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1、骨質(zhì)疏松癥 藥物治療進(jìn)展,喬慶林 2012.12.07,定義,骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP） 是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，骨脆性增加，易發(fā)生骨折的代謝性骨病。,骨質(zhì)疏松癥,構(gòu)成骨的物質(zhì)減少 骨量低下 骨組織微結(jié)構(gòu)破壞 骨強(qiáng)度下降 骨脆性增加 易致骨折,骨質(zhì)疏松,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)疏松癥分類(lèi)和分型,一、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生的一種退行性病變 I型 絕經(jīng)后： 一般發(fā)生在絕經(jīng)后5-10年內(nèi) II型老年性骨質(zhì)疏松癥：指老人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松 二、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 由其他疾病或藥物等一些因素所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥,病因和發(fā)病機(jī)制,正常成熟的骨的代謝骨重建

2、方式進(jìn)行 骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質(zhì)被吸收，由新組成的骨質(zhì)所代替。周而復(fù)始的分解和重建，維持體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換水平的相對(duì)穩(wěn)定。吸收過(guò)多或過(guò)快，骨質(zhì)疏松癥便會(huì)出現(xiàn)。 原發(fā)性O(shè)P的病因和發(fā)病機(jī)制未明，凡可使骨吸收增加和/或骨形成下降的因素都會(huì)促進(jìn)OP的發(fā)生。,破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞,骨骼不斷進(jìn)行自我更新 成骨細(xì)胞-制造“新”骨 破骨細(xì)胞-分解“舊”骨 當(dāng)破骨細(xì)胞活性成骨細(xì)胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨質(zhì)流失，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。,發(fā)病機(jī)理,中、老年人性激素分泌減少是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一。 隨年齡的增長(zhǎng)，鈣調(diào)節(jié)激素的分泌失調(diào)致使骨代謝紊亂。老年人由于牙齒脫落及消化功能降低，骨納差，進(jìn)良少，多有營(yíng)

3、養(yǎng)缺乏，致使蛋白質(zhì)，鈣，磷、維生素及微量元素?cái)z入不足。 戶外運(yùn)動(dòng)減少也是老年人易患骨質(zhì)疏松癥的重要原因。 近年來(lái)分子生物學(xué)的研究表明骨疏松癥與維生素D受體（VDR）基因變異有密切關(guān)系。純合子BBAA基因型BMD降低。,人體三種鈣調(diào)節(jié)激素,降鈣素（CT） 由甲狀腺“C細(xì)胞”所分泌，可降低骨轉(zhuǎn)換，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成。 甲狀旁腺激素（PTH） PTH使骨代謝活躍，促進(jìn)骨吸收 1,25（OH）2D3 1,25（OH）2D3促進(jìn)鈣的吸收利用。 老年人腎功能顯著下降，肌酐清除率降低，導(dǎo)致血磷升高，繼發(fā)性使PTH 上升，骨吸收增加，骨鈣下降。老年人腎內(nèi)1羥化酶活性下降，使1,25（OH）2D3 合成減少

4、，腸鈣吸收下降，又反饋性PTH分泌上升。老年人“C細(xì)胞”功能衰退，降鈣素分泌減少，骨形成下降。,骨吸收與骨形成,骨形成 主要由成骨細(xì)胞介導(dǎo)，在成骨過(guò)程中，分泌膠原蛋白和其他基質(zhì)物質(zhì)，為礦物質(zhì)的沉積提供纖維網(wǎng)架，類(lèi)骨質(zhì)被礦化為正常骨組織。 骨吸收 主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，破骨細(xì)胞在接觸骨基質(zhì)時(shí)被激活，分泌某些化學(xué)物質(zhì)、酶、細(xì)胞因子溶解骨基質(zhì)，礦物質(zhì)被游離（溶骨作用）。 成骨細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子調(diào)控和終止破骨細(xì)胞活動(dòng)，另一方面，在完成局部溶骨后，破骨細(xì)胞也分泌一些細(xì)胞因子，啟動(dòng)成骨細(xì)胞的成骨作用。,骨形成的影響因素,一、峰值骨量(peak bone mass,PBM) 主要由遺傳因素決定 二、營(yíng)養(yǎng)因素

5、 鈣攝入量 三、生活方式和生活環(huán)境 成年后的體力活動(dòng)刺激骨形成 大量咖啡、長(zhǎng)期臥床等導(dǎo)致骨丟失,骨吸收的影響因素,一、雌激素缺乏 女性絕經(jīng)后，雌激素缺乏使破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，骨丟失加速 二、甲狀旁腺素（PTH）分泌增多 三、其他(隨年齡增加的護(hù)骨素OPG表達(dá)),骨質(zhì)量及其影響因素,骨轉(zhuǎn)換率決定骨質(zhì)量的最重要因素 骨微結(jié)構(gòu) 骨礦化程度 骨微損傷 骨基質(zhì)膠原和骨礦鹽成分與比例,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn),1.“無(wú)聲無(wú)息”：患者往往等到骨折才知道 2.女性比男性多：絕經(jīng)后女性激素分泌銳減，加速骨質(zhì)的流失 3.隨著年齡增加，骨質(zhì)疏松癥的患病率相繼上升,危險(xiǎn)因素,不可控制因素 人種 （白種、黃種人危險(xiǎn)高于黑人

6、） 老齡 女性絕經(jīng) 母系家族史,危險(xiǎn)因素,可控制因素 低體重 性激素低下 吸煙、過(guò)度飲酒、咖啡及碳酸飲料 體力活動(dòng)缺乏 飲食中鈣和維生素D缺乏 有影響骨代謝疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥物,臨床表現(xiàn),骨痛、肌無(wú)力: 腰背酸痛、全身骨痛（彌漫性、無(wú)固定部位、勞累活動(dòng)后加重） 身材縮短：常見(jiàn)于椎體壓縮性骨折、駝背，胸廓畸形可出現(xiàn)內(nèi)臟功能障礙（胸悶、氣短、呼吸困難等） 骨折: 常因輕微活動(dòng)或創(chuàng)傷誘發(fā)，多發(fā)部位為脊柱、髖部、前臂,骨質(zhì)疏松常見(jiàn)骨折,75歲以上 駝背 髖骨骨折危險(xiǎn)性高,55歲以上 絕經(jīng)后期 脊柱骨折的危險(xiǎn)性高于其它類(lèi)型的骨折,50歲 更年期 出現(xiàn)血管舒縮癥狀,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥演變進(jìn)程,Repro

7、duced with permission from MarketForce,診斷,1.脆性骨折(指自發(fā)性骨折或因跌倒而造成的骨折,是骨質(zhì)疏松的特征 )是骨強(qiáng)度下降的最終體現(xiàn)，有過(guò)脆性骨折臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥 2.骨密度測(cè)定 骨密度（BMD），是目前診斷骨質(zhì)疏松的最佳定量指標(biāo)，骨密度僅能反映70的骨強(qiáng)度 3.了解骨量流失速度生化指標(biāo)測(cè)定,骨密度測(cè)定方法,骨密度（BMD ）全稱“骨骼礦物質(zhì)密度”，是將檢查所得的骨 密度與健康30-35歲年輕人的骨密度值作比較后得出高于（） 或低于（）年輕人的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）數(shù)。 骨密度值是一個(gè)絕對(duì)值，不同的骨密度檢測(cè)儀的均不相同。用雙 能X線骨密度儀中央型（用

8、于脊柱, 髖關(guān)節(jié)和全身掃描）測(cè)量的 骨鈣鹽密度結(jié)果以面密度(g/cm2)表示，計(jì)算機(jī)自動(dòng)顯示結(jié)果。 臨床通常以腰椎L1L4和/或近端股骨的股骨頸大轉(zhuǎn)子股骨體及 wards三角區(qū)的測(cè)定結(jié)果作為診斷依據(jù)。骨密度儀會(huì)根據(jù)病人資 料自動(dòng)算出T值和Z值數(shù)據(jù)。 常用雙能X線吸收法（DXA）-目前診斷金標(biāo)準(zhǔn),其他評(píng)估方法,1.定量超聲測(cè)定法 2.X線攝片法：只有當(dāng)骨量下降30%才可以在X線攝片中顯現(xiàn)出來(lái)，故對(duì)早期診斷意義不大,靠骨密度診斷骨質(zhì)疏松不十分準(zhǔn)確,近年來(lái)，對(duì)骨折的描述由單純的結(jié)構(gòu)指標(biāo)（骨密度）發(fā)展到結(jié)構(gòu)加功能（骨強(qiáng)度）的綜合指標(biāo)。在分析骨強(qiáng)度的過(guò)程中，當(dāng)力以人體的體重為單位時(shí)，骨的強(qiáng)度被稱為抗骨折

9、能力，而抗骨折能力的大小取決于每個(gè)人骨的幾何結(jié)構(gòu)、骨密度、骨骼的材料性能、體重及肌肉力量等諸多因素，任何一個(gè)量的變化，都可以引起人的抗骨折能力的變化。把抗骨折能力作為診斷骨質(zhì)疏松的新指標(biāo)，提高了骨質(zhì)疏松診斷的準(zhǔn)確性。但目前尚缺乏直接測(cè)定骨強(qiáng)度的臨床手段。,診斷標(biāo)準(zhǔn),正常 骨密度值與同性別、同種族健康成人的骨峰值 骨量低下 介于12.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間 骨質(zhì)疏松 降低程度等于、大于2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 低于 -2.5 和 有骨折史 通常用T值（T-Score）表示 臨床上常用的推薦部位：腰椎1-4和股骨頸,T值與Z值,T值與Z值都是相對(duì)的數(shù)值，T值是將檢查所得到骨密度（BMD） 與健康303

10、5歲年輕人的骨峰值作比較，以得出高出（）或 低于()年輕人的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）數(shù)。Z值是將你檢查所測(cè)得的 BMD與你同齡人群的BMD作比較，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)的量 化診斷標(biāo)準(zhǔn)得出明確診斷。雖然Z值對(duì)診斷骨質(zhì)疏松癥的意義不 大，但是可以反映骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度。 實(shí)際臨床工作中通常用T值來(lái)判斷自己的骨密度是否正常。,骨密度結(jié)果（1994 WHO）,骨形成指標(biāo),1、堿性堿酸酶（ALP）：TALP由骨、肝、腸、腎、胎盤(pán)等同功酶組成，其特異性不強(qiáng)，同功酶BALP占TALP的50，由成骨細(xì)胞分泌，測(cè)同功酶骨ALP 較敏感，破骨或成骨占優(yōu)勢(shì)均升高。骨更新率增加的代謝性骨病如畸形骨炎、先天性佝僂病、甲狀旁

11、腺機(jī)能亢進(jìn)、骨轉(zhuǎn)移癌及氟骨癥等顯著升高。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥約60%骨AKP升高，血清部AKP升高者僅占22%，老年骨質(zhì)疏松癥形成緩慢，AKP變化不顯著。 2、骨鈣素（BGP）是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，通過(guò)BGP的測(cè)定可了解成骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)，是骨更新的敏感指標(biāo)。骨更新率上升的疾病如甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、畸形性骨炎等，血清BGP上升。老年性骨質(zhì)疏松癥可輕度升高。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松PGP升高明顯，雌激素治療2-8周后BGP下降50%以上。 3、血清I型膠原羧基前肽：簡(jiǎn)稱PICP，型膠原是骨組織中唯一的膠原，前膠原在成骨細(xì)胞中合成，是反映骨形成及反映型膠原合成速率的特異性指標(biāo)，可以被肝吸收

12、，因而受肝功能改變的影響。PICP與骨形成呈正相關(guān)?；涡怨茄住⒐悄[瘤、兒童發(fā)育期、妊娠后期PICP升高，老年性骨質(zhì)疏松癥PICP變化不顯著。,骨吸收指標(biāo),1、空腹2小時(shí)的尿鈣/肌酐比值 清晨首次尿受前日食物鈣的影響較大，喝一些水后取第二次空腹尿，測(cè)尿鈣、尿肌酐，此時(shí)的空腹尿鈣已不受前日食物鈣的影響，完全代表骨代謝的鈣排泄量，以Ca/Cr表示，正常值為0.0930.06mg/mg（n=72），絕經(jīng)后婦女的值可增高達(dá)0.1630.111mg/mg（n=25） 2、尿羥脯氨酸 簡(jiǎn)稱HOP，尿中HOP的50來(lái)自骨，亦有皮膚、補(bǔ)體來(lái)源，尿中排出的HOP基本上能反映骨吸收和骨轉(zhuǎn)換的程度，但不特異，膠原降

13、解時(shí)可釋放游離HOP和HOP寡肽，尿中95以上是以二肽或三肽形式存在，游離HOP大部分被腎小管重吸收。 3、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶 簡(jiǎn)稱TRACP，主要由破骨細(xì)胞釋放，是反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀態(tài)的敏感指標(biāo)，TRAP增高見(jiàn)于甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、畸形性骨炎、骨轉(zhuǎn)移癌、慢性腎功能不全及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。老年性骨質(zhì)疏松癥TRAP增高不顯著。 4、尿吡啶啉（Pyr）和脫氧吡啶啉（d-Pyr） 成熟膠原中有兩種不能還原的吡啶交聯(lián)：賴酰吡啶并啉（LP），主要存在于骨中，占成熟膠原的21；羥賴酰酰吡啶并啉（HP），存在于軟骨。吡啶交聯(lián)是型膠原（骨）和型膠原（軟骨）分解的標(biāo)志物，尿中HP和LP有40以游離的形

14、式存在，60以肽結(jié)合的形式存在，是比羥脯氨酸更靈敏的骨吸收指標(biāo)。,常規(guī)檢查中骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo),鑒別診斷,內(nèi)分泌性骨質(zhì)疏松：甲旁亢 血液系統(tǒng)疾病：血液系統(tǒng)腫瘤 結(jié)締組織疾?。撼晒遣蝗墓菗p害特征 其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：類(lèi)固醇性等 原發(fā)性O(shè)P的診斷必須排除各種繼發(fā)性O(shè)P后，方可成立,型和型骨質(zhì)疏松的鑒別,原發(fā)性型骨質(zhì)疏松癥早期（5年）多數(shù)表現(xiàn)為骨形成和骨吸收過(guò)程增高，稱高轉(zhuǎn)換型。而老年性骨質(zhì)疏松癥（型）多數(shù)表現(xiàn)為骨形成和骨吸收的生化指標(biāo)正?；蚪档停Q低轉(zhuǎn)換型。 臨床上，多數(shù)老年人可兩者并存。,預(yù)防,盡量延緩骨丟失的速率和程度 預(yù)防OP患者發(fā)生骨折，避免骨折的危險(xiǎn)因素,2019/9/3,33,可編輯

15、,骨質(zhì)疏松癥的藥物治療,基礎(chǔ)治療 運(yùn)動(dòng) 鈣劑 維生素D 飲食 維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時(shí)，應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用 對(duì)癥治療 特殊治療 抑制骨吸收藥物： 促進(jìn)骨形成藥物： 其它藥物：,鈣的日推薦供給量,常用鈣劑,鈣含量 含1.0元素鈣的量 氯化鈣 27% 2.7g 磷酸鈣 23% 3.0g 碳酸鈣 40% 2.6g 葡萄糖酸鈣 9% 11.1g 乳酸鈣 13% 7.7g,注意事項(xiàng),無(wú)機(jī)鈣吸收需要通過(guò)胃酸作用 多次服用較一次服用吸收率高，并可在睡前加服一次 維生素D是影響鈣吸收的主要激素，補(bǔ)鈣聯(lián)合補(bǔ)維生素對(duì)治療更有效。 日攝入量大于g，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)如血鈣過(guò)高。,維生素,骨質(zhì)疏松癥患者負(fù)鈣平衡的原

16、因之一是由于腸道鈣的吸收障礙，影響腸鈣吸收最主要的激素是：1,25(OH)2D3,因此1,25(OH)2D3不足時(shí)，即使食物中含鈣較多也會(huì)使鈣吸收降低。,制劑及用量,1維生素D 用于骨質(zhì)疏松每日400800IU/日 2. 活性D3 1(OH)D3 口服后很快被腸道吸收，一般0.51.0g/日,每日一次. 1,25(OH)2D3 口服吸收迅速,半衰期3.5h,所以需要每日口服二次,通常為0.30.5g/日,注意事項(xiàng),維生素D連續(xù)長(zhǎng)期使用后,即使是治療劑量,也會(huì)出現(xiàn)明顯的血鈣升高,一般每24周查血鈣一次,必要時(shí)每周測(cè)一次,亦可查尿鈣,若24h200mg應(yīng)減量,若300mg應(yīng)暫停藥。,抑制骨吸收藥物

17、,雙磷酸鹽類(lèi) 抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換。目前用于防治以破骨細(xì)胞性骨吸收為主的各種代謝性骨病及高轉(zhuǎn)化型（以骨吸收為主）骨質(zhì)疏松癥的主要藥物之一。 降鈣素類(lèi) 抑制破骨細(xì)胞活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）只用于女性，選擇性作用于雌激素的靶器官，對(duì)某些組織表現(xiàn)為雌激素激動(dòng)劑，而對(duì)另一些組織則表達(dá)雌激素的拮抗作用。 雌激素類(lèi)只用于女性，禁忌癥：雌激素依賴性腫瘤、不明原因陰道出血、血栓性疾病、活動(dòng)性肝病、結(jié)締組織病,雙磷酸鹽（Bisphosphonate),雙磷酸鹽的作用特點(diǎn)：不僅能抑制破骨細(xì)胞活性和骨吸收，而且能增 加骨量，使喪失的骨組織恢復(fù)。 適用：原發(fā)性O(shè)P和繼發(fā)性O(shè)

18、P（高轉(zhuǎn)換型） 副作用：雙磷酸鹽在治療中，伴有低的毒性，一般有輕度的胃腸道反應(yīng)。其中帶氨基的雙磷酸鹽可引起較重的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃痙攣、腹瀉。有報(bào)道，阿倫膦酸鈉的副反應(yīng)達(dá)10%20%,其中1/2在胃腸道，可引起食管炎、消化性潰瘍。,降鈣素,作用機(jī)理： 1.抑制骨吸收作用：益鈣寧直接作用于破骨細(xì)胞，(其內(nèi)有CT受體)，主要通過(guò)蛋白激酶A（PKA）系統(tǒng)的信息傳遞，增加CAMP的數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞復(fù)制和破骨細(xì)胞活性，同時(shí)抑制甲狀旁腺、前列腺素E1、1,25(OH)2D3,破骨細(xì)胞活化因子對(duì)骨吸收的促進(jìn)作用。 2. 發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果及相關(guān)作用；益鈣寧具有中樞性鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)肌肉收縮功能 3. 減

19、低血清鈣作用：益鈣寧降血鈣作用與血鈣值相關(guān)，血鈣值越高，下降能力越強(qiáng)。 副作用： 1. 過(guò)敏癥：有時(shí)出現(xiàn)浮腫、搔癢感、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身乏力、哮喘炎，出現(xiàn)皮疹、尋麻疹 時(shí)應(yīng)停藥。偶可引起休克。 2. 消化系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、胃灼熱，有時(shí)出現(xiàn)GOT、GPT上升 3. 循環(huán)系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)顏面潮紅、胸部壓迫感、心悸。 4. 神經(jīng)系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)頭痛。眩暈，步態(tài)不穩(wěn)，出現(xiàn)手足搐搦、耳鳴。 5. 其它：有時(shí)出現(xiàn)低鈉血癥，注射部位有時(shí)疼痛。 注意事項(xiàng)： 1. 益鈣寧是多肽制劑，有引起休克癥狀的可能性，故對(duì)有過(guò)敏史及藥物過(guò)敏癥過(guò)敏體質(zhì)者慎用。 2. 動(dòng)物試驗(yàn)：長(zhǎng)期用益鈣寧有增加垂體腫瘤發(fā)生率的報(bào)告。

20、,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMS）,TOMOXIFEN(他莫昔芬)第一代SERMS廣泛治療雌激素受體陽(yáng)性的乳房癌中發(fā)現(xiàn)其有輕度的保護(hù)，絕經(jīng)后婦女骨骼的作用。 第二代SERMS有Raloxifen droxifene idoxifene等。Raloxifene顯示了保護(hù)骨密度，減少循環(huán)中膽固醇水平，不刺激子宮內(nèi)膜增生，而且在乳房組織中有抗腫瘤的作用。 第三代SERMS CP336.156,預(yù)防骨丟失的作用更強(qiáng)，選擇性更好，更安全。,雌激素類(lèi),目前實(shí)驗(yàn)及臨床均證實(shí)激素替代療法(HRT)能非常有效的預(yù)防PMOP 絕經(jīng)后最初3年，骨量丟失速度最快，平均每年丟失率為23甚至更多，持續(xù)510年。因此一

21、旦明確需要用雌激素替代治療者，應(yīng)爭(zhēng)取早用，即絕經(jīng)后立即使用，至少持續(xù)510年以上，甚至更長(zhǎng)。 適應(yīng)癥： 1.絕經(jīng)后OP 2.圍絕經(jīng)期骨量減少 3.卵巢功能早衰，先天性卵巢功能發(fā)育不全，反 復(fù)發(fā)生閉經(jīng)，人工絕經(jīng) 4.老年婦女,促進(jìn)骨形成藥物,甲狀旁腺激素（PTH） PTH通過(guò)影響骨代謝而調(diào)節(jié)血鈣，它既可促進(jìn)骨吸收又可促進(jìn)骨形成，治療的效應(yīng) 取決與PTH的劑量和時(shí)間，每日小劑量注射能增加動(dòng)物和人的骨量，大劑量或持續(xù)輸注可造成骨丟失。 小劑量rhPTH(1-34)有促進(jìn)骨形成作用，適用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者，治療時(shí)間不宜超過(guò)2年。一般20g/d肌注，用藥期間監(jiān)測(cè)血鈣水平。 副作用： 少數(shù)病歷出現(xiàn)短暫輕微

22、的高鈣血癥及注射部位局部反應(yīng)，極少的病例產(chǎn) 生中和抗體，有一例出現(xiàn)短暫的甲旁減(由于PTH和PTH受體的抗體)。,其它藥物,活性維生素D 1羥維生素D（ -骨化醇）：肝功正常時(shí) 1，25雙羥維生素D （骨化三醇）：不受肝腎功能影響 中藥 補(bǔ)腎壯骨中藥,泰濟(jì)生國(guó)際健康管理,唑來(lái)膦酸(密固達(dá))新型骨質(zhì)疏松 癥治療藥及其臨床地位 2010年8月11,在全球臨床治療骨質(zhì)疏松的藥物中，雙膦酸鹽類(lèi)藥物所占的比例達(dá)到了75%，但在國(guó)內(nèi)，雙膦酸鹽類(lèi)藥物所占市場(chǎng)份額約在23%25%，低于鈣制劑和活性維生素D3的44%47%。此外，還有降鈣素類(lèi)藥物和激素替代療法類(lèi)藥物，也在國(guó)內(nèi)治療骨質(zhì)疏松藥物家族中占有一席之地。

23、從本期起，本版將依次分析雙膦酸鹽類(lèi)藥物、降鈣素類(lèi)藥物和激素替代療法類(lèi)藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)。 雙膦酸類(lèi)藥物是近20年迅速發(fā)展的抗代謝性骨病藥物，已成為治療骨質(zhì)疏松癥的一線治療藥物以及治療高鈣血癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物。,雙膦酸類(lèi)藥物已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品: 第一代產(chǎn)品依替膦酸鈉 氯屈麟酸二鈉 第二代產(chǎn)品替魯磷酸鈉、帕米麟酸鈉、伊班磷酸鈉 第三代產(chǎn)品阿侖麟酸鈉、利塞麟酸鈉、唑來(lái)膦酸鹽和埃本膦酸鈉。 國(guó)外已有10個(gè)成熟品種用于臨床， 國(guó)內(nèi)，依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉已獲得國(guó)家頒發(fā)的新藥證書(shū)和生產(chǎn)批件，產(chǎn)品上市后應(yīng)用于臨床治療。帕米膦酸鈉約占40%，阿侖膦酸鈉占28%，氯屈膦酸鈉占19.5%，依替膦酸鈉占

24、12.7%。第三代雙膦酸類(lèi)藥物仍處于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段。 目前新品種不斷推出:賽諾菲安萬(wàn)特的替魯膦酸鈉、德國(guó)寶靈曼公司的埃本膦酸鈉和日本山之內(nèi)開(kāi)發(fā)的英卡膦酸鈉均已在國(guó)外獲準(zhǔn)上市銷(xiāo)售。 20052010年雙膦酸鹽類(lèi)抗骨質(zhì)疏松有3個(gè)品種在美國(guó)已專(zhuān)利期滿， 帕米膦酸二鈉（2005年） 替魯膦酸二鈉（2006年） 阿侖膦酸鈉（2007年）,帕米膦酸鈉,帕米膦酸鈉抑制骨吸收作用比氯屈膦酸鈉強(qiáng)10倍，比依替膦酸鈉強(qiáng)100倍，原研藥由瑞士汽巴嘉基公司開(kāi)發(fā)，1987年在阿根廷以商品名Aminomux上市；1989年在英國(guó)上市，商品名為Aredia（阿可達(dá)）；1991年10月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療惡性腫瘤并發(fā)的高鈣

25、血癥、佩吉氏癥，骨質(zhì)溶解性轉(zhuǎn)移和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。帕米膦酸鈉在美國(guó)的專(zhuān)利到期期限是2005年7月，目前世界范圍的專(zhuān)利申請(qǐng)量?jī)H為10余個(gè)，國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)。1997年4月30日，我國(guó)已授權(quán)對(duì)諾華的帕米膦酸鈉與水合物及粉針劑進(jìn)行行政保護(hù)。 1996年，上海醫(yī)工院、南京藥物研究所、合肥醫(yī)工所分別研制成功，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的帕米膦酸鈉二類(lèi)新藥證書(shū)。經(jīng)小批量試產(chǎn)和期臨床研究后，1998年12月，深圳海王藥業(yè)取得了國(guó)藥準(zhǔn)字（1998）X-446、X-447文號(hào)生產(chǎn)原料藥及其粉針劑，1999年3月浙江奧托康制藥集團(tuán)取得了原料藥及其注射劑生產(chǎn)批件。至2006年，SFDA已審核批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)13家企業(yè)生產(chǎn)該品種。此

26、外，帕米膦酸二鈉從2000年起進(jìn)入我國(guó)肌肉骨骼類(lèi)藥物醫(yī)院銷(xiāo)售額的前10名，目前在我國(guó)骨吸收抑制劑市場(chǎng)占主要地位。 帕米膦酸鈉在國(guó)內(nèi)走勢(shì)良好，占據(jù)著雙膦酸類(lèi)藥物市場(chǎng)的主要份額。2005年國(guó)內(nèi)藥品批發(fā)領(lǐng)域的帕米膦酸鈉市場(chǎng)為3481萬(wàn)元， 在臨床中，癌癥晚期患者多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，引起骨的溶解性破壞，而對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者溶骨性破壞發(fā)展更快，因此，“阿可達(dá)”已是改善腫瘤患者生活質(zhì)量的藥物之一，推動(dòng)了這一市場(chǎng)進(jìn)展。1999年，“阿可達(dá)”的全球銷(xiāo)售額為5億美元，同比增長(zhǎng)了55.6%，2000年又比上一年增長(zhǎng)了34%，已達(dá)6.632億美元，2001年帕米膦酸鈉的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)?.52億美元，在全球暢銷(xiāo)藥品中位列第70

27、名。 隨著帕米膦酸鈉專(zhuān)利期臨近，諾華的新產(chǎn)品唑來(lái)膦酸已經(jīng)迅速替代其地位，占據(jù)了高端 市場(chǎng)，成為諾華在這一類(lèi)藥物的中堅(jiān)力量。,阿侖膦酸鈉,阿侖膦酸鈉是雙膦酸鹽類(lèi)藥物的新產(chǎn)品之一，由意大利Gentili率先研制成功，1993年在意大利首次上市。美國(guó)默克公司獲得轉(zhuǎn)讓后，1995年9月29日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，適用于防治骨質(zhì)疏松癥，現(xiàn)已陸續(xù)在多國(guó)上市。1996年3月我國(guó)已授權(quán)對(duì)Gentili的阿侖膦酸鈉片劑進(jìn)行行政保護(hù)，1998年批準(zhǔn)杭州默沙東產(chǎn)品“福善美”用于臨床。 阿侖膦酸鈉的臨床療效比帕米膦酸鈉強(qiáng)10倍，可抑制破骨細(xì)胞的發(fā)展。2002年美國(guó)骨礦物質(zhì)研究會(huì)上認(rèn)為，阿侖膦酸鹽是目前較為優(yōu)越的藥

28、品，但是在應(yīng)用監(jiān)測(cè)中也逐漸暴露出其對(duì)消化道的不良影響。為改善和增加病人對(duì)藥物的順應(yīng)性，便于患者口服，新的蠟狀劑型和長(zhǎng)效制劑被相繼推出，均在美國(guó)和歐盟上市，與此同時(shí)，以色列梯瓦公司已著手阿侖膦酸鈉非專(zhuān)利藥市場(chǎng)開(kāi)發(fā)。 阿侖膦酸鈉是在全球市場(chǎng)，1999年銷(xiāo)售額突破10億美元后，業(yè)績(jī)平穩(wěn)上升，2000年FDA批準(zhǔn)追加治療男性O(shè)P（老年骨質(zhì)疏松癥）適用癥，又推動(dòng)了阿侖膦酸鈉的升溫。2002年福善美在全球暢銷(xiāo)藥品中的排名進(jìn)入18位，銷(xiāo)售額為22.5億美元；2003年市場(chǎng)銷(xiāo)售額為26.77億美元，同比增長(zhǎng)18.98%；2004年達(dá)到了31.60億美元；2005年達(dá)到了31.91億美元；2006年19月為23

29、.45億美元， 1996年，重慶醫(yī)工院、石家莊康平藥研究所開(kāi)發(fā)了二類(lèi)新藥阿侖膦酸鈉，1998年石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)獲得生產(chǎn)批文，商品名“固邦”,正式上市。同年，海南曼克星制藥的“天可”也獲準(zhǔn)用于臨床。目前，國(guó)內(nèi)阿侖膦酸鈉市場(chǎng)基本上已經(jīng)形成了國(guó)產(chǎn)品、進(jìn)口品平分天下的局面。 雖然新一代雙膦酸鹽類(lèi)藥物療效更好，但是，阿侖膦酸鈉在全球仍有較好的市場(chǎng)，在國(guó)內(nèi)是處于成長(zhǎng)期的品種。市場(chǎng)上進(jìn)口、合資的產(chǎn)品主要由意大利Merck Sharp & Dohme公司、杭州默沙東銷(xiāo)售。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)除原研藥福善美外，SFDA已審核批核國(guó)內(nèi)12家企業(yè)生產(chǎn)該品種。但從中國(guó)藥學(xué)會(huì)對(duì)國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，該品種在市場(chǎng)中表

30、現(xiàn)并不突出。 阿侖膦酸鈉美國(guó)專(zhuān)利在2007年8月期滿，世界范圍專(zhuān)利申請(qǐng)量?jī)H為30余個(gè)，國(guó)內(nèi)專(zhuān)利為注射用阿侖磷酸鈉凍干粉針，是一個(gè)頗具競(jìng)爭(zhēng)力的品種。,依替膦酸鈉,依替膦酸鈉是第一個(gè)上市的雙膦酸鹽代表性藥物，亦稱為羥乙膦酸鈉，由美國(guó)寶潔公司和孟山都藥廠開(kāi)發(fā)，商品名為Didronel。1977年，依替膦酸鈉作為骨代謝調(diào)節(jié)劑在意大利首次上市，爾后在美國(guó)、加拿大、英國(guó)上市，20世紀(jì)90年代在日本上市，用于治療變型性骨炎和惡性高鈣血癥，被醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為是一種較為理想、應(yīng)用較多的骨質(zhì)疏松治療藥物。2000年和2004年，依替膦酸鈉進(jìn)入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥物目錄。 依替膦酸鈉的最大特點(diǎn)是對(duì)骨代謝具有調(diào)節(jié)作用，能

31、廣泛地結(jié)合于骨形成表面，臨床中采用間歇、周期性加鈣聯(lián)合給藥方式，防治原發(fā)性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥取得較好效果，已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)專(zhuān)家傾向性治療方案。 1996年，中國(guó)華西醫(yī)科大學(xué)開(kāi)發(fā)了依替膦酸鈉原料藥及其片劑，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書(shū)。成都菊樂(lè)制藥廠獲SFDA批準(zhǔn)生產(chǎn)依替膦酸鈉，商品名為“邦特林”。上海醫(yī)工院與江蘇天晴制藥總廠合作開(kāi)發(fā)了原料藥及其片劑產(chǎn)品，1997年2月獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書(shū)和生產(chǎn)批文，商品名是“依膦”。1998年以后，北京巨能制藥、浙江海正藥業(yè)、天津太平洋制藥有限公司等企業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)依替膦酸鈉原料藥及其制劑。 從近兩年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)看，依替膦酸鈉在同類(lèi)品種中起伏波動(dòng)較小，但成長(zhǎng)性不高，市場(chǎng)

32、處于平穩(wěn)態(tài)勢(shì)。,氯屈膦酸鈉,氯屈膦酸鈉是芬蘭利拉斯等制藥廠開(kāi)發(fā)的藥物，1986年首次在芬蘭上市，商品名為Bonefos，已在世界50多個(gè)國(guó)家地區(qū)上市。氯屈膦酸鈉臨床用于畸形骨炎、骨癌變及其所致的高鈣血癥，是治療乳腺癌引起骨病的一線藥物；還能抑制老年人骨質(zhì)丟失或減緩骨質(zhì)丟失的速度，降低骨質(zhì)疏松所導(dǎo)致的脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)。 1992年，氯屈膦酸鈉在我國(guó)通過(guò)臨床驗(yàn)證后獲準(zhǔn)進(jìn)口銷(xiāo)售，商品名為“骨膦”。1998年，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、南京制藥廠合作開(kāi)發(fā)成功后，獲SFDA頒發(fā)的新藥證書(shū)和生產(chǎn)批件，生產(chǎn)原料藥、片劑、膠囊和注射劑，商品名為“洛屈”。國(guó)內(nèi)具有生產(chǎn)批件的廠家還有哈藥集團(tuán)三精北方制藥廠的膠囊（片劑）“迪

33、蓋納”、廣州白云山明興制藥的膠囊（注射劑）“德維”、金陵藥業(yè)南京金陵制藥廠的注射劑。氯屈膦酸鈉在同類(lèi)品種中具有許多優(yōu)點(diǎn)，是間歇、周期性給藥的又一藥物，因此在該大類(lèi)中占據(jù)了一定市場(chǎng)份額。,唑來(lái)膦酸：高端新武器,摡 況: 唑來(lái)膦酸是異環(huán)型第三代雙膦酸類(lèi)藥物，是諾華研制開(kāi)發(fā)的新品種，2000年10月首先在加拿大獲準(zhǔn)上市，2001年5月在英國(guó)上市，2001年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名為Zometa。2002年2月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了其新的適應(yīng)癥，用于包括惡性腫瘤引起的高鈣血癥以及多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。迄今為止，該藥已在包括歐盟、美國(guó)、瑞士、巴西、加拿大和澳大利亞等的60多個(gè)國(guó)家上市。 從諾華

34、公布的經(jīng)營(yíng)銷(xiāo)售情況看，帕米膦酸鈉已不是世界七大藥品市場(chǎng)的主推品種，而是作為換代產(chǎn)品去占據(jù)高端市場(chǎng)，成為諾華在這一類(lèi)藥物的中堅(jiān)力量。2005年，唑來(lái)膦酸鈉銷(xiāo)售額為12.24億美元，同比上年增長(zhǎng)了12.24%，2006年19月市場(chǎng)銷(xiāo)售額為9.44億美元，同比增長(zhǎng)4%。目前，SFDA已批準(zhǔn)了江蘇正大天晴藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)、國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)等12家企業(yè)生產(chǎn)原料藥及制劑。但由于市場(chǎng)開(kāi)發(fā)力度不夠，因此唑來(lái)膦酸在國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額較小。,2019/9/3,56,唑來(lái)膦酸（密固達(dá)） 作用機(jī)理,雙膦酸鹽類(lèi)藥物能通過(guò)改變破骨細(xì)胞活性及其功能而抑制骨再吸收并提高骨礦物密度， 瑞士諾華制藥有限公司開(kāi)發(fā)的唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）

35、還具對(duì)法呢基焦磷酸鹽合成酶的高度親和力及對(duì)骨礦物的強(qiáng)力親和性，表現(xiàn)出作用強(qiáng)、顯效快且作用時(shí)間長(zhǎng)的重要特性。 患者依從性是雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療成功的關(guān)鍵，但目前口服雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療的1年持續(xù)用藥率僅在18 78， 新近獲得歐美藥政當(dāng)局批準(zhǔn)的以一年1次不少于15 min靜脈內(nèi)推注方式給藥的唑來(lái)膦酸（密固達(dá)），在確保依從性、由此減少骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)方面具有相當(dāng)優(yōu)勢(shì),2019/9/3,57,唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）臨床效果,唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）治療3年間顯著提高了受試者的髖部、腰椎和股骨頸處的骨礦物密度，具體數(shù)值分別是提高6.0、6.7和5.1 。 唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）治療可顯著降低非椎骨骨折、任何臨床骨

36、折、多次椎骨骨折和身高降低的發(fā)生率。 在2127例發(fā)生髖部骨折后拒絕繼續(xù)使用口服雙膦酸鹽類(lèi)藥物的50歲以上男子(占全部受試者的24)和女性患者中,改用唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）一年1次給藥,能夠提高骨礦物密度并降低新總骨折發(fā)生率和死亡率,2019/9/3,58,唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）臨床地位,唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）一年1次靜脈內(nèi)推注治療已被臨床證實(shí)對(duì)降低椎骨和非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)均高度有效，它尤其適用于不能耐受或不能依從口服雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療，包括存在明顯胃腸道副反應(yīng)、難以記住用藥時(shí)問(wèn)、難以吞咽固體制劑; 世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥的第一個(gè)和唯一一個(gè)一年1次用藥物， 也是目前已獲歐美藥政當(dāng)局許可在產(chǎn)品標(biāo)簽中標(biāo)明能

37、夠提高所有骨質(zhì)疏松癥最常影響部位，包括髖部、腰椎及腕、臂、腿和肋骨等處骨強(qiáng)度，并減少這些部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防近期已發(fā)生過(guò)1次髖部骨折患者再發(fā)生新的臨床骨折的第一個(gè)骨質(zhì)疏松癥治療藥物。,2019/9/3,59,唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）用法用量和不良反應(yīng),本品為處方藥，用于治療骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎。 推薦劑量:為一次靜脈滴注5mg唑來(lái)膦酸，滴注時(shí)間不 得少于15分鐘。 靜脈給予本品后不良反應(yīng)主要包括: 流感樣癥狀(11.9%)， 發(fā)熱(6.8%)，頭痛(6.2%)， 惡心(5.6%)，骨痛(4.5%)， 肌痛(6.2%)，關(guān)節(jié)痛(4.0%)。 所出現(xiàn)的這些主要癥狀可在發(fā)作后的4天內(nèi)逐漸消失。

38、本品不可與任何含鈣溶液接觸。不能與其他治療藥物混合或同時(shí)靜脈給藥。一次一瓶 。,2019/9/3,60,唑來(lái)膦酸（密固達(dá)）規(guī)格及價(jià)位,包 裝透明塑料瓶包裝 1瓶/盒 規(guī) 格100ml:5mg 劑 型注射液 進(jìn) 價(jià)1520元/瓶/盒 售 價(jià)3800元/瓶/盒,骨質(zhì)疏松的克星 密固達(dá),病例討論,彭某，女，62歲，2005年11月2日就診。訴10年 前開(kāi)始有輕度腰部酸痛，漸至雙下肢并足底持續(xù) 疼痛，每因勞累或著涼加重。近月來(lái)腰部酸痛加 劇，徹夜不眠，雙下肢酸脹麻木，無(wú)活動(dòng)受限。 實(shí)驗(yàn)室檢查：血鈣1.8mmol/L。影像學(xué)檢查：X線 攝片第24、45腰椎體前緣舌唇樣骨質(zhì)增生。 診斷為腰椎骨質(zhì)增生。,思考題,1 該病最可能的診斷是什么？ 2 為進(jìn)一步明確診斷，還應(yīng)該作哪些檢查？ 3 對(duì)于本病最具有診斷價(jià)值的檢查是什麼？,Thanks,2019/9/3,64,可編輯,