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1、腫瘤治療引起的骨丟失的治療及唑來(lái)膦酸的抗腫瘤特性,ZOM130717136,CTIBL及抗腫瘤適應(yīng)癥在全球尚未被批準(zhǔn)，以下醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)僅供參考,ZOM130717136,腫瘤治療引起的骨丟失（CTIBL）,ZOM130717136,雌激素去勢(shì)對(duì)腰椎骨密度的影響,4,Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl 1):S3-18.,ZOM130717136,低雌激素水平增加骨折風(fēng)險(xiǎn),5,內(nèi)源性血清雌二醇水平，pg/mL, 1 或 1至 2 ),A 每天補(bǔ)充鈣(1000-1200 mg)和維生素D (400-800 IU).

2、B 如果T score 2, 任何有癥狀骨折或36月時(shí)無(wú)癥狀骨折，開(kāi)始唑來(lái)膦酸治療,+ Letrozole 2.5 mg/天a,唑來(lái)膦酸初始治療 4 mg 每6個(gè)月,+ Letrozole 2.5 mg/天a,唑來(lái)膦酸延遲治療b 4 mg 每6個(gè)月,完成入組: ZO-FAST: N=1066; Z-FAST: N=602;E-ZO-FAST:527,ZOM130717136,ZO-FAST: 腰椎及胸椎骨密度變化情況,14,Abbreviations: BMD, bone mineral density; LS, lumbar spine; ZOL, zoledronic acid.Oral

3、presentation, S1-3 (de Boer R, et al.) SABCS 2012 Abstract,ZOM130717136,腫瘤治療加速骨質(zhì)丟失,15,正常男性1,絕經(jīng)早期女性1,絕經(jīng)晚期女性1,接受AI治療的絕經(jīng)后女性2,雄激素去勢(shì)治療（ADT）4,AI治療+GnRH激動(dòng)劑5,化療引起的卵巢功能衰竭6,骨髓移植3,1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol

4、Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311.,7.7%,7.0%,4.6%,3.3%,2.6%,2.0%,1.0%,0.5%,0,2,4,6,8,1,年時(shí)腰椎,BMG,丟失率,ZOM130717136,16,ABC

5、SG-12研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì),1999-2006年進(jìn)行1,803名絕經(jīng)前乳腺癌患者激素受體陽(yáng)性(ER 和/或 PR 陽(yáng)性)I期和II期, 10 例淋巴結(jié)陽(yáng)性除新輔助療法外未使用放療治療時(shí)長(zhǎng)：3年骨研究亞組 N=404,Gnant M, et al. J Clin Oncol 2007;25(7):820-828. Gnant M,Lancet Oncol. 2008 Sep;9(9):840-9.,ZOM130717136,ABCSG-12：擇泰停藥2年后仍可提高BMD,17,Adapted from Gnant MF, et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849

6、.,36個(gè)月,60個(gè)月,36個(gè)月,60個(gè)月,36個(gè)月,60個(gè)月,36個(gè)月,60個(gè)月,他莫昔芬,阿那曲唑,他莫昔芬,阿那曲唑,未使用擇泰,使用擇泰,-9.0%,-4.5%,-13.6%,-7.8%,+1.0%,+5.2%,-0.1%,+3.1%,內(nèi)分泌治療+擇泰治療36個(gè)月，停用擇泰后再隨訪(fǎng)24個(gè)月，總隨訪(fǎng)時(shí)間60個(gè)月,ZOM130717136,乳腺癌內(nèi)分泌治療同時(shí)聯(lián)用雙膦酸鹽可有效預(yù)防骨丟失,AI = aromatase inhibitor; ANA = anastrozole; BMD = bone mineral density; Dmab = denosumab; ER+ BC = es

7、trogen-receptorpositive breast cancer; HR+ BC = hormone-receptorpositive breast cancer; IBAN = ibandronate; IV = intravenously; LET = letrozole; LHRH = luteinizing hormone-releasing hormone; PMW = postmenopausal women; PO = orally; RIS = risedronate; SC = subcutaneously; ZOL = zoledronic acid.a Pati

8、ents received LHRH agonist + tamoxifen or ANA.b P 40歲; I-III期乳腺癌;末次月經(jīng)在入組前6個(gè)月內(nèi)均接受化療（Adc),并隨機(jī)入組初始唑來(lái)膦酸（4mg 1次/3個(gè)月）治療2年或化療1年后延遲使用檢測(cè)基線(xiàn)和12個(gè)月腰椎BMD水平結(jié)果中位隨訪(fǎng)1年入組患者中卵巢衰竭患者, n=16612個(gè)月兩組BMD變化結(jié)論：唑來(lái)膦酸預(yù)防化療引起卵巢衰竭導(dǎo)致的骨丟失 卵巢衰竭定義：12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)閉經(jīng) 3個(gè)月，F(xiàn)SH 30.,20,Shapiro CL, et al. ASCO 2008, Abstract 512.,ZOM130717136,擇泰預(yù)防接受輔助化

9、療的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的骨質(zhì)丟失（韓國(guó)癌癥研究組 KCSG-BR06-01）,方法 III期，開(kāi)放的，多中心研究N=110，術(shù)后接受化療（AC-T）的絕經(jīng)前乳腺癌患者隨機(jī)選擇 ZOL 4 mg ZOL IV q6mo (2個(gè)療程) 或 觀(guān)察骨密度(BMD)檢測(cè)：基線(xiàn)，6，12個(gè)月；骨標(biāo)記物檢測(cè)：化療前，3，6，12個(gè)月結(jié)果 91.8% 的患者在化療后1年內(nèi)停經(jīng)12個(gè)月時(shí)腰椎BMD自基線(xiàn)的百分比變化:6個(gè)月: +0.5% ZOL vs -3.6% Obs (P 0.01)12個(gè)月: -1.0% ZOL vs -7.5% Obs (P 0.01)12個(gè)月時(shí)兩組自基線(xiàn)變化的總體差異：腰椎: 6.5

10、% ，髖骨: 3.6% (P .01)骨標(biāo)記物（ uNTX, BALP, Sctx）: ZOL組自基線(xiàn)變化水平低于觀(guān)察組(每個(gè)指標(biāo)比較P .01,),21,Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract 2104,ZOM130717136,唑來(lái)膦酸的抗腫瘤特性,ZOM130717136,多項(xiàng)臨床前研究證實(shí)唑來(lái)膦酸具有獨(dú)特抗腫瘤特性,23,細(xì)胞粘附,細(xì)胞增殖,細(xì)胞凋亡,血管形成,抑制癌細(xì)胞粘附到細(xì)胞外基質(zhì)蛋白 (van der Pluijm G, et al. J Clin Invest, 1996; Boissier S, et al, Cancer Res, 1997;

11、etc),抑制癌細(xì)胞增生和誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡(Shipman CM, et al. Br J Haematol, 1997; etc),抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲(Boissier S, et al. Cancer Res, 2000; etc),抑制血管生成(Fournier P, et al. Cancer Res, 2002; Wood J, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2002; etc),刺激人類(lèi) gd T 細(xì)胞的擴(kuò)增(Kunzmann V, et al. Blood, 2000; etc),ZOM130717136,唑來(lái)膦酸可以抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程的多個(gè)關(guān)鍵步驟,

12、24,改編自 Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.,侵襲,血管形成,原發(fā)性腫瘤,轉(zhuǎn)移,粘附和外滲,停滯于遠(yuǎn)端的毛細(xì)血管,微轉(zhuǎn)移,抑制血管生成,減少對(duì)骨的粘附,協(xié)同抗癌藥物,刺激免疫監(jiān)視,減少基質(zhì)侵襲,直接的抗腫瘤效應(yīng),間接的抗腫瘤效應(yīng),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,ZOM130717136,骨髓組織因其具有獨(dú)特分子篩作用，為播散腫瘤細(xì)胞（DTCs）的生存、生長(zhǎng)，并繼續(xù)向其他部位轉(zhuǎn)移提供了環(huán)境。骨髓是全身DTC負(fù)荷的一個(gè)指示。,Shiozawa Y, et al. Leukemia 2008;22:941-50.,骨內(nèi)膜微環(huán)境血管微環(huán)境造血干細(xì)胞（HSCs

13、）,歸巢靜止遷移,干細(xì)胞“避難所”,骨微觀(guān)環(huán)境：腫瘤細(xì)胞生存和生長(zhǎng)的有利微環(huán)境,ZOM130717136,DTCs狀態(tài)是DFS，DDFS和OS的預(yù)后指標(biāo),來(lái)源于3個(gè)中心的726名乳腺癌患者 初步診斷后的第32個(gè)月，15.4% 的患者檢測(cè)到DTCs 中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 55 個(gè)月,26,Janni, Rack et al. Cancer. 2005;103(5):884-891; Janni, Rack, Pantel et alSABCS 2006. Abstr # 18.,平均值（月）,無(wú)病生存期,長(zhǎng)期無(wú)病生存期,總體生存期,每個(gè)P0.001,ZOM130717136,Primary tumor

14、,Bone,Liver,Brain,1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-458.,唑來(lái)膦酸在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用,27,ZOM130717136,28,唑來(lái)膦酸輔助治療早期乳腺癌時(shí)DTC 降低,縮寫(xiě): BL,基線(xiàn); Chx,化療; DTC,播散腫瘤細(xì)胞; ZOL,唑來(lái)膦酸.1. Rack B, et al. Anticancer Res 2010;30(5):1807-1813; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2

15、010;11(5):421-428.; 3. Solomayer EF, et al. Presented at SABCS 2008; Abstract 2048; 4. Lin AY, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):20s. Abstract 559.,Aft et al2 (N = 120) 每3周使用ZOL vs 不使用 ZOL 1 年(w/Chx),ZOM130717136,早期乳腺癌患者輔助應(yīng)用唑來(lái)膦酸的臨床試驗(yàn)結(jié)果,ZOM130717136,ZO-FAST,ZOM130717136,Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST

16、:擇泰-弗隆 輔助治療研究,研究終點(diǎn)主要終點(diǎn): 12個(gè)月時(shí)骨密度 (BMD) 變化次要終點(diǎn): 36個(gè)月及60個(gè)月時(shí)的BMD變化，疾病復(fù)發(fā)率，骨標(biāo)志物，骨折率,ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor; R = randomization; SD = standard deviation; Z-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial.http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00050011.,ZOM130717136,ZO-FAST (6

17、0個(gè)月): 初始 ZOL 相比延遲ZOLDFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低34%,DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial; ZOL = zoledronic acid.a Multiple sites may be reported for the same patient. Distant metastases include bone, brain, liver, lung, skin, lymph node, and other.de Boer R,

18、et al. SABCS 2010. Poster P5-11-01. Figures reprinted courtesy of Prof. R. de Boer.,疾病復(fù)發(fā)事件a,絕對(duì)差別= 19,DFS,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Disease-Free Survival, %,0,6,12,18,24,30,Time on Study, months,36,42,48,54,60,66,HR = 0.66; log-rank P value = .0375,初始ZOL 4 mg (42 events),延遲ZOL 4 mg (62 events)

19、,532533,518511,500491,488475,475463,376368,初始 ZOL延遲 ZOL,Number at risk,53,34,ZOM130717136,在延遲唑來(lái)膦酸治療組，經(jīng)過(guò)中位12.8個(gè)月的隨訪(fǎng)后， 144 (27%) 例患者出現(xiàn)自基線(xiàn)BMD的明顯下降或發(fā)生骨折，且符合方案定義兩組間（延遲使用ZOL vs 未使用ZOL ）基線(xiàn)人口學(xué)特征和疾病特征基本平衡,ZO-FAST: 探索性分析,來(lái)曲唑 + 初始唑來(lái)膦酸 (IM-ZOL) (4 mg 每 6 個(gè)月),N = 1,065乳腺癌I 到IIIa期 絕經(jīng)后或腫瘤治療導(dǎo)致絕經(jīng)ER+ 和/或 PgR+ T-評(píng)分 2.

20、0,來(lái)曲唑 +,治療持續(xù): 5 年,R,延遲唑來(lái)膦酸(D-ZOL) 若出現(xiàn)以下情況之一:骨密度 T-評(píng)分 2 臨床骨折36個(gè)月時(shí)無(wú)癥狀骨折,ZOM130717136,ZO-FAST: 延遲治療組ZOL使用仍能改善患者DFS,Abbreviations: BMD, bone mineral density; CI, confidence interval; DFS, disease-free survival; DZOL, delayed ZOL; ZOL, zoledronic acid.,開(kāi)始ZOL使用,(vs 未使用),DFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,延遲治療組中,DFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低,延遲治療

21、組中,初始化療,(vs 未使用),自然絕經(jīng)后患者,(vs 治療后絕經(jīng)后患者),研究入組時(shí)患者年齡 65 歲 (vs 1(vs T-評(píng)分 1),.033,0.462,1.559,0.824,1.226,1.949,2.155,1.698,P value,.172,.597,.024,.042,.156,.503,1,10,0.1,ZOM130717136,ABCSG-12,ZOM130717136,ABCSG-12：絕經(jīng)前HR+乳腺癌婦女中進(jìn)行內(nèi)分泌治療+ ZOL,研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：第5年無(wú)病生存(DFS)次要終點(diǎn)：無(wú)復(fù)發(fā)生存，總體生存 (OS)，骨密度 (BMD)，安全性,ER = estro

22、gen receptor; PgR = progesterone receptor; R = randomization; SD = standard deviation; Z-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial.http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00050011.,ZOM130717136,ABCSG-12（中位隨訪(fǎng)84個(gè)月）唑來(lái)膦酸有效降低患者DFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28%,無(wú)復(fù)發(fā)死亡,第二原發(fā)癌,對(duì)側(cè)乳腺癌,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,局部復(fù)發(fā),Oral presentation, S1-2 (Gnan

23、t M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12研究：唑來(lái)膦酸抗腫瘤作用具有延續(xù)性,唑來(lái)膦酸用藥僅維持3年，早在中位隨訪(fǎng)48個(gè)月時(shí)便觀(guān)察到唑來(lái)膦酸可改善患者DFS，且該優(yōu)勢(shì)長(zhǎng)期持續(xù)存在,ZOM130717136,ABCSG-12 中位隨訪(fǎng)84個(gè)月 不同年齡分層患者DFS年齡較大患者獲益更多,Oral presentation, S1-2 (Gnant M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12 （中位隨訪(fǎng)84個(gè)月）唑來(lái)膦酸有效降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)37%,Oral presentation, S1-2 (Gnan

24、t M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,B-34研究：氯屈瞵酸用于早期乳腺癌輔助治療氯屈瞵酸并不改善患者預(yù)后,*At the discretion of the investigator, patients may receive adjuvant systemic chemotherapy and/or tamoxifen, or no adjuvant therapy.,Oral presentation S2-3 (Patterson AGH, et al.)， SABCS 2011,ZOM130717136,GAIN: 伊班瞵酸用于早期乳腺癌輔助治療伊

25、班瞵酸同樣并不改善患者預(yù)后,研究設(shè)計(jì): 隨機(jī), 22 析因設(shè)計(jì),IBAN和觀(guān)察組相比 3年的DFS無(wú)差異 (HR = 0.945; P =.59)IBAN和觀(guān)察組相比 3年的OS無(wú)差異(HR = 1.04; P =.80),Oral presentation S2-4 (Mbus V, et al.) SABCS 2011,A1組,Epi 150 mg/m2 q2w,Pac 225 mg/m2 q2w,C 2000 mg/m2 q2Pw,Epi 150 mg/m2 q2wCP 2000 mg/m2 q2w,Pac 65 mg/m2 q1wCAP 2000 mg/m2d1-d14 q3w,Pel

26、filgrastim,Darbepoetin alpha OR Epoetin beta,Pelfilgrastim,A2組,B1組,B2組,IBAN 口服50mg/d for 2年,觀(guān)察,Ciprofloxacin,Ciprofloxacin,ZOM130717136,唑來(lái)膦酸應(yīng)用于其他實(shí)體腫瘤同樣展現(xiàn)出抗腫瘤作用,ZOM130717136,無(wú)骨轉(zhuǎn)移間歇期(在18個(gè)月時(shí)的分析),晚期實(shí)體瘤：ZOL 延長(zhǎng)了無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存期,* 研究者主導(dǎo)型臨床實(shí)驗(yàn)(IIT)BMFS=無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存期. 1- 乳腺, 肺部, 頸部,前列腺,結(jié)直腸,腎臟,黑素瘤,或者膀胱癌.Mystakidou K et al. M

27、ed Oncol. 2005;22:195-201.,累計(jì)的比例,時(shí)間（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,50,P0.0005,中位BMFS,月,ZOL (n=20) 12 無(wú)治療(n=20) 6,主要終點(diǎn)：無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存期（BMFS）,N=40,ZOM130717136,膀胱癌：ZOL提高了骨轉(zhuǎn)移患者的生存期*,*研究者主導(dǎo)型臨床實(shí)驗(yàn)(IIT)SRE=骨骼相關(guān)事件; OS=總體生存率. Zaghloul MS et al. Int J Clin Oncol. 2010; e-Pub:DOI 10.1007/s10147-010-0074-5,Prop

28、ortion of Patients, %,1年總體生存率,時(shí)間（周）,100,16,32,40,72,0,主要終點(diǎn)：骨骼相關(guān)事件（SRE）,次要終點(diǎn)：第一次出現(xiàn)骨骼相關(guān)事件的中位時(shí)間，疼痛評(píng)分，OS,N=40,48,8,24,56,64,ZOM130717136,非小細(xì)胞肺癌：ZOL 提高了晚期肺癌的總生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間*,46,*研究者主導(dǎo)型臨床實(shí)驗(yàn)(IIT)NSCLC=非小細(xì)胞肺癌; TTP=疾病進(jìn)展時(shí)間; OS=總體生存率; BLR=骨病灶反應(yīng); BPI=骨痛量表.Zarogoulidis K et al. Int J Cancer. 2009;125:17051709,總體生存率,

29、疾病進(jìn)展時(shí)間,50%,P0.001,265 days,150天,50%,578 days,384 天,P 60歲; n = 1,041) DFS 24% (P=NR) OS 29% (P=.017),縮寫(xiě): ABCSG, 奧地利乳腺癌和結(jié)直腸研究組; BC, 乳腺癌; CR, 完全反應(yīng); DFS, 無(wú)病生存率; DTC, 播散性腫瘤細(xì)胞; MM, 多發(fā)性骨髓瘤; OS, 總體生存率; RCC, 腎細(xì)胞癌; RITS, 殘余浸潤(rùn)性腫瘤直徑; ZOL,唑來(lái)膦酸.1. Zaghloul M, et al. Int J Clin Oncol. 2010;15:382-389; 2. Saad F, e

30、t al. BJU Int. 2005;96:964-969; 3. Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125:1705-1709; 4. Morgan G, et al. Lancet. 2010;376:1989-1999; 5. Aviles A, et al. Med Oncol. 2007;24:227-230; 6. Coleman R, et al. SABCS 2010, abstract S4-5; 7. Frassoldati A, et al. St. Gallen BC Conference 2009, abstract

31、 132; 8. Gnant M, et al. NEJM. 2009;360:679-691; 9. Coleman R, et al. Br J Cancer. 2010;102:1099-1105; 10. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11:421-428; 11. Rack B, et al. Anticancer Res. 2010;30:1807-1813.Adapted from Morgan GJ. ASCO 2010, abstract 8021.,內(nèi)分泌治療,ZOM130717136,結(jié)論,乳腺癌輔助治療直接或間接影響雌激素水平，降低患者骨密度，增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，唑來(lái)膦酸（4mg/6個(gè)月）有效預(yù)防乳腺癌治療引起的骨丟失唑來(lái)膦酸存在獨(dú)特的直接和間接抗腫瘤作用，并得到了大型臨床的證實(shí)研究顯示，氯屈瞵酸和伊班膦酸不能改善乳腺癌患者預(yù)后,48,Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract 2104,ZOM130717136,