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1、 腫瘤光動力治療技術(shù)背景 (photodynamic therapy, PDT ) 腫瘤光動力治療是上世紀(jì)80年代初興起、并在近年發(fā)展起來的一種新的治療腫瘤的方法，即利用腫瘤組織對特定化學(xué)物質(zhì)的選擇性攝入,這些特定的化學(xué)物質(zhì)在一定波長的光作用下產(chǎn)生光動力效應(yīng)而達到破壞腫瘤組織的目的。 1 歷史回顧： 光動力醫(yī)學(xué)是一門新興的交叉學(xué)科。早在1903年Niels Finsen就因發(fā)明紫外線輻射治療皮膚結(jié)核病而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。1903年Jesionek和Von Tapperiner發(fā)現(xiàn)光動力反應(yīng)對氧有依賴性，并報道用伊紅作為光敏劑治療皮膚腫瘤、濕疣及狼瘡 。此后有不少學(xué)者對光動力學(xué)反應(yīng)

2、進行了研究，并提取和純化了血卟啉及血卟啉衍生物（haematoporphyrin derivative, HPD）等作為光敏劑。 1975年，Dougherty等報道用HPD和過慮的可見光治療動物腫瘤，獲得長期存活。1976年Kelly 和Snell應(yīng)用HPD治療膀胱腫瘤成功，從而標(biāo)志現(xiàn)代臨床PDT的開始 。目前其臨床應(yīng)用范圍已包括腫瘤及其它非腫瘤性疾病(動脈粥樣硬化、眼底老年性黃斑變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚良性病變)等的診斷與治療。 早在20世紀(jì)80年代初，我國學(xué)者哈獻文、鄒進等就將PDT引進國內(nèi)，并隨即在全國范圍內(nèi)開展了協(xié)作攻關(guān)研究，研究內(nèi)容涵蓋了光敏劑、激光器、臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究等各

3、個方面。短短數(shù)年間，我國就研發(fā)成功了血卟啉衍生物等光敏劑；成功研制了多種與國際發(fā)展同步的激光光源。相關(guān)基礎(chǔ)理論研究也有許多重要進展。 世紀(jì)之交，光敏劑photofrin與Diomed半導(dǎo)體激光器獲得美國FDA正式批準(zhǔn) 。美國以及歐洲、亞洲的十多個國家也先后批準(zhǔn)PDT常規(guī)用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌、皮膚癌等腫瘤的治療。新光敏劑ALA 、m—THPC等已開始用于臨床 。另外幾種新光敏劑也正在進行臨床試用。隨著PDT治療與影像學(xué)技術(shù)的密切結(jié)合，PDT臨床應(yīng)用的范圍更擴大到肝癌、胰腺癌、膽管癌、間皮瘤以及胸腹腔廣泛種植瘤等腫瘤的治療。對于許多因患有其它疾病而不能承受外科手術(shù)、年老體衰、拒絕外科

4、手術(shù)、放療或化療后腫瘤復(fù)發(fā)或殘存等情況的腫瘤病人，PDT已經(jīng)成為一種有效的備選治療方法。 2 作用機制： 由于光敏劑(photosensitizer)在各組織中的半衰期不同，經(jīng)過一定時間后可造成腫瘤組織中光敏劑的濃度高于其周圍正常組織，在特定波長的光的輻射下，基態(tài)的光敏劑經(jīng)短暫存在的激發(fā)狀態(tài)的單線態(tài)光敏劑轉(zhuǎn)變成激發(fā)狀態(tài)的三線態(tài)光敏劑。激發(fā)狀態(tài)的三線態(tài)光敏劑一方面作用于組織底物或氫原子或電子，產(chǎn)物與氧作用形成各種氧化物（reactive oxygen species, ROS）;另一方面它直接將能量轉(zhuǎn)移給氧,形成單線態(tài)氧(1O2)。單線態(tài)氧與氧化物都具有細(xì)胞毒作用，尤其單線態(tài)氧是光動力作用誘

5、導(dǎo)腫瘤壞死的主要損傷形式，它能破壞癌瘤中的微血管，造成局部缺血和細(xì)胞死亡，數(shù)日后該部組織將壞死脫落，從而達到局部治癌的目的 。有報道，單線態(tài)氧誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡(apoptosis)是PDT治療腦腫瘤的另一個可能的機制 。 3 光動力作用發(fā)生的條件： 光動力作用的發(fā)生需要光敏劑、適當(dāng)波長的光、適當(dāng)濃度的氧和適當(dāng)?shù)臏囟人膫€條件同時存在。光敏劑能否被激發(fā)依賴于激發(fā)光的波長。若使PDT達到最佳的治療效果，最好采用波長位于光敏劑吸收峰附近的光源。所以激發(fā)光源的選擇原則有二：⑴ 是光敏劑所能吸收的頻譜，⑵ 是要有一定的組織穿透性 。而光線對組織的穿透性在可見光到紅外光（波長在400－900nm）的范圍內(nèi)

6、是隨波長的增加而增加的。波長630nm, 穿透組織的深度小于0.5cm； 700nm：深度就接近0.8cm；800nm的則可達到1cm[6,11]。 目前，臨床上普遍使用的光敏劑為：血卟啉(HPD, Photofrin ， Photofrin II , )其熒光光譜吸收峰為630nm, 所以，常用激光光源的波長位于630nm附近。包括：氬離子泵浦染料激光(630nm，脈沖輸出)、金蒸氣激光(627.8nm，脈沖輸出)、銅蒸氣激光(578nm，脈沖輸出)、倍頻YAG泵浦染料激光(630nm)、excimer染料脈沖激光、He—Ne激光(630nm，連續(xù)輸出)等[6,11]。 第二代光敏劑的吸

7、收峰波長較長，所以認(rèn)為670nm以上的激光更適合新一代的光敏劑，其穿透人體組織的能力更強，具備對更深層組織的治療作用。 PDT治療的核心是光敏劑。光敏劑的選擇原則為：⑴對機體無副作用，安全;⑵腫瘤選擇性攝入高，正常組織能夠快速排泄;⑶光敏化力強，三線態(tài)壽命長而且產(chǎn)量多 。目前，還沒有完全滿足這些條件的光敏劑。 4 主要副作用： 光毒作用。光敏劑的最大吸收波長(λmax)對其光敏化力也有重要影響:λmax在600～800nm的紅光區(qū)時最易穿過人體組織，并且λmax越長，光對人體組織的穿透能力越強，對靶組織的穿透深度越大,光敏副作用越小[1,4,5,6,11]。光敏劑產(chǎn)生光毒副作用的重要因素

8、之一是光敏劑的激活光波長：若激活光波長在可見光區(qū),則患者在接受光動力治療的全部過程中都必須避免與可見光接觸，即只能生活在黑暗中，這無疑是痛苦難熬的。所以，光敏劑的激活光波長偏離可見光區(qū)越遠(yuǎn)，產(chǎn)生這種光毒副作用將會越小。 5 目前常見的光敏劑： 第一代光敏劑：目前在臨床上廣泛使用的是血卟啉制劑（haematoporphyrin derivative, HPD），其中Photofrin及Photofrin II是通過PDA認(rèn)證 的光敏劑。這些光敏劑雖然在腫瘤的臨床診斷和治療中都取得了肯定的療效，但仍有很多不足之處：⑴ 它們都是復(fù)雜的卟啉混合物，⑵ 組成不定，⑶結(jié)構(gòu)尚有爭議；⑷作用光譜也不理想，

9、對630nm紅光的吸收較差，而630nm光照對組織的穿透能力也較差（<0.5ｃｍ）；⑸給藥至光照的時間間隔長；⑹用藥前需皮試；⑺皮膚光敏副作用較大，可持續(xù)至治療后六周,甚至更長，最常達18周。⑻價格昂貴 。 由于第一代光敏劑的這些本身固有的不足，人們開始了第二代光敏劑的研究。 第二代光敏劑：總的來說第二代光敏劑，都是單一組分，明確的分子結(jié)構(gòu)，最大吸收波長紅移，具有更好的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率，在治療劑量下的副作用也小。 這些第二代光敏劑大多為卟啉類化合物的衍生物。如：取代苯基卟吩或二氫卟吩、葉綠素〆降解衍生物、苯丙卟啉等；其他還有金屬酞青、竹紅菌素類以及生物體內(nèi)合成卟啉的起始化合物〥－氨基乙酰

10、丙酸等。這類藥物在體內(nèi)排泄快，光毒反應(yīng)小，患者用藥后僅需避光1到2天。對病人的血、尿常規(guī)及肝功能無明顯影響。它們的特征吸收峰位于紅光區(qū)，波長長，穿透深 。 常見的有： 5.1 外源性卟啉類： 5.1.1 血卟啉單甲醚（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）：是我國率先研制的一種純化的單體卟啉新型光敏劑。波長630nm。與HPD相比，HMME具有光敏化力強，腫瘤選擇性攝入率高，光動力效率強，毒性低，無致突變和致畸形作用等明顯的優(yōu)點。 5.1.2苯并卟啉衍生物單酸環(huán)A：苯并卟啉衍生物單酸環(huán)A(Benzoporhpyrin derivative mono

11、acid ring A，BpD-MA) ：1984年由加拿大的Dolphin等利用丁炔二酸二甲酯(DMAD)和原卟啉二甲酯的加成反應(yīng)所得。目前可以合成高純度的成品。它的特點是能快速在癌細(xì)胞內(nèi)聚積，并能很快排泄清除，用藥和光照的間隔僅大約3h，因此對皮膚的光敏性維持時間很短。對皮膚癌的治療很有效，并能成功治療老年人眼睛的黃斑變性和脈絡(luò)膜黑素瘤，被認(rèn)為是一種腫瘤PDT較為理想的光敏劑[19]。 5.1.3單天門冬?；溥卜觘6(monoaspartyl chlorin e6，MACE): 二氫卟酚(chlorin)型光敏劑，屬于葉綠素α降解產(chǎn)物衍生物，是以葉綠素為原料合成的。它是除Photof

12、rin外真正水溶性的PDT藥，是最早在文獻中報道的，也是第一個上臨床的第二代光敏劑。日本石油化學(xué)(Nippon Petrochemicals)和Meiji Seika具有它的使用專利權(quán)[2,4]。 5.1.4 mTHPC：全稱是meso 四(間 羥基苯基)二氫卟酚[meso-tetrakis(mhydroxyphenyl)chlorin，temoporfin，F(xiàn)oscanTM]它是英國化學(xué)家Bonnett教授首先在1989年開發(fā)出來的.。它對皮膚的光敏反應(yīng)較小，可在14天內(nèi)清除，不象Photofrin需要1—2個月才能清除[15]。 5.1.5 SnET2：SnET2是紅紫素(purpur

13、in)中的一種，稱初紅紫素錫絡(luò)合物，(tin ethyletinopurpurin，SnET2，purlytin)。它是由美國Toledo大學(xué)的Alan Morgan教授在1987年開發(fā)出的。它的光敏效率高于Photofrin,不溶于水,一般可以制成乳液?？梢杂糜谥委熐傲邢侔┖颓傲邢俜蚀?對Kaposi肉瘤、基底細(xì)胞癌和乳腺癌也有效果[20]。 5.1.6 Lu-Tex：屬于卟啉異構(gòu)體exaphyrins(Taxas卟啉)。由二甲?；量┖投被衔锟s合而成Schiff堿,再經(jīng)氧化形成Lu-Tex (motexafin lutetium)。它注射3h后就可以光照，對乳腺癌效果尚好。對腫瘤

14、選擇性較高，而皮膚的光敏性較低[21]。 5.2 內(nèi)源性卟啉－ALA：90年代以前，光動力療法領(lǐng)域中所用的各種光敏劑均是由體外直接輸入。而卟啉類光敏劑中的一些卟啉衍生物其實是人體血紅素代謝中的中間物，比如原卟啉(Protoporphyrin IX， Pp IX)就是一種非常有效的光敏劑。人體合成卟啉，產(chǎn)生血紅素，始于體內(nèi)產(chǎn)生的δ-氨基乙酰丙酸(δ- aminolevulinicacid，ALA)。血卟啉的產(chǎn)生受一個反饋機制的控制，血卟啉的濃度可以調(diào)制ALA的產(chǎn)生，受血紅素的反饋抑制，ALA合成酶成為血紅素合成酶體系的限速酶，而血紅素又抑制ALA合成酶的合成。如果人為地往體系中加入ALA，在酶

15、的作用下就生成過多原卟啉，本來在亞鐵螯合酶的作用下和鐵結(jié)合可以形成血紅素(heme)，但此時沒有過多的亞鐵螯合酶，原卟啉Pp IX發(fā)生積累。在血紅素合成系統(tǒng)中另一種活躍的酶是膽色素原脫氨基酶，它可以催化膽色素原生成尿卟啉原。這種酶的活性在一些腫瘤內(nèi)比鐵螯合酶還活躍，這就造成原卟啉Ⅸ(Pp IX)在腫瘤內(nèi)的選擇性積聚。由于Pp IX是一個很好的光敏劑，因此ALA作為光敏劑的前體可用于光動力治療[1,7,8,10,12,13,14,16]。實驗已證明：從體外引入ALA到腫瘤內(nèi)1—6h內(nèi)部產(chǎn)生的Pp IX濃度就可以達到高峰[8,10,12]。 5.3 金屬酞菁類：金屬酞菁類光敏劑見于鋁酞菁和鋅酞菁

16、，前者為鋁酞菁的磺化物即三磺酸鋁酞菁（aluminum sulphonated phthalocyanine， AISPc）；后者則為鋅酞菁與二棕櫚?；字憠A制成小單室脂質(zhì)體的生理鹽水懸液(Liposome-Zn-Phthalocyanine,L-Zn-Pc)。金屬酞菁的理化性質(zhì)穩(wěn)定，在紅光區(qū)的吸收系數(shù)較HPD高10倍至50倍。半衰期短，毒副反應(yīng)小，但仍處于實驗階段，尚有一些不明確的地方，尤其體內(nèi)實驗 。 各種光敏劑中，5－氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid ，5-ALA）及其脂類衍生物是目前光動力療法領(lǐng)域中最活躍的光敏劑前體物，它因能夠有效地通過外源加入的方式在腫瘤細(xì)

17、胞內(nèi)內(nèi)源生成進而積聚為原卟啉(PpIX)光敏劑而在光動力療法領(lǐng)域獨樹一幟。實驗發(fā)現(xiàn)由ALA引起的皮膚光致敏作用只需兩天就可以被消除掉，而在此以前的第一代光敏劑HPD和photofrin，在皮膚內(nèi)引起的光致敏作用需要兩個月才能消除 ；而且5-ALA價格便宜，能夠口服用藥，因此，ALA以局部或全身給藥的方式被廣泛用于治療皮膚癌 、食道癌 、肺癌 、胃腸道癌癥 。 PDT治療具有常規(guī)治療所不具備的優(yōu)點：它的光化學(xué)反應(yīng)主要作用在癌細(xì)胞，而對正常組織無損傷，這是其它治療腫瘤的方法，包括手術(shù)、放療和化療等所無法比擬的。此外，PDT可及時治療臨床上的隱性癌，可消滅手術(shù)遺留下的一些看不到的癌灶。此外，已對放療、化療產(chǎn)生抗拒的腫瘤，PDT仍可反復(fù)使用，期望能取得一定的療效 。 PDT作為一種創(chuàng)傷小的新型方法，隨著新型第二代光敏劑的出現(xiàn)、發(fā)展和連續(xù)輸出的長波長激光器的完善，PDT將可在更大范圍內(nèi)用于腫瘤的治療?？傊?， PDT可以治愈早期腫瘤和控制晚期腫瘤的發(fā)展，為腫瘤的治療和輔助療法提供了一條新的途徑。 浙江臺州賓美生物科技有限公司 4 參考分析#