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1、第二節(jié) 遺傳性共濟(jì)失調(diào) （hereditary ataxia）,遺傳性共濟(jì)失調(diào)指一組以慢性 進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征 的遺傳變性病。臨床癥狀復(fù)雜 ，交錯(cuò)重疊，具有高度的遺傳 異質(zhì)性，分類困難。,部位： 遺傳性共濟(jì)失調(diào)主要損及小腦 及其傳導(dǎo)纖維受累，并常累及 脊髓后柱、錐體束、橋腦核、 基底節(jié)、腦神經(jīng)核、脊神經(jīng)節(jié) 及自主神經(jīng)系統(tǒng)。,三大特征： 世代相接的遺傳背景； 共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)； 小腦損害為主的病理改變。,傳統(tǒng)分類： 根據(jù)主要受累部位分為脊髓型、脊 髓小腦型和小腦型。 Harding（1993）提出根據(jù)發(fā)病年齡 、臨床特征、遺傳方式和生化改變 的分類方法已被廣泛接受。近年來 常染色體顯性

2、小腦共濟(jì)失調(diào) （autosomal dominant cerebellar ataxia ，ADCA）,部分亞型的基因已被克隆和測序弄清了致病基因內(nèi)三核苷酸如（CAG）的拷貝數(shù)逐代增加的突變是致病原因。 因?yàn)锳DCA的病理改變以小腦、脊髓和腦干變性為主，故又稱為脊髓小腦性共濟(jì)失凋（spinocerebellar ataxia ，SCA），根據(jù)其臨床特點(diǎn)和基因定位可分為SCA1-21種亞型。,一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào) （Friedreich ataxia） （一）概述 1、概念 Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是小腦性共濟(jì)失調(diào) 的最常見特發(fā)性變性疾病，由Friedreich （1863）

3、首先報(bào)道。 2、發(fā)病特點(diǎn) 為常染色體隱性遺傳，男女均受累，人群 患病率為2/10萬，近親結(jié)婚發(fā)病率高可達(dá) 5.6%28%。,3、臨床特征 兒童期發(fā)病，肢體進(jìn)行性共濟(jì)失 調(diào)，腱反射消失，Babinski征陽性 ，伴有發(fā)音困難、錐體束征、深 感覺異常、脊柱側(cè)突、弓形足和 心臟損害等。,（二）病因及發(fā)病機(jī)制 Friedreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA）是由位 于9號(hào)染色體長臂（9q13-12.1） frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸 重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致。95%以上 的病人有該基因第18號(hào)內(nèi)含子GAA 點(diǎn)異常擴(kuò)增，正常人GAA重復(fù)42次 以下，病人異常擴(kuò)增（661700次） 形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑

4、制基因轉(zhuǎn)錄。,Friedreich共濟(jì)失調(diào)的基因產(chǎn)物frataxin 蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心臟 及肝臟等細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜，其缺 陷可導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。,（三）病理 肉眼脊髓變細(xì)，以胸段為著。鏡下脊 髓后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變 性，后根神經(jīng)節(jié)和Clark柱神經(jīng)細(xì)胞丟 失；周圍神經(jīng)脫髓鞘，膠質(zhì)增生；腦 干、小腦和大腦受累較輕；心臟因心 肌肥厚而擴(kuò)大。,（四）臨床表現(xiàn) 1、發(fā)病年齡 通常415歲起病，偶見嬰兒和50歲以 后起病者。 2、主要癥狀 （1）進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，行走不 穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒； （2）2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表 現(xiàn)動(dòng)作笨拙、取物不準(zhǔn)和意向性震

5、顫；,（3）在此早期階段膝腱反射和踝反 射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴 發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者 雙膝腱發(fā)射可保存。 （4）雙下肢關(guān)節(jié)位置覺和振動(dòng)覺受 損，輕觸覺、痛溫覺通常不受累。,（5）雙下肢無力發(fā)生較晚，可為上 或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，或二者兼有。 （6）患者在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)通常 出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無力和 萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾。,3、體格檢查 可見水平眼震，垂直性和旋轉(zhuǎn)性眼震 較少，雙下肢肌無力，肌張力低，跟 膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽性，下肢音 叉振動(dòng)覺和關(guān)節(jié)位置覺減退是早期體 征；后期可有Babinski征、肌萎縮， 偶有括約肌功能障礙。約25%患者有 視神經(jīng)萎縮，50%有弓

6、形足，75%有 上胸段脊柱畸形， 85%有心律紊亂、 心臟雜音，10%20%伴有糖尿病。,4、輔助檢查 （1）骨骼X片：骨骼畸形； CT或MRI：脊髓變細(xì)，小腦和腦干受 累較少； （2）心電圖：常有T波倒置、心律 失常和傳導(dǎo)阻滯； 超聲心動(dòng)圖：心室肥大、梗阻； 視覺誘發(fā)電位波幅下降； （3）DNA分析：FRDA基因18號(hào)內(nèi) 含子GAA大于66次重復(fù)。,（五）診斷及鑒別診斷 1.診斷 （1）兒童或少年期起病，逐漸從下 肢向上肢發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，深 感覺障礙如下肢振動(dòng)覺、位置覺消失 ，腱反射消失等； （2）構(gòu)音障礙，脊柱側(cè)凸，弓形足， MRI顯示脊髓萎縮，心臟損害及 FRDA基因GAA異常擴(kuò)增

7、。,2.鑒別診斷 不典型病例需與以下疾病鑒別： （1）腓骨肌萎縮癥：遺傳性周圍神經(jīng) 病，可出現(xiàn)弓形足； （2）多發(fā)性硬化：緩解復(fù)發(fā)病史和 CNS多數(shù)病變的體征； （3）維生素E缺乏：可引起共濟(jì)失調(diào) ，應(yīng)查血清維生素E水平；,（4）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥： 兒童期起病小腦性共濟(jì)失調(diào)，特征 性結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張。,（六）治療 無特效治療，輕癥給予支持療法和 功能鍛煉，矯形手術(shù)如肌腱切斷術(shù) 可糾正足部畸形。較常見的死因?yàn)?心肌病變。在出現(xiàn)癥狀5年內(nèi)不能 獨(dú)立行走，1020年內(nèi)臥床不起， 平均患病期約為25年，平均死亡年 齡約為35歲。,二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) （spinocerebellar ata

8、xia, SCA） （一）概述 1、概念 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性共濟(jì) 失調(diào)的主要類型。包括SCA1-21。,2、特點(diǎn) 成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳和 共濟(jì)失調(diào)，并以連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年 齡提前和病情加重（遺傳早現(xiàn)）為 表現(xiàn)。,3、分類 Harding根據(jù)有無眼肌麻痹、錐體外 系癥狀及視網(wǎng)膜色素變性歸納為三 組十個(gè)亞型（表16-1），即ADCA 型、ADCA 型和ADCA 型。這 為臨床病人及家系的基因診斷提供 了線索，SCA的發(fā)病與種族有關(guān)， SCA1-2在意大利、英國多見，中國 、德國和葡萄牙以SCA3最常見。,（二）病因及發(fā)病機(jī)制 常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟(jì) 失調(diào)具有遺傳異質(zhì)性，最具

9、特征性的 基因缺陷是擴(kuò)增的CAG三核苷酸重復(fù) 編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功 能不明蛋白（ataxins）和神經(jīng)末梢上 發(fā)現(xiàn)的P/Q型鈣通道1A亞單位上；,其他類型突變包括CTG三核苷酸 （SCA8）和 ATTCT五核苷酸 （SCA10）重復(fù)序列擴(kuò)增，這種擴(kuò) 增片斷的大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)。,SCA是由相應(yīng)的基因外顯子CAG拷 貝數(shù)異常擴(kuò)增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺所致 （SCA8除外）。 每一SCA亞型的基因位于不同的染色 體，其基因大小及突變部位均不相 同。,SCA有共同的突變機(jī)制造成 SCA各亞型的臨床表現(xiàn)雷同。 然而，SCA1各亞型的臨床表 現(xiàn)仍有差異，如有的伴有眼 肌麻痹，有的伴有視網(wǎng)膜色 素

10、變性，提示除多聚谷氨 酰胺毒性作用之外，還有 其它因素參與發(fā)病。,（三）病理 SCA共同的病理改變是小腦、腦干 和脊髓變性和萎縮，但各亞型各有 特點(diǎn)，如SCA1主要是小腦、腦干的 神經(jīng)元丟失，脊髓小腦束和后索受 損，很少累及黑質(zhì)、基底節(jié)及脊髓 前角細(xì)胞；SCA2以下橄欖核、腦橋 、小腦損害為重；SCA3主要損害 腦橋和脊髓小腦束；SCA7的特 征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性。,（四）臨床表現(xiàn) SCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各 亞型的癥狀相似，交替重疊。 SCA典型表現(xiàn)是遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象， 表現(xiàn)為同一家系發(fā)病年齡逐代 提前，癥狀逐代加重。,1.共同臨床表現(xiàn) （1）發(fā)病年齡 3040歲，也有兒童期及70歲起病者

11、。 （2）病程 隱襲起病，緩慢進(jìn)展。 （3）主要癥狀 首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào)，走路搖 晃、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而雙手 笨拙及意向性震顫，可見眼震、眼 慢掃視運(yùn)動(dòng)陽性、癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮,（4）體格檢查 肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽性、痙攣步態(tài)和震顫覺、本體感覺喪失。 （5）后期表現(xiàn) 起病后1020年患者不能行走。,2.各亞型表現(xiàn) 除上述共同癥狀和體征外，各亞型各 自的特點(diǎn)構(gòu)成不同的疾病。 （1）SCAl的眼肌麻痹，尤其上視不 能較突出； （2）SCA2的上肢腱反射減弱或消失 ，眼慢掃視運(yùn)動(dòng)較明顯； （3）SCA3的肌萎縮、面肌及舌肌纖 顫、眼險(xiǎn)退縮形成凸眼；,（4）SCA8常有發(fā)音困難

12、； （5）SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀 也較輕； （6）SCA6的早期大腿肌肉痙攣、下 視震顫、復(fù)視和位置性眩暈； （7）SCAl0的純小腦征和顏癇發(fā)作； （8）SCA7的視力減退或喪失，視網(wǎng) 膜色素變性，心臟損害較突出。,（五）輔助檢查 1、CT或MRI：小腦和腦干萎縮，尤其 是小腦萎縮明顯，有時(shí)腦干萎縮； 2、腦干誘發(fā)電位：可異常， 肌電圖：周圍神經(jīng)損害； 3、腦脊液：正常； 4、確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞 進(jìn)行PCR分析，檢測相應(yīng)基因CAG擴(kuò) 增情況,證明SCA的基因缺陷。,（六）診斷及鑒別診斷 1.診斷 根據(jù)典型的共性癥狀，結(jié)合MRI檢 查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，排除其它 累及小腦和

13、腦干的變性病即可確診 。雖然各亞型具有特征性癥狀，但 臨床上僅根據(jù)癥狀體征確診為某一 亞型仍不準(zhǔn)確（SCA7除外），均應(yīng) 進(jìn)行基因診斷，用PCR方法可準(zhǔn)確 判斷其亞型及CAG擴(kuò)增次數(shù)。,2.鑒別診斷 與多發(fā)性硬化、CJD及感染引起 的共濟(jì)失調(diào)鑒別。,（七）治療 尚無特效治療，對(duì)癥治療可緩解癥狀。 1、藥物治療 左旋多巴可緩解強(qiáng)直等錐體外系癥狀； 氯苯胺丁酸（baclofen）可減輕痙攣； 金剛烷胺改善共濟(jì)失調(diào)；毒扁豆堿或 胞二磷膽堿促進(jìn)乙酰膽堿合成，減輕 走路搖晃、眼球震顫等；共濟(jì)失調(diào)伴 肌陣攣首選氯硝安定；試用神經(jīng)營養(yǎng) 藥如ATP、輔酶A、肌苷和B族維生素 等。,2、手術(shù)治療 可行視丘毀損術(shù)。 3、物理治療、康復(fù)訓(xùn)練及功能鍛 煉可能有益。,