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1、第八講 醫(yī)學(xué)研究樣本含量的計(jì)算方法,理論上，驗(yàn)證某一干預(yù)措施與對(duì)照之間的差異，樣本量越大，試驗(yàn)結(jié)果越接近于真實(shí)值，即結(jié)果越可靠。大樣本試驗(yàn)還有助于探討亞組療效，發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)結(jié)局。臨床試驗(yàn)報(bào)告中有無(wú)預(yù)先的樣本量估計(jì)是評(píng)價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量的重要依據(jù)之一。,一、為什么要計(jì)算樣本量？,2,試驗(yàn)樣本量過(guò)小，無(wú)論試驗(yàn)結(jié)果是否存在差異，均不能排除因機(jī)遇（隨機(jī)誤差）造成的假陽(yáng)性或假陰性錯(cuò)誤。樣本量過(guò)少：結(jié)果不穩(wěn)定，檢驗(yàn)效能過(guò)低，結(jié)論缺乏充分依據(jù)。樣本量過(guò)大：增加臨床研究難度，造成人力、無(wú)力、時(shí)間和經(jīng)濟(jì)上的浪費(fèi)，倫理問(wèn)題，一些臨床意義不大的微弱療效最終也可能會(huì)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。,為什么要計(jì)算樣本量？(續(xù)),3,樣本含

2、量估算就是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定的最少觀察例數(shù)。,定義,4,樣本含量的確定有關(guān)因素,設(shè)計(jì)的類(lèi)型主要變量的性質(zhì)醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為有意義的差值一類(lèi)錯(cuò)誤值（檢驗(yàn)水準(zhǔn)）二類(lèi)錯(cuò)誤值（把握度、檢驗(yàn)效能1-）失訪率,設(shè)計(jì)的類(lèi)型,觀察性研究實(shí)驗(yàn)性研究配對(duì)設(shè)計(jì)隨機(jī)化設(shè)計(jì),估計(jì)總體樣本與總體比較配對(duì)資料兩樣本比較多樣本比較,按試驗(yàn)類(lèi)型,7,主要變量的性質(zhì),分類(lèi)變量數(shù)值變量一般情況下，分類(lèi)變量所需要的樣本量多于數(shù)值變量,計(jì)數(shù)（定性）指標(biāo)死亡與存活， 陽(yáng)性與陰性， 正常與異常計(jì)量（定量）指標(biāo)血壓、血糖、血清酶結(jié)局指標(biāo)有多個(gè)時(shí)，估計(jì)樣本含量時(shí)需要選擇其中最重要的結(jié)局指標(biāo)?；虬凑账铇颖玖孔疃嗟闹笜?biāo)。,按結(jié)局

3、指標(biāo),9,數(shù)值變量資料的樣本含量估計(jì)無(wú)序分類(lèi)資料的樣本含量估計(jì)有序分類(lèi)資料的樣本含量估計(jì)等效性檢驗(yàn)的樣本含量估計(jì)非劣效性檢驗(yàn)的樣本含量估計(jì)其他設(shè)計(jì)的樣本含量估計(jì)（診斷性試驗(yàn)，多元回歸，多因素分析，重復(fù)測(cè)量，生存分析等）,分類(lèi)計(jì)算,10,醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為有意義的差值,有些情況下，只要有差異（和零值有差別）即可臨床上，很多情況下，需要更大的具有臨床意義的差別平均舒張壓的差值5mmHg如一種新療法治療兒童白血病比舊療法治愈率提高5%，則認(rèn)為可取如治療頭痛，新藥和阿斯匹林比較可能要有30%的差別才會(huì)被認(rèn)為有價(jià)值要達(dá)到臨床有意義的差別，需要更大的樣本量,一類(lèi)錯(cuò)誤,一般取0.05型(或假陽(yáng)性)錯(cuò)誤的概率 有單

4、側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)之分,把握度1-,一般取0.8、0.9、0.95即組間確有差別，則在100次試驗(yàn)中能發(fā)現(xiàn)此差別的平均概率檢驗(yàn)效能不宜低于0.75一般取單側(cè)Z值,計(jì)算機(jī)模擬舉例1假設(shè)：-試驗(yàn)組死亡率為20%-對(duì)照組死亡率為50%-試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量均為n=50-顯著性水平為雙側(cè)0.05-檢驗(yàn)方法=卡方檢驗(yàn)結(jié)果：16次試驗(yàn)（100次）中未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,84次試驗(yàn)顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異1次試驗(yàn)成功率為84%-power,15,計(jì)算機(jī)模擬舉例2假設(shè)：-試驗(yàn)組死亡率為20%-對(duì)照組死亡率為50%-試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量均為n=100-顯著性水平為雙側(cè)0.05-檢驗(yàn)方法=卡方檢驗(yàn)結(jié)果：1次試驗(yàn)（10

5、0次）中未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,99次試驗(yàn)顯示有顯著性差異1次試驗(yàn)成功率為99%-power,16,比較90%和80%的事件發(fā)生率，是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異？不僅看率，例數(shù)也起關(guān)鍵作用,樣本量與統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,17,可滿(mǎn)足多種設(shè)計(jì)的要求，目前應(yīng)用廣泛。,二、公式計(jì)算及練習(xí),18,2.1.1總體均數(shù)的估計(jì)詳解：為總體標(biāo)準(zhǔn)差，一般用樣本標(biāo)準(zhǔn)差表示；為容許誤差，即樣本均數(shù)與總體均數(shù)間的容許差值；取雙側(cè)，Z值可以查表。,2.1 數(shù)值變量資料的樣本含量估計(jì),19,例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評(píng)價(jià)本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要求誤差不超過(guò)0.2*109/L。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，健康成人的白細(xì)胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差約1.5*109/L。問(wèn)

6、需要調(diào)查多少人（雙側(cè)=0.05）,n=(1.96)2(1.5)2/(0.2)2=216.1217,20,2.1.2 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較例2：某院普查市區(qū)2-6歲幼兒體格發(fā)育情況，其中體重未達(dá)標(biāo)的幼兒，血紅蛋白平均為100g/L，標(biāo)準(zhǔn)差25g/L?，F(xiàn)欲使用抗貧血藥物，如果治療前后血紅蛋白預(yù)計(jì)上升10g/L。設(shè)單側(cè)=0.05，=0.1時(shí)，試問(wèn)應(yīng)治療多少人，可以認(rèn)為該藥是有效的？,n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(10)2=53.5,21,2.1.3 配對(duì)資料,例3：某醫(yī)師擬用新藥治療矽肺患者，預(yù)實(shí)驗(yàn)?zāi)蛭懦隽科骄戎委熐霸黾?5mg/L，標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/L，問(wèn)需要觀察多少患者

7、可以認(rèn)為該藥有效（單側(cè)=0.05，=0.10）,n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(15)2=23.8,22,2.1.4 兩均數(shù)比較,解析：式中整體方差2可用樣本方差S2估計(jì)， 差值 試驗(yàn)組樣本量為n，對(duì)照組樣本含量為kn， 當(dāng)k=1時(shí)兩組樣本含量相等。,23,例4：某一項(xiàng)研究吲達(dá)帕胺治療原發(fā)性高血壓的治療，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)得治療前后舒張壓差值（mmHg）資料如下（與安慰劑比較，兩藥治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），當(dāng)=0.05，=0.10時(shí)需要治療多少例可以認(rèn)為吲達(dá)帕胺有效？,24,設(shè)k=0.7 n=20 kn=14,2.2.1 估計(jì)總體率（抽樣）當(dāng)目標(biāo)事件發(fā)生率為0.2-0.8（0.3-

8、0.7）時(shí)，用下列公式P為總體率，為允許誤差，即允許樣本率和總體率的最大容許誤差為多少。,2.2 二分類(lèi)資料的樣本含量估計(jì),例5：某口腔醫(yī)院研究青少年齲齒發(fā)病情況，擬了解某市青少年齲齒患病情況，期望誤差在平均患齲齒率30%的1/6范圍內(nèi)，當(dāng)=0.05，問(wèn)需要抽樣調(diào)查多少人？z0.05=1.96P=0.3=0.3/6=0.05,n=(1.96)2(0.30)(1-0.30)/(0.05)2=322.7,當(dāng)目標(biāo)事件發(fā)生率為0.2-0.8（0.3-0.7）時(shí)，用下列公式例6：某醫(yī)師研究藥物對(duì)產(chǎn)后宮縮、外陰創(chuàng)傷的鎮(zhèn)痛效果，若新藥比公認(rèn)穩(wěn)定有效的老藥物（鎮(zhèn)痛率55%）高于20%，可說(shuō)明新藥優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物,

9、需治療多少例數(shù)？（設(shè)=0.05，=0.20）查表z0.05=1.6449, z0.02=0.8417,2.2.2 樣本率與總體率比較,答案：38.339,27,2.2.3 配對(duì)資料,p1,p2分別為甲、乙兩法陽(yáng)性率，p為甲、乙兩法一致性陽(yáng)性率，,28,例7：某醫(yī)師觀察甲藥是否比乙藥治療過(guò)敏性鼻炎更有效，采用配對(duì)雙盲設(shè)計(jì)，預(yù)試驗(yàn)甲藥有效率為60%，乙藥有效率為50%，兩藥一致性陽(yáng)性率為43%，試估算兩藥療效差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)樣本含量。設(shè)z0.05=1.96， z0.1=1.2816,本設(shè)計(jì)至少需要觀察235例,29,例8：某醫(yī)師研究某藥對(duì)產(chǎn)后宮縮痛、外陰創(chuàng)傷痛效果，預(yù)試驗(yàn)舊藥鎮(zhèn)痛率為55%，新藥

10、鎮(zhèn)痛率為75%，當(dāng)=0.05，=0.1時(shí)需要觀察多少例能說(shuō)明新藥鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舊藥？,2.2.4 兩樣本率比較,N=111.4112（k=0.75）,30,兩樣本率較為復(fù)雜的一個(gè)公式,樣本量相同時(shí),2.3 觀察性研究樣本量,2.3.1 橫截面調(diào)查的樣本量考慮定量資料的樣本量計(jì)算定性資料的樣本量計(jì)算,2.3.2 病例對(duì)照樣本量計(jì)算,2.3.3 隊(duì)列研究樣本量計(jì)算,醫(yī)學(xué)研究樣本量總結(jié),無(wú)論是病例對(duì)照、隊(duì)列研究還是實(shí)驗(yàn)性研究，當(dāng)結(jié)局是二分類(lèi)時(shí)，公式都相似。,醫(yī)學(xué)研究樣本量總結(jié),上述情況均為單因素的研究，如果多因素，需要考慮回歸方程對(duì)樣本量的要求（1/10）生存分析，包括logRANK檢驗(yàn)，COX回歸對(duì)

11、樣本量要求更為復(fù)雜，甚至難以用公式表達(dá)，可直接借助軟件進(jìn)行計(jì)算。,三、臨床試驗(yàn)的樣本量考慮,差異性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)等效性檢驗(yàn)非劣效性檢驗(yàn),優(yōu)效性檢驗(yàn)：反應(yīng)試驗(yàn)藥效果優(yōu)于對(duì)照藥物（安慰劑，陽(yáng)性藥）的試驗(yàn)，常用單側(cè)檢驗(yàn)；等效性檢驗(yàn)：確認(rèn)2種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，試驗(yàn)藥與陽(yáng)性藥在療效上相當(dāng)，常用雙側(cè)檢驗(yàn)；非劣效性檢驗(yàn)：顯示試驗(yàn)藥的療效在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥，常用單側(cè)檢驗(yàn)。由少到多：安慰劑對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn) 非劣效性試驗(yàn) 等效性試驗(yàn) 陽(yáng)性對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn)。,按假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型,38,差異性檢驗(yàn),差異性檢驗(yàn)旨在證明：,-A藥療效B藥療效-在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，如果P0. 05，則認(rèn)為A藥療效不等于B藥,

12、設(shè)A為A藥生存率， A為B藥生存率，A- B= ，可計(jì)算的95%CI可信區(qū)間,設(shè)A為A藥生存率， A為B藥生存率，A- B= ，可計(jì)算的95%CI可信區(qū)間,差異性檢驗(yàn)樣本量計(jì)算,優(yōu)效性性檢驗(yàn),優(yōu)效性檢驗(yàn)旨在證明：,-藥療效-B藥療效-在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，若P0. 05，可認(rèn)為A藥優(yōu)于B藥。-Za一般用單側(cè)檢驗(yàn)，用于比較新藥和安慰劑,優(yōu)效性檢驗(yàn)樣本量計(jì)算,等效性檢驗(yàn),等效性檢驗(yàn)旨在證明：,- A藥療效-B藥療效-在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，若P0. 025，可認(rèn)為A藥相等于B藥。-用于比較新藥和標(biāo)準(zhǔn)藥物,等效性檢驗(yàn), - A藥療效-B藥療效,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，若P0. 025，可認(rèn)為A藥相等于B藥。,等效性檢驗(yàn)樣本量計(jì)算,非

13、劣效性檢驗(yàn),非劣效性檢驗(yàn)旨在證明：,- - A藥療效-B藥療效-在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，若P0. 05，可認(rèn)為A藥和B藥差不了多少。-用于比較新藥和標(biāo)準(zhǔn)藥物。 一般比等效性稍大。,非劣效性檢驗(yàn), - A藥療效-B藥療效,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，若P0. 05，可認(rèn)為A藥不差于B藥。,非劣效性檢驗(yàn)樣本量計(jì)算,優(yōu)效/等效/非劣效檢驗(yàn)的HR,HR本意為風(fēng)險(xiǎn)比，即發(fā)生健康風(fēng)險(xiǎn)的比值比，與生存率比值相反HR1，表示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組生存率高，中位生存期長(zhǎng)優(yōu)效性檢驗(yàn)：HR1, 甚至統(tǒng)計(jì)分析甚至要求論證HR是否小于1-比值，如HR0.8等效性檢驗(yàn)：HR要求在1 比值 之間非劣效性檢驗(yàn)：HR要求在1+比值，如HR1.2,以生存分析HR為

14、例,nQuery AdvisorSamplePowerPASSSAS,四、軟件計(jì)算樣本量,52,例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評(píng)價(jià)本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要求誤差不超過(guò)0.2*109/L。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，健康成人的白細(xì)胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差約1.5*109/L。問(wèn)需要調(diào)查多少人（雙側(cè)=0.05）,53,例8：某醫(yī)師研究某藥對(duì)產(chǎn)后宮縮痛、外陰創(chuàng)傷痛效果，預(yù)試驗(yàn)舊藥鎮(zhèn)痛率為55%，新藥鎮(zhèn)痛率為75%，當(dāng)=0.05，=0.1（單側(cè)）時(shí)需要觀察多少例能說(shuō)明新藥鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舊藥？,54,研究口服避孕藥與先天性心臟病的關(guān)系，采用配對(duì)設(shè)計(jì)，設(shè)0.05（雙側(cè)），0.1，對(duì)照組暴露比例為P0=0.3，估計(jì)的OR為2。需多少樣本量。,病例對(duì)照研究,55,某藥廠觀察三種降壓藥的療效，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)測(cè)得各藥物治療后血壓下降的均數(shù)分別為15mmHg和10mmHg，標(biāo)準(zhǔn)差分別為11.9 mmHg和 10.9 mmHg。試問(wèn)在0.05，1-0.9的條件下，每組需要多少病人進(jìn)行臨床試驗(yàn)？,完全隨機(jī),56,王家良臨床流行病學(xué) 第三版 上?？萍汲霭嫔纭⒔ㄆ?臨床試驗(yàn)樣本量的計(jì)算.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志2003.7吳勝賢 王成祥 臨床研究樣本含量估算人衛(wèi)出版社PASS手冊(cè),57,參考文獻(xiàn),the End ofthe Chapter,