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1、新生兒遺傳代謝病篩查、診治,綿陽市婦幼保健院黃名壽,新生兒篩查,新生兒聽力篩查新生兒遺傳代謝病篩查,要點,新生兒篩查背景遺傳代謝病概念新生兒遺傳代謝病篩查發(fā)展史及存在的問題新生兒常見遺傳代謝病的診治,一、新生兒篩查背景,背景-出生缺陷是全球性的公共衛(wèi)生問題,紅色、棕色、黃色、綠色代表出生缺陷發(fā)生率由高到低,6,WHO報告:,出生缺陷病種繁多,目前已知8000-10000種低收入國家-6.42%中等收入國家-5.57%高收入國家-4.72%我國總發(fā)生率-5.6%,7,我國每年新增病例,先天性心臟病-13萬神經(jīng)管畸形-1.8萬唇腭裂-2.3萬先天性聽力障礙-3.5萬唐氏綜合征-2.3-2.5萬CH

2、-7600余例PKU-1200余例,背景-中國出生缺陷現(xiàn)狀,中國每年90萬出生缺陷兒，發(fā)生率達(dá)5.6%每30至40秒出生一名出生缺陷兒出生缺陷為嬰兒死亡第二大原因（占比19.1%）,出生缺陷是中國面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題和社會問題,背景-遺傳代謝病現(xiàn)狀,遺傳代謝病為出生缺陷主要原因之一單基因遺傳病達(dá)7000余種染色體病達(dá)400余種常見的遺傳代謝病達(dá)500余種,遺傳代謝病,先天畸形,染色體病,遺傳代謝病嚴(yán)重影響出生人口素質(zhì)與與生存質(zhì)量,遺傳代謝病,抽搐、窒息、嚴(yán)重肌無力、胎兒水腫呼吸衰竭、心臟驟停,無癥狀,出生,體格、智力發(fā)育障礙,出生缺陷分類,病因分類,出生表型,結(jié)構(gòu)異常,先天畸形,染色體異常,

3、基因異常,結(jié)構(gòu),數(shù)目,突變,家族遺傳,智力障礙,功能異常,一級預(yù)防（防止發(fā)生）：婚檢、健康教育,發(fā)病（生后早期）,孕期,二級預(yù)防（防止出生）：產(chǎn)前診斷,出生,孕前,降低出生缺陷-三級預(yù)防體系,二、新生兒遺傳代謝病篩查的基本知識,（一）什么是遺傳性代謝??？,遺傳性代謝病(IEM)是一類有代謝功能缺陷的遺傳病；涉及氨基酸、有機酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、金屬等多種物質(zhì)代謝障礙的疾病;患兒在新生兒期通常沒有癥狀，一旦出現(xiàn)異常表現(xiàn)就表明疾病已進(jìn)入晚期，身體和智力的損害已不可逆轉(zhuǎn)，失去了治療機會;是導(dǎo)致兒童殘疾或夭折的主要病因之一.,人體有一個完善的生化代謝體系,人體內(nèi)生化代謝是處于一個非

4、常完善的代謝體系中，猶如一副集成電路板，各個部位控制著不同的代謝，有著不同的功能，相互之間又具有一個非常巧妙的銜接關(guān)系；包括糖代謝、氨基酸代謝、脂肪酸代謝、三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)體系等；一旦哪個環(huán)節(jié)受損，就會導(dǎo)致系統(tǒng)性的紊亂，紊亂的病態(tài)統(tǒng)稱為遺傳代謝性疾病。,人體內(nèi)生化代謝圖-集成電路圖,每一代謝環(huán)節(jié)的阻滯都會導(dǎo)致代謝紊亂，這種病態(tài)即為代謝病,（二）遺傳代謝病的病因遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷；使機體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。,造成出生缺陷發(fā)生有三大常見的原因：,遺傳因素：

5、這種情況在上代或家族中可找到相同的患者。A.由于精子或卵子發(fā)生了異常而導(dǎo)致；B.通過帶有異?；虻母赣H或母親傳遞而來。環(huán)境因素：環(huán)境因素包括的內(nèi)容很多，主要有4個方面。A.物理因素：高溫、高熱、放射線等；B.化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、化肥等；C.生物因素：病原體感染，如細(xì)菌、病毒等；D.不良生活習(xí)慣：如抽煙、酗酒、吸毒等。遺傳因素+環(huán)境因素：有的病是有遺傳因素作背景，加上環(huán)境因素的影響，就會發(fā)病，如蠶豆病（一種溶血性疾?。羞z傳因素存在，吃蠶豆就可能發(fā)病，如果他不吃蠶豆，就可能不發(fā)病。,（三）遺傳代謝病的分類,糖代謝異常半乳糖血癥、果糖1、6二磷酸酶缺乏癥氨基酸代謝異常苯丙酮尿癥、尿素循環(huán)異常、

6、支鏈氨基酸代謝異常(有機酸血癥MMA,MSUD)脂肪酸代謝異常短、中、長鏈脂肪酸氧化異常核酸代謝異常黃嘌呤尿癥、尿嘧啶胸腺嘧啶尿癥、-脲基丙酸酶缺乏癥細(xì)胞器官異常線粒體疾病、過氧化媒體病、溶酶體疾病,（四）遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)：在新生兒期發(fā)病者可表現(xiàn)為拒食、嘔吐、嗜睡,頑固性驚厥、肌張力亢進(jìn)或低下,進(jìn)行性運動失調(diào)，腦癱、智力低下，甚至昏迷、死亡等神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥。消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉,脫水,肝臟腫大或肝功能不全。代謝紊亂呼吸、循環(huán)：喂奶困難,呼吸困難，體重減少,有異味，低血糖,酮癥酸中毒,代謝性酸中毒,高氨血癥。其他：容貌怪異、皮膚和毛發(fā)異常、慢性濕疹、黃疸、色素缺失、眼部異

7、常、耳聾、頭圍小、生長發(fā)育遲緩等癥狀。,1、發(fā)病后果嚴(yán)重，致殘率及死亡率高2、總發(fā)病率不低3、具有隱匿性與不可逆轉(zhuǎn)性早期篩查是控制與降低遺傳代謝病危害最有效的途徑！,（五）遺傳代謝病的危害,(六)什么是新生兒疾病篩查？,在新生兒期對嚴(yán)重危害新生兒健康的先天性、遺傳代謝性疾病進(jìn)行群體篩查，使患兒得到早期診斷和治療，避免智能殘疾的發(fā)生，提高人口質(zhì)量而施行的專項檢查;即在新生兒出生后體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物出現(xiàn)異常,而尚未出現(xiàn)臨床癥狀、或者癥狀不明顯時就早期明確診斷,并進(jìn)行及時而有效的對癥治療,以避免患兒的重要臟器出現(xiàn)不可逆性損害,進(jìn)而保障兒童正常的體格發(fā)育和智能發(fā)育。,新生兒遺傳代謝病篩查,三、新生兒遺傳

8、代謝病篩查發(fā)展史,1981年，上海開始進(jìn)行新生兒篩查1982年，北大組織浙江等11個省市對PKU的篩查,80年代,1994年頒布中華人民共和國母嬰保健法中芬政府新生兒篩查合作項目衛(wèi)生部臨檢中心對18個篩查中心進(jìn)行實驗室能力對比檢驗成立新生兒篩查學(xué)組，召開第一次次全國學(xué)術(shù)交流會,2009年新生兒疾病篩查管理辦法出臺2009年衛(wèi)生部成立新生兒篩查專家組2009年上海、浙江、廣州開始MS篩查新生兒遺傳代謝病2004年新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范出臺2001年國務(wù)院公布母嬰保健法實施辦法,新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范2010版,2010年,發(fā)展歷程,（二）中國新生兒疾病篩查,2013年,啟動“貧困地區(qū)新篩補助項目

9、”,2015年全國各省新生兒疾病篩查率（按照婦幼衛(wèi)生年報活產(chǎn)數(shù)計算篩查率%）,氨基酸病,有機酸血癥,脂肪酸氧化缺陷,苯丙酮尿癥楓糖尿病同型胱氨酸尿癥酪氨酸血癥I型酪氨酸血癥II型組氨酸血癥瓜氨癥,甲基丙二酸血癥戊二酸血癥I型戊二酸血癥II型異戊酸血癥,中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏肉堿棕櫚堿轉(zhuǎn)運酶缺乏肉堿轉(zhuǎn)運體缺乏,N=15,N=13,N=12,約40種,趨勢：串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查的疾病,新生兒遺傳代謝病篩查,最成功的公共衛(wèi)生政策之一！,新生兒遺傳代謝病篩查存在的問題,6、新篩信息管理與監(jiān)督評估,2014年全國各地區(qū)PKU篩查陽性召回率（%）,2014年

10、全國各地區(qū)CH篩查陽性召回率（%）,四、幾種常見的遺傳代謝病的診治,先天性甲狀腺功能低下癥診斷與治療,34,何為CH?,兒科最常見的內(nèi)分泌疾病之一胚胎時期和出生前后甲狀腺軸的發(fā)生、發(fā)育和功能障礙，引起甲狀腺功能減退是由于甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病,35,下丘腦,垂體,甲狀腺,促甲狀腺素釋放激素（TRH）,促甲狀腺素（TSH）,甲狀腺素（T4、T3）,調(diào)節(jié)機制,攝入碘,36,CH的后果?,CH如何發(fā)生的?,38,關(guān)于新生兒暫時性甲低,母親服用抗甲狀腺藥物-胎盤-影響胎兒甲狀腺功能孕母或嬰兒生后接觸含碘化合物機體為防止碘過高引起T4升高-形成防御機制-抑制甲狀腺球蛋白碘化減少甲

11、狀腺素合成母親抗甲狀腺抗體（如促甲狀腺素受體阻斷抗體TRBAb）通過胎盤進(jìn)入胎兒引起胎兒暫時性甲低，但不影響甲狀腺功能發(fā)育TRBAb半衰期為6.5天，通常在3個月內(nèi)消失,39,CH的風(fēng)險因素?,據(jù)國內(nèi)外資料，CH與下列因素有關(guān)：性別-女多于男出生體重-低出生體重、巨大兒多發(fā)胎齡-過期產(chǎn)多地區(qū)-我國有地域差異國外：種族中黑人最低、印第安人最高,40,2012年全國各省CH發(fā)病率情況（1/萬）,41,42,不同時期CH的臨床表現(xiàn),出生前,胎動少、巨大兒、過期產(chǎn),新生兒,四肢短小、水腫、黃疸、便秘、少動、腹脹、皮膚干燥,嬰幼兒-兒童期,特殊面容、智力落后、矮小、消化功能障礙、心血管功能障礙,43,國

12、外資料統(tǒng)計黃疸延遲80%疝氣71%喂養(yǎng)困難61%嗜睡(不振)60%前囟寬59%腹脹/便秘55%舌大37%不正常的哭35%粗糙面容24%干燥皮膚22%,其他非特異性癥狀,44,如何早期發(fā)現(xiàn)CH？,45,新生兒疾病篩查是目前早期發(fā)現(xiàn)疾病的最好辦法！,46,TSH：歐洲及絕大多數(shù)國家和地區(qū)采用T4：少數(shù)國家采用：如美國TSH+T4：理想的篩查方法。但成本效益高，絕大多數(shù)篩查機構(gòu)沒有采用,篩查檢測指標(biāo),47,TSH篩查,絕大多數(shù)國家和地區(qū)采用可能漏篩：甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)缺乏中樞性甲低低甲狀腺素血癥LBW及VLBW（TSH延遲增高）,MurphyN,etal.JclinEndocrinolMet

13、ab.2004;89:2824-31,48,我國篩查,正常出生新生兒：采血時間生后3天為了避免漏篩可選擇在出院前或轉(zhuǎn)運前篩查NICU/早產(chǎn)兒：生后2-4周或體重超過2500g時復(fù)查同胞（雙胎或多胎）可能存在宮內(nèi)輸血出現(xiàn)假陰性，即使篩檢正常也需復(fù)檢,49,目前常規(guī)的方法對下丘腦-垂體病變導(dǎo)致的甲低無法檢出（TSH正常，T4下降者）無論何種方法仍可有5-10%出現(xiàn)假陰性;即使篩查時正常范圍，并不意味著徹底排除CH（假陰性或遲發(fā)性CH可能）,50,篩查假陰性的可能原因,生物因素：出生時患病生后新生兒轉(zhuǎn)運早產(chǎn)、低出生體重（LBW、VLBW）多胎中樞性CH,篩查過程原因：篩查方法標(biāo)本采集實驗室操作程序等

14、,51,篩查假陽性的可能原因,采血時間-24-48內(nèi)血片質(zhì)量-反復(fù)滴血、血片篩查方法實驗室操作程序等,52,24487296120144168(出生后時間),0,新生兒應(yīng)激期,分析物在體內(nèi)水平,CH病人,正常新生兒,53,篩查結(jié)果-大于切值甲狀腺功能測定,如何診斷？,54,判斷指標(biāo),甲狀腺功能測定TT3TT4FT3FT4TSH衛(wèi)生部新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010版):CH:TSHFT4高TSH血癥:TSHFT4正常TSH正?；蚪档停現(xiàn)T4降低，診斷為繼發(fā)性或中樞性甲低,55,其他輔助檢查,甲狀腺B超：評估甲狀腺發(fā)育情況甲狀腺核素掃描：判斷甲狀腺位置、大小、發(fā)育情況X線攝片：骨齡發(fā)育甲狀腺球蛋

15、白及抗甲狀腺抗體測定基因檢測（部分）,56,57,治療與隨訪,1、一旦確診必須立即治療，不能因輔助檢查而耽誤治療2、初篩TSH異常高，B超異?；虬橛屑椎团R床癥狀體征者，可不必等待甲功結(jié)果開始用藥。3、藥物：優(yōu)甲樂（L-T4）替代療法初始劑量6-15g/kg/d4、維持劑量因人而異，需及時調(diào)整,謹(jǐn)防劑量不足或過量5、長期、正規(guī)隨訪非常重要,高TSH血癥是否需要甲狀腺素替代治療目前仍未定論目前認(rèn)為若第一次TSH15mU/L或持續(xù)增高者，需要藥物治療，初始劑量可酌情減量,永久性CH-需要終身藥物替代治療,59,1歲內(nèi)2-3個月,開始治療后2-4周,隨訪,3歲以后6個月,1-3歲3-4個月,定期檢測血

16、清T4及TSH（甲狀腺功能）,定期檢測體格及智力發(fā)育、復(fù)查甲狀腺B超心超：CH常合并心血管異常聽力評估：CH常存在聽力障礙內(nèi)耳粘液性水腫-聽力障礙Pendred綜合征(耳聾-甲狀腺腫綜合征,PDS),60,停藥后的隨訪時間？,0-第1M-第3M-第6M-終止治療-常規(guī)兒童健康檢查,61,預(yù)后?,預(yù)后與患兒甲狀腺發(fā)育情況、發(fā)現(xiàn)疾病時間、治療開始時間、患者依從性等因素有關(guān)經(jīng)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)且在2周內(nèi)能得到正規(guī)治療，絕大多數(shù)患兒智力可達(dá)正常水平非篩查發(fā)現(xiàn)的患兒多遺留有中-重度、甚至極重度智力低下，伴體格發(fā)育落后,62,關(guān)于預(yù)防接種？,根據(jù)甲狀腺功能檢查情況,CH:TSHFT4高TSH血癥:TSHFT4

17、,苯丙酮尿癥診斷與治療,高苯丙氨酸血癥（HPA）定義:高苯丙氨酸血癥是一組血苯丙氨酸增高，導(dǎo)致智能發(fā)育落后的一組遺傳代謝病血苯丙氨酸（Phe）濃度持續(xù)120mol/L（2mg/dl）Phe與酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）2.0病因1.苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥2.四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥,常染色體隱性遺傳病,一、概述,常染色體隱性遺傳方式,致病基因在常染色體上，為一對隱性基因。只攜帶1個致病突變的個體不發(fā)病，只有攜帶2個相同的致病基因（純合子）才致病,苯丙氨酸羥化酶缺乏癥分類,根據(jù)治療前或天然蛋白攝入足夠情況下血Phe濃度。1.經(jīng)典型PKU血Phe1200mol/L中度PKU：

18、血Phe3601200mol/L輕度HPA：血Phe120360mol/L2.可根據(jù)血Phe濃度對BH4的治療反應(yīng)分：BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥BH4無反應(yīng)性PAH缺乏癥,BH4缺乏癥分類,由于BH4代謝途徑中5種酶中的一種酶缺乏導(dǎo)致HPA及神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶（GTPCH）墨蝶呤還原酶（SR）蝶呤-4-甲醇氨脫水酶（PCD）缺乏較我國BH4缺乏癥患者中96%為PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%,YeJ,YangY,YuW,etal.Demographics,diagnosisandtreatmentof25

19、6patientswithtetrahydrobiopterindeficiencyinmainlandChina:resultsofaretrospective,multicentrestudy.JInheritMetabDis.2013,36(5):893-901,PKU特點：危害嚴(yán)重性，但可治可防終生性遺傳性，影響家庭與社會治療長期性,發(fā)病率,各個國家與地區(qū)HPA的發(fā)病率有所不同我國1985-2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，患病率為1:10397國際資料報道HPA病因中PAH缺乏癥占98%，BH4缺乏癥約2%20002007年我國新生兒篩查資料顯示，HPA中12.9%為BH4缺乏

20、癥，以PTPS缺乏最常見，并存在顯著的地域差異，南部地區(qū)BH4缺乏癥發(fā)病率較高，臺灣發(fā)病率最高,發(fā)病機制,天然食物中的蛋白質(zhì)均含有45%的PhePhe在肝臟PAH的作用下轉(zhuǎn)化成酪氨酸苯丙氨酸羥化酶缺乏可導(dǎo)致HPA，旁路代謝增強，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸從尿中排出。增高的血Phe通過血腦屏障，導(dǎo)致腦內(nèi)Phe增高、引起腦髓鞘發(fā)育不良或脫髓鞘等腦白質(zhì)異常而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羥化酶的輔酶，任何一種BH4合成或還原酶缺乏可導(dǎo)致HPA，影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-羥色胺的合成障礙，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害,苯丙氨酸代謝,BH4代謝,二、臨床表現(xiàn),苯丙氨酸羥化酶缺乏癥新生兒期無臨床癥狀，

21、34個月后逐漸表現(xiàn)PKU的臨床特點，頭發(fā)由黑變黃、皮膚顏色淺淡尿液、汗液鼠臭味隨著年齡增長，智能發(fā)育落后明顯小頭畸形、嬰兒痙攣癥或點頭樣抽搐，可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認(rèn)知等異常，如多動、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等易被誤診為腦性癱瘓、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，需要依靠生化分析進(jìn)行病因診斷,BH4缺乏癥,臨床表現(xiàn)與PAH缺乏癥相似頭發(fā)由黑變黃、皮膚顏色淺淡尿液、汗液鼠臭味智能發(fā)育落后明顯另有抽搐、軀干肌張力異常，如松軟、角弓反張、四肢肌張力增高或低下等,三、PKU的診斷和鑒別診斷,新生兒篩查出生72小時（哺乳68次以上）的新生兒采集足跟血于干濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測定血Phe濃

22、度進(jìn)行HPA篩查早產(chǎn)兒因肝酶不成熟可導(dǎo)致暫時性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致血Phe濃度增高蛋白攝入不足可導(dǎo)致假陰性，對這些情況判斷需謹(jǐn)慎，有必要再復(fù)查篩查血Phe濃度120mol/L，需召回復(fù)查,HPA確診新生兒篩查原標(biāo)本血Phe增高者召回后，血Phe120mol/L，建議采用定量法（熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法）測定血Phe,或Phe、Tyr濃度，計算Phe/Tyr比值排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等（血Phe120mol/L，Phe/Tyr120mol/L及Phe/Tyr2.0確診為HPA,HPA鑒別診斷,1.尿蝶呤譜分析收集新鮮尿液后，立即加

23、入晶體抗壞血酸（每1ml尿液加10mg20mg抗壞血酸），避光下混勻后置200C保存，或?qū)⒔?jīng)抗壞血酸處理后的尿液滲透干濾紙片（5x5cm），避光自然干燥后密封保存，快遞寄至實驗室采用高效液相層析法（HPLC），測定新蝶呤（neopterin，N）、生物蝶呤（biopterin，B），計算生物蝶呤比例B%(B/（B+N）x100%)。各種酶缺乏患兒呈現(xiàn)不同的尿蝶呤譜,2.紅細(xì)胞DHPR活性測定BH4還原酶（DHPR）缺乏癥的確診方法需采用雙光束分光光度計測定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性DHPR缺乏癥患兒DHPR活性顯著降低,3.四氫生物蝶呤（BH4）負(fù)荷試驗意義：BH4缺乏癥的輔助診斷、BH4

24、反應(yīng)型PKU/HPA的判斷方法24小時BH4負(fù)荷試驗：新生兒基礎(chǔ)血Phe400mol/L，可在喂奶前30分鐘口服BH4片（20mg/Kg），服前，服后2、4、6、8、24小時分別采血測定Phe濃度2天或更長BH4負(fù)荷試驗：對于尿蝶呤及DHPR活性正常患者，此試驗有助于鑒別BH4反應(yīng)型PKU/HPAPhe輕度增高者，不推薦Phe+BH4聯(lián)合負(fù)荷試驗對基礎(chǔ)血Phe濃度正常者不做Phe+BH4負(fù)荷試驗,4.基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進(jìn)行，尤其對經(jīng)上述鑒別診斷試驗仍不能明確診斷者更需及早進(jìn)行基因診斷。PAH基因：PAH基因定位于染色體12q22-24.1，全長約90Kb，含13個外顯子，

25、編碼451個氨基酸。至今國際上已報道近800種PAH基因突變類型（http:/www.pahdb.mcgill.ca/及www.biopku.org），具有高度遺傳異質(zhì)性，存在顯著的地區(qū)和人種差異。我國各地患者PAH基因突變的分布不同,一旦確診，立即治療，以避免或減輕腦損傷。1、在正常蛋白質(zhì)攝入情況下:血苯丙氨酸濃度持續(xù)血苯丙氨酸濃度持續(xù)360mol/L兩次以上者均應(yīng)當(dāng)給予低苯丙氨酸飲食治療;360mol/L者需定期隨訪觀察。2、治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期，提倡終生治療。3、對成年女性PKU患者，應(yīng)當(dāng)告知懷孕之前半年起嚴(yán)格控制血苯丙氨酸濃度在120-360mol/L，直至分娩。4、四氫生物蝶

26、呤缺乏癥：給予四氫生物蝶呤、神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)（多巴、5羥色氨酸）等聯(lián)合治療。,治療原則,五、隨訪及監(jiān)測,血Phe濃度：采血時間：空腹或喂奶2小時后采血測定Phe濃度監(jiān)測間隔時間：PKU患兒特殊奶粉治療開始后每3天測定血Phe濃度，以及時調(diào)整飲食，添加天然食物代謝控制穩(wěn)定后，Phe測定可適當(dāng)調(diào)整：1歲每周1次，112歲每2周每月1次，12歲以上每13個月測定1次感染等應(yīng)急情況下血Phe濃度升高、或血Phe波動，或每次添加或更換食譜后3天，需密切檢測血Phe濃度,不同年齡血苯丙氨酸理想控制范圍,年齡血苯丙氨酸濃度mol/L01歲120240112歲12036012歲120600孕前、孕婦120360,

27、預(yù)防Phe缺乏癥,Phe是一種必需氨基酸，治療過度或未定期檢測血Phe濃度，易導(dǎo)致Phe缺乏癥表現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害、嗜睡、厭食、營養(yǎng)不良、腹瀉、貧血、低蛋白血癥等，甚至死亡需嚴(yán)格監(jiān)測血Phe濃度，Phe濃度過低時應(yīng)及時添加天然食物,營養(yǎng)、體格發(fā)育、智能發(fā)育評估,治療后每36月測量身高、體重、營養(yǎng)評價等，預(yù)防發(fā)育遲緩及營養(yǎng)不良1歲、2歲、3歲、6歲時進(jìn)行智能發(fā)育評估，學(xué)齡兒童參照學(xué)習(xí)成績等,患兒的預(yù)后與疾病輕重、胎兒期腦發(fā)育、治療早晚、血Phe濃度、營養(yǎng)狀況、治療依從性等多種因素有關(guān)新生兒篩查診斷，在新生兒期開始治療的多數(shù)患兒智力及體格發(fā)育可以達(dá)到或接近正常水平，很多患者能正常就學(xué)、就業(yè)、結(jié)婚、生育

28、合理的個體化飲食治療是保證患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵少數(shù)患者即使篩查、早期治療，智能發(fā)育仍落后于正常兒童，成年期存在認(rèn)知、精神異常或社交能力落后等問題,六、預(yù)后,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CAH,88,CAH定義,CAH是一組由于腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病屬于常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發(fā)病率為1/160001/20000。,89,常見酶缺陷類型,21-羥化酶缺陷（90%-95%，1/4500新生兒）11-羥化酶缺陷（5-8%，1/5000-7000新生兒）3-羥類固醇脫氫酶缺陷17-羥化酶缺陷膽固醇碳鏈酶缺陷癥,90,CHA流行病學(xué),常染色體隱性遺傳患者為純合子，父母為雜合子每生育一胎

29、，1/4可能為純合子患兒女：男為2:1,91,CHA病因,21羥化酶基因定位于第6號染色體短臂CYP21基因突變：點突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換21-羥化酶部分或者完全缺乏基因型和表型之間有高度相關(guān)性DNA分析可預(yù)測酶活性，推測臨床表現(xiàn),92,21-羥化酶缺乏癥臨床表現(xiàn)與分型,根據(jù)21-羥化酶缺乏程度不同，分為三類：失鹽型（saltwastingphenotype）單純男性化（simplevirilizingtype）非典型型（mildornon-classictype）,93,1、失鹽型,最嚴(yán)重，最經(jīng)典型（占3/4)21-羥化酶完全缺乏皮質(zhì)醇和醛固酮均合成障礙男性化皮膚、黏膜色素增加，乳暈及外生殖器

30、皮膚發(fā)黑（ACTH及促黑素分泌增加，其他類型CHA亦同）生后1-2w出現(xiàn)癥狀：神萎、嗜睡、拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、低鈉血癥，高鉀血癥、代謝性酸中毒、低血容量休克等腎上腺危象，死亡,94,2、單純男性化,21-羥化酶不完全缺乏（1/4)皮質(zhì)醇及醛固酮合成減少，但能被ACTH及血管緊張素代償女性：假兩性畸形（出生時，不同程度男性化體征）男性：假性性早熟（出生時無癥狀，6月后出現(xiàn)）男，女：體格發(fā)育過快，骨齡超前，成人后矮小皮膚黏膜色素沉著無失鹽癥狀,95,96,97,3、非典型型,21-羥化酶輕微缺乏無癥狀或生后雄激素過量引起的相應(yīng)癥狀兒童期或青春期出現(xiàn)男性化表現(xiàn)男：陰毛早現(xiàn)、性早熟

31、、生長加速、骨齡提前女：初潮延遲、原發(fā)閉經(jīng)、多毛癥、不育癥等無癥狀（隱匿型）僅ACTH刺激試驗時17-羥孕酮（17-OHP）增高,98,CHA的新生兒篩查,篩查目的：防止腎上腺危象、休克及后遺癥，降低死亡率；防止女性男性化，減輕過量雄激素作用后果（包括最終身材矮小、性別不明、性心理障礙等）CHA新生兒篩查主要針對經(jīng)典型21-羥化酶。,99,CHA治療,早期診斷早期治療防止危重癥遠(yuǎn)期替代治療減少雄性激素產(chǎn)物防止雄性化維持良好的生長發(fā)育防止生育力損害,100,CHA藥物治療,1、糖皮質(zhì)激素（GC）作用機制：GC抑制下丘腦及垂體分泌過量的CRH及ACTH，抑制產(chǎn)生過量性激素經(jīng)典的21-羥化酶缺乏癥標(biāo)

32、準(zhǔn)藥物治療包括終生使用GC首選氫化可的松（HC）,101,無癥狀的非典型21-羥化酶缺乏癥常不需治療新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)非典型的CHA嬰兒應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測雄激素過量體征，及時給予治療,102,2、鹽皮質(zhì)激素（MC）作用機制：MC協(xié)調(diào)GC，使ACTH分泌進(jìn)一步減少。失鹽型患兒GC+MC氟氫可的松：0.1-0.2mg/d每日補充NaCL1-2g，或鈉17-34mmol監(jiān)測血漿腎素活性調(diào)節(jié)藥物及鹽攝入量,103,3、生長激素（GH）作用機制：GH或聯(lián)合GnRHa（促性腺釋放激素類似物）治療促進(jìn)身高,GH治療12例GH+GnRHa治療8例療程2年,JClinEndocrinolMetab2001;86:1511

33、-1517,104,手術(shù)治療,CAH（46，XX)外生殖器畸形46XXCAH不論男性化程度，95%性別確認(rèn)為女性外科手術(shù)目的：修復(fù)陰蒂，陰唇，陰道成女性化解決尿失禁，尿路感染維護(hù)成人期性功能，生殖功能最佳手術(shù)時間:2-6m,維護(hù)生理及心理健康,105,預(yù)后,1、腎上腺危象：未經(jīng)治療失鹽型，危及生命2、生長的影響：矮身材（雄激素過多或使用皮質(zhì)激素過量）3、性發(fā)育與生育影響：治療不當(dāng)導(dǎo)致,106,預(yù)防,1、新生兒CHA篩查主要指新生兒21-OHD篩查2、產(chǎn)前診斷及治療,107,產(chǎn)前診斷,有CHA先癥患者家庭應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷方法：胎盤絨毛膜或羊水細(xì)胞DNA進(jìn)行CYP21B分析（孕9-11w）、性別診斷；羊水孕三酮、17-羥孕酮、雄烯二酮,108,產(chǎn)前治療,CHA先癥者母親再次懷孕時：孕4-5w地塞米松20ug/kg.d,分三次，po檢查結(jié)果提示胎兒為男性，雜合子或正常胎兒中斷地塞米松治療,109,產(chǎn)前治療,若明確胎兒患病，且為女性患兒妊娠早期口服適量地塞米松（Dex）可有效防止生殖器畸形（80%）Dex劑量：20ug/kg.d,分三次，po治療開始距末次月經(jīng)不超過9周至胎兒出生時為止對母嬰是否有不利影響不確定,110,新生兒遺傳代謝病篩查,最成功的公共衛(wèi)生政策之一！,