狀。同時(shí)由于肺水腫、腦水腫的存在和發(fā)展，水電解質(zhì)、 酸堿平衡紊亂，缺氧的加重等，均可導(dǎo)致中樞性呼吸衰竭。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,呼吸系統(tǒng)損害 防治： 早期、徹底、反復(fù)洗胃及足量解毒藥物應(yīng)用，能有效預(yù)防呼吸肌麻痹的發(fā)生。 肺水腫：阿托品、東莨菪堿對(duì)OP所致肺水腫有特效，一般選用東莨菪堿，它還能解除支氣管痙攣、鎮(zhèn)靜、興奮呼吸中樞和增加冠脈血流量等。短期大量使用糖皮質(zhì)激素對(duì)幫助患者渡過中毒應(yīng)激期、防治中毒性肺水腫均有益處，但注意不要大量使用氫化考的松。洋地黃類強(qiáng)心劑慎用。脫水劑和利尿劑不宜應(yīng)用，嗎啡則禁用。 呼吸中樞麻痹：阿托品、東莨菪堿對(duì)中樞有興奮作用，以 后者為強(qiáng)；神志不清或紫紺者酌用呼吸興奮劑，必要時(shí)行 氣管插管、機(jī)械通氣。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,腦損害 OP具有強(qiáng)烈的神經(jīng)毒樣作用，可引起腦細(xì)胞間質(zhì)水腫，細(xì)胞脂肪變性，腦屏障受損，腦組織毛細(xì)血管通透性增加以及阿托品的大量應(yīng)用引起腦血管擴(kuò)張，均可導(dǎo)致腦水腫。此外，阿托品過量中毒也可產(chǎn)生腦水腫。腦損害發(fā)生率約占12，致顱內(nèi)壓迅速增高，腦血流量下降，造成腦損害，引起或加重中樞性呼衰。 一般腦水腫的臨床表現(xiàn)如脈搏變慢、血壓升高、瞳孔變化、球結(jié)膜水腫和視乳頭水腫等在有機(jī)磷中毒者表現(xiàn)不明顯或被抗膽堿藥的作用所掩蓋。在救治過程中，如出現(xiàn)患者昏迷程度加深、四肢出現(xiàn)小抽搐(要與肌顫鑒別)、呼吸節(jié)律不整和阿托品等抗膽堿作用減弱時(shí)，應(yīng)考慮為腦水腫表現(xiàn)。此時(shí)使用脫水劑及激素治療，常能收到 極好的效果。短期大劑量激素應(yīng)用，可穩(wěn)定溶酶體膜，有 利于減輕腦水腫。凡是昏迷時(shí)間較長(zhǎng)者，不論有無上述腦 水腫的臨床表現(xiàn)，均須給予20甘露醇250ml快速靜滴， 每68h1次，配合抗毒劑治療至患者神志恢復(fù)為止。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,中毒性肝損傷 OP在體內(nèi)分布以肝臟濃度最高，其系非親肝性毒物，但在較大劑量接觸時(shí)，部分患者也可發(fā)生肝損害，尤以胃腸吸收者存在肝一腸循環(huán)，肝損害更為明顯。發(fā)生肝細(xì)胞損害與中毒程度有關(guān)，中毒愈重，肝臟損害愈明顯。 氧自由基可能是肝細(xì)胞損傷的主要機(jī)制之一。OP在體內(nèi)的代謝過程由肝臟完成，可產(chǎn)生大量氧自由基。由于經(jīng)口OP中毒后存在肝一腸循環(huán)，尤其是經(jīng)肝臟代謝后毒性增加的對(duì)氧磷，這樣可使肝臟反復(fù)多次受到毒物攻擊，愈加重肝損害。 肝臟微循環(huán)障礙也是致肝損傷的機(jī)制之一。 還可通過其它途徑，如缺血缺氧、能量供應(yīng)不足、細(xì)胞內(nèi)鈣離子潴留和細(xì)胞通透性增高等均可造成肝損傷。 中毒性肝損傷其臨床癥狀多呈急性輕癥型，并常被中毒所致的 M樣、N樣癥狀所掩蓋而漏診。血清中酶的濃度發(fā)生規(guī)律性變化， 谷丙轉(zhuǎn)氨酶在中毒的第2d達(dá)高峰并持續(xù)2d后逐漸下降，故宜及時(shí)、 反復(fù)測(cè)定患者肝功能，以便及時(shí)準(zhǔn)確地了解中毒患者肝臟損害程度,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,中毒性肝損傷 治療上予以維生素B6、肝泰樂等保肝藥物并給予疏肝利膽中藥(茵陳60g、柴胡15g、白芍15g、大黃20g,煎煮2次，每次20min，過濾合并2次煎液，并濃縮至20030ml低溫保存，分早、晚兩次胃管注入)治療。 疏肝利膽中藥可通過下列途徑對(duì)OP引起的肝損傷起保護(hù)作用：(1)抑制過氧化反應(yīng)，減少自由基損傷； (2)疏肝利膽，促進(jìn)膽汁排泄；(3)活血化瘀、 改善微循環(huán)；(4)促進(jìn)肝細(xì)胞再生；(5)提高免疫 功能，增強(qiáng)抵抗力。,2009年1月,AOPP致臟器損害與并發(fā)癥的防治,腎贓損害 某些OP如對(duì)硫磷可引起腎小管壞死，出現(xiàn)少尿、無尿等急性腎功能衰竭表現(xiàn)，應(yīng)按急性腎功能衰竭處理。,2009年1月,AOPP的現(xiàn)代救治,綜合治療 為了對(duì)付有機(jī)磷農(nóng)藥中的苯甲苯和二甲苯