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1、中西醫(yī)結合防治 血栓性疾病研究進展,江蘇省中醫(yī)院 陳曉虎,血栓組成與形成機制 抗血小板、抗凝治療機制 動脈系統(tǒng)血栓的防治 靜脈血栓栓塞的防治 中藥抗栓治療,中西醫(yī)結合防治血栓性疾病研究進展,血栓組成與形成機制,血栓的形成,“血栓、栓塞、纖維蛋白原”的命名人德國的Rudolf Virchow教授于1856年提出血栓形成三大要素： 血管內皮細胞損傷 血流狀態(tài)異常 血液凝固性增強,血栓的分類,血栓性疾?。河裳ㄐ纬珊脱ㄋㄈ麅煞N病理過程所引起的疾病稱之為血栓性疾病。 按其形成的部位分為： 動脈血栓 靜脈血栓 心房室血栓,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的構成,RBCs, red bl

2、ood cells.,內皮損傷是血栓形成的基礎,內皮損傷暴露出膠原與組織因子分別激活血小板和凝血系統(tǒng),膠原,組織 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,纖維蛋白原,纖維蛋白,血小板 聚集,抗血小板、抗凝作用機制,血栓栓子,血管壁損傷 血小板附著 血小板激活 血小板聚集,血栓栓子的形成,抗血小板藥物,抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物 環(huán)氧化酶抑制劑阿斯匹林 TXA2合成酶抑制劑和TXA2/PGH2受體阻斷劑達唑氧苯、奧扎格雷 增加血小板內CAMP的藥物 促進CAMP合成PGI2 、PGEI 減少CAMP降解PDE抑制劑、西洛他唑 抑制ADP活化血小板的藥物

3、噻吩吡啶類噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷 環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTPs） 替格瑞洛 血小板膜糖蛋白b/ a受體阻斷劑:較早的血小板膜糖蛋白b/ a受體阻斷劑是受體單克隆抗體，阿昔單抗（abciximab） 非肽類lamifiban、tirafiban、 口服劑xemilofiban、fradafiban、sibrafiban,凝血瀑布學說,內源性途徑,外源性途徑,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,30萬倍,10萬到100萬倍,甲型血友病,抗凝體系

4、,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,組織因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,組織因子 途徑抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,抗凝藥物,凝血酶間接抑制劑:主要依賴AT的凝血酶原抑制藥物 肝素 低分子肝素（LMWH） 凝血酶直接抑制劑 比伐盧定(bivalirudin) 水蛭素 阿加曲班 VitK拮抗劑香豆素類 雙香豆素、醋硝香豆素（新抗凝） 華發(fā)林（芐丙酮香豆素） a因子抑制劑 磺達肝癸鈉

5、 利伐沙班,肝素類、磺達肝癸鈉及水蛭素抗凝作用位點,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,組織因子,普通肝素 低分子肝素,水蛭素,磺達肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,溶栓藥物,纖溶酶原激活劑 (r)鏈激酶 (r)尿激酶 (r)組織性纖溶酶原激活物(t-PA) 阿尼普酶（APSAC）等 去纖維蛋白藥 ：兼有抗血小板抗凝作用 東菱抗栓酶 安克洛酶 蛇毒 蚯蚓酶制劑等,動脈系統(tǒng)血栓的防治,大腦(CVD) 缺血性休克 TIA 心臟(CAD) MI 心絞痛(穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型

6、) 外周血管疾病(PAD) 嚴重的肢體缺血, 跛行,動脈粥樣硬化是全身性疾病,動脈粥樣硬化血栓事件 -動脈粥樣硬化疾病的主要死因,動脈粥樣硬化血栓是全球人口死亡第一位原因,動脈粥樣硬化血栓明顯縮短人類預期壽命,Analysis of data from the Framingham Heart Study. Peeters A, et al. Eur Heart J. 2002;23:458-466.,動脈粥樣硬化血栓縮短大于60歲的病人預期壽命大約 8-12 年1,年齡60歲以后的平均剩余壽命(男性),0,4,8,12,16,20,健康,Years,AMI病史,-9.2 years,心血管病

7、史,-7.4 years,中風病史,-12 years,心腦血管病在中國是第一殺手 2004年中國主要的死因統(tǒng)計,農(nóng)村,城市,數(shù)據(jù)來源: Chinese Health Statistical Digest 2005, MOH, PRC,中國動脈粥樣硬化血栓導致的死亡處于快速增長期,REACH注冊研究 (the REduction of Atherothrombosis for Continued Health ),主要探討動脈粥樣硬化血栓疾病的危險因素及所造成的負擔 為全球性研究 注冊范圍：動脈粥樣硬化血栓疾病的高危人群及確診的CAD、PVD和/或CVD患者,不同危險因素在三種疾病中的分布,1

8、. Bhatt DL et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2006; 295(2): 180-189.,*Data shown may differ slightly from published abstracts owing to a subsequent database lock.,危險因素流行性調查, 亞組人群 (多種危險因素所占的百分比%)1,危險因素控制不達標的百分比,*Data shown may differ slightly from published abstracts owing to

9、a subsequent database lock.,1. Bhatt DL et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2006; 295(2): 180-189.,未達標的患者 (各地人群所占百分比%)1,動脈粥樣硬化血栓的綜合危險因素,Adapted from Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753. Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.,生活方式 吸煙 飲食 缺乏運動,遺傳性狀 性別 PlA2磷脂

10、酶,普遍疾病 年齡 肥胖,系統(tǒng)狀況 高血壓 高血脂 糖尿病 高凝狀態(tài) 高同型半胱氨酸血癥,動脈粥樣硬化血栓表現(xiàn) (MI, 中風, 血管性死亡),炎癥 CRP升高 CD40 配體, IL-6 高凝因子 (F I / II) 纖維蛋白原,局部因素 應切力 血流模式 血管直徑 動脈血管結構 動脈狹窄%,通過危險因素的控制可較少患者死亡,如果給予適當?shù)闹委煾深A，每年有將近 57,000 患者死亡可以避免.,National Committee for Quality Assurance. Washington, DC 2003.,宮頸癌篩查,產(chǎn)前護理,-阻劑治療,乳腺癌篩查,抽煙,膽固醇控制,糖尿病護

11、理,血壓控制,靜脈系統(tǒng)血栓的防治,發(fā)病率 美國：DVT 1，PTE 0.5，年發(fā)病60萬人 法國：年發(fā)病數(shù) 10萬 英國：住院PTE 6.5萬/年 我國尚缺乏相關資料,靜脈系統(tǒng)血栓的危害,VTE風險評估Caprini標準 2012ACCP,推薦的住院患者VTE的預防,Australia,USA,Venezuela,UAE,Colombia,Mexico,Brazil,VTE風險患者接受血栓預防措施比例：歐洲以外,Data from Cohen AT et al. Lancet 2008;371:38794.,Thailand,India,Saudi Arabia,Algeria,Banglad

12、esh,Egypt,Kuwait,Tunisia,Pakistan,0,20,40,60,80,100,具有 VTE風險的外科患者所占的%,接受ACCP推薦的血栓預防措施的外科患者所占的%,0.1%,0.1%,PTE cases recruited by the National PTE-DVT collaberating group,VTE在中國并不少見 國內的初步資料,VTE國內現(xiàn)狀,不少見 醫(yī)生對臨床表現(xiàn)的認識不夠，診斷警惕性不強 死亡率高 不治療PTE死亡率2530； 經(jīng)治療死亡率可降至28。 規(guī)范治療不足 預防嚴重不足,房顫的定義,一般人群房顫的患病率大概為0.4%，并且隨年齡增長而

13、增加 兒童期房顫不常見，除非是心臟手術后 60歲以下人群房顫患病率不足1%，但在80歲以上者中可超過6% 房顫患病率隨充血性心力衰竭或瓣膜性心臟病的嚴重程度而增加。,房顫的人群患病率,房顫患者抗栓治療流程,抗血栓中藥的研究現(xiàn)狀,傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為血栓形成是由“血脈不通，血行失度，血氣不至，血凝而不流”所致的“血瘀證”。 臨床癥狀：涉及疼痛、潰瘍或壞疽、出血、便秘、腹脹滿、煩躁或狂躁等 體征：包括發(fā)熱、皮膚發(fā)斑、舌質紫紅或紅絳，伴瘀點瘀斑，舌苔黃膩而燥或為黑苔，脈象沉緊、弦數(shù)等。 目前應用的中藥抗血栓藥：包括抗凝血藥、抗血小板聚集藥、 溶栓藥三大類,中藥抗凝血藥,水蛭：是傳統(tǒng)的中藥，具有破血、逐瘀

14、、通經(jīng)的功效。其體內抗凝活性成分為水蛭素(hirudin)，是凝血酶最強的特異性抑制劑。 全蝎：其提取液有抑制動物血栓形成和抗凝作用，各部位抗凝活性的強弱有明顯區(qū)別， 研究顯示通過多種提取方法其提取物的抗凝活性均為蝎尾蝎全體蝎身 地龍：其提取液在體外有很好的抗凝作用，能使血液的 PT、TT、APTT 均顯著延長。其抗凝機制為其能直接抑制凝血酶-纖維蛋白原反應作用。 紅花：具有活血通經(jīng)、化瘀止痛之功效，紅花黃色素是其主要有效成分之一。 其它：桃仁、僵蠶、桑葉等中藥都具有抗凝血作用。,中藥抗血小板聚集藥物,赤芍：有多種藥理功能， 主要作用于心血管系統(tǒng)，現(xiàn)代藥理研究表明，赤芍抑制血小板聚集的作用機制

15、主要與抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成、提高血小板內環(huán)磷腺苷（cAMP）含量及干擾血小板的能量代謝等有關。 丹參：我國傳統(tǒng)中藥中活血化瘀的代表藥,它能抑制TXA2合成、 提高血小板內 cAMP 水平從而抑制血小板聚集，還具有提高纖溶酶活性，延長凝血時間，改善血液流變學特性。 土鱉蟲：能活血化瘀，廣泛用于治療各種血瘀癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其能抑制血小板聚集和黏附率，減少聚集數(shù)。 三七：具有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成，三七粉抗血栓的機制是通過多組分多環(huán)節(jié)實現(xiàn)的，它通過抑制血小板活化和聚集，改善血管內皮功能，降低血液黏稠度產(chǎn)生抗血栓作用。 其它：葛根、荊芥、陳皮、金錢草等中藥均有較好的抗

16、血小板聚集和抗血栓形成效用。,中藥溶栓藥,蛇毒：含有多種生物活性蛋白和多肽的混合物， 含有多種抗栓成分。 蛇毒纖溶酶原激活劑是近年來倍受人們關注的一種蛇毒組份， 主要通過激活纖溶酶原，使之變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，從而發(fā)揮其間接溶解纖維蛋白的作用。 黃芪：主要成分為黃芪總苷和黃芪多糖， 具有一定的活血化瘀作用。 黃芪總提物有體外直接溶解血凝塊和抑制體內血栓形成的作用。 茶葉：主要活性成分茶多酚可使纖維蛋白原降解為纖維蛋白。 其它：水蛭、大蒜、香椿子等中藥亦具有一定的溶栓作用。,中藥治療血栓性疾病的優(yōu)缺點,優(yōu)點：抗血栓中藥因其療效確切，副作用小。 近年來所研究的抑制血小板活化、抗血栓形成和溶解血栓的中藥抗栓新藥不斷出現(xiàn)，為臨床治療血栓相關疾病帶來了新的希望。 弊端：血栓性疾病的發(fā)病機制復雜， 中藥抗血栓的作用機制還難以完全掌握， 中藥的開發(fā)受到了很大的阻礙。,thank you！,