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1、噬血細胞綜合征（HPS；HLH）山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳學(xué)良教授,1,噬血細胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）,2,是一組臨床較少見的綜合征，目前認為它是由不同原因?qū)е碌囊赃^度炎癥反應(yīng)綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病。,3,其基本特點為持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大，全血細胞減少，出凝血機制障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等。,4,一、分類及病因,5,1家族性噬血細胞性（噬紅細胞性）淋巴組織細胞增生癥（familialhemophagocytic/erythrophagocyticlym

2、phohistiocytosis，F(xiàn)HL,，F(xiàn)ELorFHLH）。,6,2繼發(fā)性HPS；IAHS；MAHS；其他。,7,二、病理,8,HPS的組織病理學(xué)特征是多系統(tǒng)的良性組織細胞增生浸潤伴明顯的噬血細胞增多，常見于骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,9,噬血細胞圖片,10,噬血細胞圖片,11,三、發(fā)病機理,12,各型HPS均表現(xiàn)為組織細胞/巨噬細胞的過度增生與活化，活化的巨噬細胞導(dǎo)致組織浸潤并產(chǎn)生大量TNF-、IL-1、IL-6、IL-18等細胞因子，這些細胞因子造成組織損傷，引起一系列臨床表現(xiàn)，不同類型的HPS發(fā)病機制上的區(qū)別在于引起細胞增生的機制不同。,13,圖1FHLH、GS-2

3、、LHS發(fā)病的分子機制,14,圖2IAHS致Th1和Th2失衡圖,15,圖3MAHS發(fā)病機制示意圖,16,圖4自身免疫相關(guān)的HPS發(fā)病機制示意圖,17,四、臨床特點,1、長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少。2、亦可有淋巴結(jié)病、黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、特征實驗室檢查包括高甘油三酯、高鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高和纖維蛋白原降低。4、少數(shù)病人有噬血現(xiàn)象，隨著病程的進展可見者較多。,18,5、免疫學(xué)檢查的特征為NK細胞和CTL細胞功能減低或消失。6、如不及時治療，反應(yīng)性炎癥會進一步導(dǎo)致中性粒細胞減少，甚至由細菌或真菌感染以及大腦功能障礙死亡。7、HPS的基礎(chǔ)病包括遺傳性和獲得性，例如近年報告的一些少見病例

4、。,19,Shinoda(2005)發(fā)現(xiàn)國際首例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPS為5歲女孩，因右側(cè)偏癱手術(shù)，病理報告為典型HPS。患兒并無全身相應(yīng)體征，血液學(xué)和生化學(xué)未見異常。局部放療及腎上腺皮質(zhì)激素，獲CR。3個月無復(fù)發(fā)。,20,Kfoury(2002)于貝魯特醫(yī)院確診一例33歲女性為TTP，血漿置換治療后誘發(fā)了難治性HPS。Hawidas（2005）報告一例成人still病伴發(fā)HPS，應(yīng)用激素治療無效，加用CSA獲得CR。,21,一例53歲男性發(fā)熱、肝大、全血細胞減少、凝血功能明顯失常，經(jīng)血清學(xué)及肝活檢證明為慢性乙肝。BM為HPS，應(yīng)用丙球、CSA、激素?zé)o效，加用VP16退熱，同時用Lamivadine

5、,HBV轉(zhuǎn)陰（Aleem2005）。其他尚有報告?zhèn)?例，瘧疾2例，SLE4例，良性疾病誘發(fā)HPS等多篇文獻，不再舉例。,22,據(jù)我科不完全統(tǒng)計，近年來與HPS明確相關(guān)疾病有EB病毒感染三例，乙型肝炎病毒感染1例，腮腺炎1例，布氏菌病2例（其中1例死亡）。,23,五、診斷,24,組織細胞協(xié)會2004年修訂HLH診斷標(biāo)準：,當(dāng)患者符合以下兩條任何一條時可診斷HLH1、分子生物學(xué)檢查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突變）。2、符合以下8條標(biāo)準中的5條：（1）發(fā)熱超過一周，熱峰38.5。（2）脾大。（3）兩系或三系血細胞減少（Hb90g/L，PLT100109/L,N絕對值1.0109/L）。

6、（4）血甘油三酯升高（3mmol/L）和（或）纖維蛋白原下降（1.5g/L）。（5）血清鐵蛋白升高（500g/L）。（6）SCD25升高（2400u/ml）。（7）NK細胞活性下降或缺乏。（8）骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細胞現(xiàn)象。未見惡性腫瘤細胞。,25,診斷時依據(jù)標(biāo)準注意以下幾點,1、事實上，原發(fā)性和繼發(fā)性HLH在許多臨床情況下常常難以區(qū)分，例如原發(fā)性HLH不僅可發(fā)生于嬰幼兒和少年兒童，成人亦可發(fā)生；目前，已知的與HLH相關(guān)的基因突變多數(shù)為常染色體隱性遺傳，因此常常難以發(fā)現(xiàn)家族史存在；原發(fā)性HLH亦常于感染后誘發(fā)。2、噬血細胞現(xiàn)象是HLH患者的重要臨床表現(xiàn)之一。在疾病初期可能并不突出

7、，這時可考慮重復(fù)多次的骨髓涂片檢查或進行脾臟、淋巴結(jié)等臟器的組織學(xué)檢查，以利早期診斷。許多患者在疾病初期的臨床表現(xiàn)可能并不完全符合上述診斷標(biāo)準，但隨著疾病的進展相繼出現(xiàn)，因此對于高度懷疑HLH的患者，不應(yīng)拘泥于上述的診斷標(biāo)準。,26,3、尤其是患者出現(xiàn)進行性器官腫大，血細胞及生化指標(biāo)改變時，就提醒醫(yī)生這是機體對病原體不同尋常的反應(yīng)，想到HLH的可能。如果不治療，機體出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)，最終導(dǎo)致中性粒細胞減少，患者可能死于細菌或霉菌感染，或者腦功能紊亂。,27,六、鑒別診斷及相關(guān)問題,28,（一）HPS與MH,1、HPS和MH的臨床過程和病理學(xué)特點類似，既往報道的許多MH，有可能是由其他原因所

8、致的HPS。但HPS是一種不同于MH的獨立臨床綜合征，歸屬反應(yīng)性組織細胞增生癥，或有家族遺傳性基因異常，或有其他誘因。而MH常為病因不明。2、HPS患者骨髓組織細胞增生以噬血細胞為主，異常組織細胞不見或偶見，多核巨組織細胞不見；MH半數(shù)以上患者伴有噬血細胞及單核樣或淋巴樣組織細胞增生，但常見有幼稚多形態(tài)的異常組織細胞，多核巨組織細胞雖亦有較大診斷價值，但檢出率較低。,29,3、NAP積分對細菌相關(guān)性HPS（BAHS）與MH的鑒別有一定參考意義，多數(shù)BAHS患者NAP積分增高，而MH患者NAP積分常減低甚至為0。4、MH1-抗胰（糜）蛋白酶（+），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（+）為惡組細胞標(biāo)志酶。細胞免疫

9、表型為CD45+、CD30、CD68+。特異的染色體異常，如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1號三體。有的MH病例可出現(xiàn)IgH和TCR基因的克隆性重排。,30,5、2000年WHO鑒于真正的“惡性組織細胞病”極少見，分類中為避免混淆，未再提出真正的惡組，而將組織細胞肉瘤（histiocyticSarcoma）作為單獨一類。已放棄“惡組”作為一種疾病名稱。但是，有些學(xué)者提出，為便于臨床處理，在無充分把握時，可暫冠以“意義未明的組織細胞增生綜合征”（histiocytosissyndromeofundeterminedsignificance）或“可疑的組織細胞增生癥”（probable

10、histiocytosis）等病名。,31,（二）EBV-HPSEB病毒相關(guān)性噬血細胞綜合征,與EBV直接感染淋巴細胞有關(guān)。EB病毒感染有以下幾種情況：1、隱匿性EBV感染：無癥狀，血清學(xué)檢查EB病毒抗體陽性的正常人群。2、IM：發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大三聯(lián)癥，EB病毒主要累及B淋巴和鼻咽部上皮細胞，急性發(fā)作，血中大量異型淋巴細胞。,32,3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活動性EB病毒感染，其特點為異質(zhì)性疾病，多為EBV感染的相關(guān)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，程度不一，嚴重患者可發(fā)熱，肝脾腫大，肝功衰竭或MOF。4、EBV-HPS：EBV直接感染T淋巴，呈急性爆發(fā)起病，癥狀嚴重，預(yù)后不佳，部分導(dǎo)致

11、淋巴瘤發(fā)病。研究表明EBV-HPS和CAEBV的EB病毒感染細胞為CD8+T淋巴細胞，半數(shù)感染NK細胞。而且CD8+T細胞表面活化標(biāo)志CD45RO和HLA-DR抗原表達顯著增高。另外近半數(shù)的EBV-HPS患者的CD16+NK細胞中也可檢測到EB病毒感染。,33,（三）巨噬細胞激活綜合征MAS與HPS,1、MAS與HPS密切相關(guān)。2、MAS發(fā)生于兒童和成人的自身免疫性疾病，經(jīng)常與幼年性關(guān)節(jié)炎和成人Still病合并出現(xiàn)，在SLE病人和其他自身免疫性疾病偶可發(fā)生。3、MAS具有HPS全部的特征性臨床表現(xiàn)，實驗室檢查中有高水平鐵蛋白、噬血細胞現(xiàn)象、凝血功能紊亂和嚴重心功能減退，甚至死亡。4、MAS的誘

12、因多為病毒感染，同樣NK細胞功能低下與穿孔素表達減低，越來越多學(xué)者認為MAS屬于風(fēng)濕病相關(guān)性HPS，可能為繼發(fā)性HPS的一個新類型。,34,七、治療,35,治療方法,因為HLH是由于遺傳或獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)為特征的危及生命的疾病。所以治療的方法主要應(yīng)用免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑和細胞毒藥物以抑制過強的免疫炎性反應(yīng)，對遺傳性只有應(yīng)用HSCT治療。,36,治療選擇,直接治療應(yīng)針對引起危及生命癥狀的炎性反應(yīng)，因此針對病原體的治療通常不能控制HLH。同時采用免疫抑制劑和抑制細胞生長藥物以及針對抗病原體的藥物，因此包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、VP16、CsA、抗病毒等藥物。1.癥狀較輕的病

13、人應(yīng)用激素和輸注免疫球蛋白多可控制過度炎癥反應(yīng)和改善實驗室結(jié)果異常。,37,2.進展快的病人應(yīng)立即聯(lián)用Dex、CsA和VP16，尤其對EBV誘發(fā)的HLH，VP16可挽救生命，未用VP16者死亡率高達14倍，VP16至少用3-4個劑量在停用后仍繼服Dex和CsA，密切觀察實驗室參數(shù)。3.4周治療無效的病人預(yù)后不良可考慮應(yīng)用ATG、單抗，條件具備者亦可考慮SCT。4.遺傳性兒童應(yīng)用Dex、CsA、VP16聯(lián)合治療，隨后HSCT。5.MAS病人通常以大劑量Dex為基礎(chǔ)加用CsA，輸注免疫球蛋白治療亦有效。,38,治療藥物,HLH-94方案：113例.(2002).激素.CSA.VP-16.HSCT激

14、素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對癥支持,39,HLH-94方案：包括初始治療、維持治療和強化治療三部分。,初始治療：VP16150mg/m2，靜注，每周2次連續(xù)2周，隨后每周1次，連續(xù)6周。地塞米松10mg/m2d，靜注，連續(xù)2周開始減量，以后5mg/m22周，第5周1.25mg/m2用1周，8周內(nèi)停用。丙球蛋白0.4g/kgd，連用5天。其他抗病毒藥及升血細胞對癥支持療法。,40,維持治療：,VP16150mg/m2，靜注，每2周1次。Dex10mg/m2，靜注，連續(xù)3天，每2周重復(fù)1次。CSA6mg/kg，每日口服612月。,41,強化治療：,對于

15、耐藥/復(fù)發(fā)病例，給予聯(lián)合化療（如CHOP、CHOPE方案等）/或骨髓造血干細胞移植。一般于治療開始后8周進行療效評估。,42,中醫(yī)藥治療高熱，躁動不安，神昏譫語，衄血者，清開靈30-60ml靜滴。氣營兩燔，熱盛動血型以清瘟敗毒飲加減：生石膏，生地，知母，玄參，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤芍，連翹，黃芩，黃連，竹葉，甘草等水煎服。,43,HLH-94方案協(xié)作組資料,1994年協(xié)作組制訂方案后21個國家參加主要針對年齡15歲患兒，包括家族性25例，其余88例共113例（1994-1998）。藥物為VP16、激素、CSA等，必要時鞘內(nèi)MTX及BMT。,44,隨訪中數(shù)3.1年，3年總生存預(yù)計55%，家族

16、性51%，20例未做BMT者尚存活，接受BMT65例，預(yù)計移植后3年生存為62%，該方案效果顯著，對延長生存期亦很明顯（Henter.Blood2002),45,治療小兒HLH,共治療17例EBV相關(guān)HLH，結(jié)果為：CSA+IvIgCR5例（29%）再加激素和VP16CR10例（57%）2例無效行Allo-SCT認為多數(shù)不需要BMT，應(yīng)用化療+免疫調(diào)節(jié)劑者CR4-39個月（中數(shù)15個月），降低復(fù)發(fā)。（Imashuku1999）,46,早期應(yīng)用VP16,分析20例青年EBV相關(guān)HLH20例，年齡17-33歲，男8例，女12例，應(yīng)在診斷后4周內(nèi)應(yīng)用VP16，未用或遲用者與早期應(yīng)用的療效差異很大（p

17、0.0095)生存例數(shù)多及生存期明顯延長（Imashuku2003）,47,Imfliximab的應(yīng)用,為抗TNF單抗，針對HLH細胞因子TNF過度活躍而應(yīng)用，治療組織細胞增生時應(yīng)該有效，試用2例有效（Sellam2005）。另外日本報告1例女性診為SLE誘發(fā)HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置換1.5個月無效，以后應(yīng)用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次應(yīng)用后癥狀緩解（Henzan2002）。,48,典型病例1,劉，男性，46歲，因持續(xù)發(fā)熱9天入院診治?；颊呷芮霸鶐變?nèi)亞訪問兩周，回國途中“感冒”咽痛，但未發(fā)熱，至濟南第三日即高熱39.4，伴無力，全身痛。即往千佛山

18、醫(yī)院呼吸科，查體未發(fā)現(xiàn)異常。按URI治療無效，以后發(fā)現(xiàn)脾日益增大，白細胞及血小板明顯下降，ALT升高，找瘧原蟲陰性，骨髓片內(nèi)有噬血細胞及分化異常的組織細胞9%，轉(zhuǎn)來我院。,49,臨床與實驗室診斷標(biāo)準（5/8）,50,主要治療,Dex10mg/d6天5mg/d4天田可125mgbid7天靜丙20g/d5天保肝、降酶抗病毒,51,治療第9天復(fù)查,*體溫24小時內(nèi)正常，直至第10天出院時仍正常，*脾大小正常。*血常規(guī)均轉(zhuǎn)為正常。*骨髓已無噬血細胞，片尾部組織細胞3%。ALT96、LDH257、CRP3.13、*高甘油三脂2.30鐵蛋白、NK細胞尚未復(fù)查，5/8恢復(fù)正?；蚧菊！Ｉ写S訪結(jié)果。,52

19、,典型病例2,龐，男性，22歲，因查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性6年，惡心、嘔吐、尿黃2個半月入院?；颊?年前查體時發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，2個半月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐伴尿黃，當(dāng)?shù)夭锳LT2000u/L，TBil500umol/L，1個月前于濟南市傳染病醫(yī)院診為乙肝（重型），給予保肝、降酶、抑制病毒復(fù)制等藥物及血漿置換效果均欠佳。入院前1周出現(xiàn)高熱達39.8，血常規(guī)示三系降低，骨髓片內(nèi)有噬血細胞，轉(zhuǎn)來我院。,53,臨床與實驗室診斷標(biāo)準（5/8）,54,主要治療,甲強龍120mg/d9天，逐漸減量至24mg/d4天田可100mgtid45天VP-16100mg/w4周保肝、降酶抗病毒：拉米夫定,55,治療第21天復(fù)查,*體溫24小時內(nèi)正常。*血常規(guī)轉(zhuǎn)為正常。*骨髓偶見噬血細胞，片尾部組織細胞3%。*肝功能明顯好轉(zhuǎn)，ALT62，AST31。*鐵蛋白900.5，較前明顯下降。*NK細胞功能恢復(fù),56,治療后2月復(fù)查,*體溫正常。*血常規(guī)：WBC15.71109/L，HGB及PLT正常。*骨髓未見組織細胞。*肝功能好轉(zhuǎn)，ALT52，AST37，TG2.2。*Fib水平正常*NK細胞功能正常*鐵蛋白997，仍高于正常值*HBV-DNA1.0E+3，仍高于正常值,57,謝謝！,58,