《人衛(wèi)第九版外科總論 普外科課件 第三十四章 胃十二指腸疾病 第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《人衛(wèi)第九版外科總論 普外科課件 第三十四章 胃十二指腸疾病 第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤（46頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握胃腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)和治療原則胃腸間質(zhì)瘤的病因和診斷方法胃腸間質(zhì)瘤的靶向治療第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤 v名稱的變革胃腸道間葉細(xì)胞又稱間充質(zhì)細(xì)胞，源于中胚層，廣泛存在于胃腸道管壁的各層組織中，包括黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層及其系膜間葉細(xì)胞有多項(xiàng)分化潛能，可以進(jìn)一步分化為纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等 19401960年，由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，種類繁多、形態(tài)復(fù)雜的胃腸道間葉來源的腫瘤被誤認(rèn)為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤胃腸道間質(zhì)瘤的概念外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念v名稱的變革1970年，電鏡技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)只有很少的此類腫瘤具有平滑肌分化1983

2、年，Mazur和Clark利用電鏡和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，這組腫瘤的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)既無平滑肌分化又無神經(jīng)源性分化，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為“胃間質(zhì)瘤-Gastric Stromal Tumours“外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念Hirota S，et al.Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors.Science，1998，279（5350）:577-580.v名稱的變革由于缺乏絕對(duì)的診斷標(biāo)志，與雪旺細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤等胃腸道間質(zhì)性腫瘤相混淆 1998年，H

3、irota等通過分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤特異性表達(dá)c-kit酪氨酸激酶受體，可用c-kit基因編碼KIT蛋白（CD117）單克隆抗體檢測(cè)，為診斷GIST確定了標(biāo)準(zhǔn) 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念v定義 是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞（Cajal細(xì)胞）的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化通常過表達(dá)CD117（c-KIT基因編碼KIT蛋白的抗原性抗體）和DOG-1，屬于消化道間葉性腫瘤 外科學(xué)（第9版）c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物uGIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞Cajal細(xì)胞uc-KIT（CD117）在GIST細(xì)胞中的陽性率達(dá)90%95%，DOG-1陽性表達(dá)率

4、98%，CD34陽性表達(dá)率70%80%uCD117、DOG-1及CD34聯(lián)合檢測(cè)，并聯(lián)系病理形態(tài)學(xué)即可確診GIST外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤uc-kit是一種原癌基因，位于人染色體4q12-13.編碼KIT受體蛋白，是一種酪氨酸激酶受體。其配體是干細(xì)胞因子（Stem cell factor，SCF），幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)uc-kit基因的突變，導(dǎo)致酪氨酸激酶受體持續(xù)活化，刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控，有利于腫瘤的惡性克隆 外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤uGIST的c-kit基因突變率90%，外顯子11（65%），9突變uPDFGRA的突變（5%7%）u

5、野生型（無突變，10%15%）外科學(xué)（第9版）GIST中 KIT 和 PDGFRA 突變總突變率:87.4%外顯子 12（0.9%）KIT外顯子 14（0.3%）細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子 11（67.5%）外顯子 9（11%）外顯子 13（0.9%）外顯子 17（0.5%）外顯子 18（6.3%）PDGFRA外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)uGIST占消化道惡性腫瘤的1%3%u每年發(fā)病率為（12）/10萬u美國(guó)每年新發(fā)30006000例，平均5000例u從兒童至老年發(fā)病年齡范圍廣泛，無性別差異，75%發(fā)生在50歲以上人群u預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)在20 00030 000例 Rossi,et

6、 al.Int.J.Cancer,2003,107:171.Joensuu,et al.Lancet Oncol,2002,3:655.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的分布v發(fā)病部位 消化道任何部位均可發(fā)生，以胃和小腸最常見胃50%60%小腸30%35%結(jié)直腸5%6%腸系膜和網(wǎng)膜4%5%外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)v癥狀GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)最常見的癥狀是腹部隱痛不適部分病人腹部可觸及包塊浸潤(rùn)到消化腔道內(nèi)表現(xiàn)為潰瘍或出血，大約1/3的病人可出現(xiàn)胃腸道出血少見癥狀：食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 位于肌層，管壁局限

7、性邊界清楚的低回聲黏膜下隆起腫物，表面光滑，頂部中央凹陷或呈潰瘍樣，上覆蓋白苔或血痂，觸易出血v方法內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 Diagnosis平片造影v方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 Diagnosis十二指腸外壓性改變 賁門外壓性改變v方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 胃GIST（腔內(nèi)外型）u方法CT掃描：向腔內(nèi)、腔外或同時(shí)向腔內(nèi)外突出的圓形或類圓形軟組織腫塊，可呈分葉狀 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 胃GIST（腔內(nèi)型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 胃底GIST（腔外型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 十

8、二指腸GISTu大者不均質(zhì)可出現(xiàn)壞死，囊性變及出血。增強(qiáng)多呈明顯強(qiáng)化，可見周圍器官組織受侵表現(xiàn) 空腸GIST外科學(xué)（第9版）GIST腫塊，外緣較規(guī)則，與正常胃壁分界清晰，囊變、壞死、出血。胃壁增厚較局限，常無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胃癌胃壁增厚，不規(guī)則，腎門以上淋巴結(jié)腫大，侵犯胃周脂肪，僵硬 胃淋巴瘤胃壁明顯增厚，胃周淋巴結(jié)或腎門下淋巴結(jié)腫大，多無明顯外侵，有一定擴(kuò)張度 胃神經(jīng)鞘瘤圓形或類圓形腫塊，均質(zhì)，無或輕度強(qiáng)化胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷 u大體病理特點(diǎn)胃內(nèi)型胃外型腔內(nèi)腔外型 較大者易出血、壞死、囊變間質(zhì)瘤大體病理外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷 梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)

9、胞u光學(xué)鏡下的組織病理學(xué)特點(diǎn)由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞或兩者混合組成，細(xì)胞呈束狀或編織狀GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成，如以上皮樣細(xì)胞為主，提示危險(xiǎn)度高外科學(xué)（第9版）胃部GIST，由梭形細(xì)胞構(gòu)成 小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成 梭形細(xì)胞外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷 Diagnosisu診斷標(biāo)準(zhǔn)具有上述光鏡下的組織學(xué)特點(diǎn)檢測(cè)CD117染色陽性；DOG-1染色陽性 基因檢測(cè) 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤CD117（c-kit原癌基因產(chǎn)物）CD34（血管、幼稚間葉組織）SMAActin（平滑肌肌動(dòng)蛋白）Desmin（平滑肌結(jié)蛋白）S-100（表達(dá)神經(jīng)、脂肪、軟骨）GISTs+幾乎100+

10、70%80+3040幾乎陰性+5%平滑肌瘤_+10%15%+極少神經(jīng)細(xì)胞瘤-+-+外科學(xué)（第9版）GIST活檢原則u活檢應(yīng)慎重，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性u(píng)手術(shù)能夠完整切除且不會(huì)明顯影響相關(guān)臟器功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除u如需要進(jìn)行術(shù)前輔助治療，可以行活檢外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 u腫瘤危險(xiǎn)度判斷標(biāo)準(zhǔn)GIST的預(yù)后與腫瘤大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤部位和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)多種評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)都以腫瘤大?。╯ize）和細(xì)胞有絲分裂指數(shù)（mitotic count，或稱為核分裂相）作為參數(shù)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 腫瘤大?。╟m）核分裂/50HPF原發(fā)腫

11、瘤部位危險(xiǎn)度分級(jí)1010任意高任意任意腫瘤破裂高中國(guó)GIST診斷與治療專家共識(shí)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略u(píng)外科治療GIST的唯一根治手段，也是無轉(zhuǎn)移病灶時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)首選治療。2cm 小腸或直腸：手術(shù)治療 胃部：超聲內(nèi)鏡（不良因素：邊緣不規(guī)則、潰瘍、異質(zhì)性、強(qiáng)回聲），612個(gè)月復(fù)查手術(shù)原則要求完整切除（en bloc）、保證切緣陰性和避免腫瘤破裂溢出腫瘤是否完全切除是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)血行轉(zhuǎn)移為主，淋巴轉(zhuǎn)移5%，不需要常規(guī)進(jìn)行淋巴清掃Blay JY，et al.Ann Oncol，2005，16（4）:566-578.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略u(píng)外科治療手術(shù)范圍：根據(jù)影像學(xué)資料、

12、發(fā)生部位、術(shù)中探查結(jié)果及病人身體狀況等選擇，手術(shù)應(yīng)爭(zhēng)取R0切除，并在保證R0切除的條件下，盡可能多的保留其他臟器的功能。腫瘤直徑5cm者，切緣12cm；腫瘤直徑5cm或具有危險(xiǎn)度高者，切緣距離應(yīng)適當(dāng)增加 原發(fā)胃GIST：楔行切除、胃大部或全胃切除術(shù)原發(fā)小腸GIST：部分切除食管、十二指腸和直腸原發(fā)病灶：楔行切除困難，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大切除侵及鄰近的器官：聯(lián)合臟器切除外科學(xué)（第9版）u內(nèi)鏡下切除：由于胃間質(zhì)瘤在胃壁內(nèi)并無明確邊界，部分發(fā)生于胃壁肌層或以下，單純的黏膜下剝離或剜除無法保證腫瘤的完全切除。因此目前共識(shí)均不認(rèn)同開展此類手術(shù)治療胃間質(zhì)瘤 u腹腔鏡手術(shù)：腫瘤破裂和腹腔種植風(fēng)險(xiǎn)較高。胃間質(zhì)瘤5cm，

13、可行。小腸和直腸間質(zhì)瘤由于發(fā)現(xiàn)時(shí)往往體積較大，同時(shí)惡性危險(xiǎn)度高，容易破潰，目前不建議微創(chuàng)手術(shù) 胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）u外科治療總手術(shù)切除率：50%90%手術(shù)切除病例5年生存率為48%70%，而GIST總的5年生存率在28%43%復(fù)發(fā)率：40%80%，通常復(fù)發(fā)發(fā)生于首次切除術(shù)后兩年內(nèi)，復(fù)發(fā)部位在局部或者肝臟 胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略 外科學(xué)（第9版）GIST肝轉(zhuǎn)移GIST腹膜轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略 外科學(xué)（第9版）u放療與化療很少應(yīng)用GIST具有很高的放射抵抗性，而鄰近臟器更容易受損多藥聯(lián)合化療的反應(yīng)率也僅有10%15%，復(fù)發(fā)后，中位生存期6 個(gè)月），繼而出現(xiàn)疾病進(jìn)展 B222

14、2實(shí)驗(yàn)：耐藥總發(fā)生率為56%u耐藥與KIT外顯子相關(guān)，可預(yù)測(cè)療效，KIT外顯子11突變者效果最好，外顯子9突變者效果欠佳，野生型病人基本無效果u機(jī)制：1.存在檢測(cè)不到的KIT亞型存在 2.化學(xué)修飾使其失效或減效 3.酪氨酸ATP位點(diǎn)的突變，不能與格列衛(wèi)結(jié)合 4.c-kit基因擴(kuò)增，酪氨酸激酶產(chǎn)物增加 外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)耐藥問題日益突出u調(diào)整伊馬替尼劑量：NCCN 指南推薦的初始劑量為400mg/d，當(dāng)耐藥出現(xiàn)后，可考慮調(diào)整伊馬替尼劑量至800mg/d。（30%病人受益）u舒尼替尼（Sunitinib，索坦）是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用位點(diǎn)多于伊馬替尼。阻斷c-KIT 通路，VEGFR

15、，PDGFR、CSF-1等多種與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)為二線藥物。穩(wěn)定期明顯長(zhǎng)于安慰劑組（27.3 vs 6.4 周，P600 mg/日時(shí)，副作用增加外科學(xué)（第9版）原發(fā)局部疾病 可切除 手術(shù) 術(shù)后給予伊馬替尼 無法切除或需要擴(kuò)大手術(shù)方能切除或存在器官功能障礙的危險(xiǎn)伊馬替尼 仍無法切除伊馬替尼 若有微轉(zhuǎn)移疾病，可考慮切除原發(fā)灶，尤其是有癥狀時(shí)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病 緩解/疾病穩(wěn)定 局灶進(jìn)展 彌漫性進(jìn)展手術(shù)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)射頻消融術(shù)舒尼替尼其他新藥繼續(xù)使用伊馬替尼 GIST的治療規(guī)程外科學(xué)（第9版）來源于消化道間葉組織，CD117陽性 超過80%的病人發(fā)生KIT/PDGFRA基因突變，exon11突變最常見 常引起消化道出血 手術(shù)是首選治療，（中）高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人術(shù)后應(yīng)接受伊馬替尼輔助治療 伊馬替尼是轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)GIST一線標(biāo)準(zhǔn)治療 基因突變可以預(yù)測(cè)伊馬替尼、舒尼替尼療效外科學(xué)（第9版）