《《pH與pka的計算》PPT課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《《pH與pka的計算》PPT課件.ppt（19頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、關于pKa,寇朝衛(wèi) 2013.09.24,Mainly from （美）克恩斯，邸力著；鐘大放等譯. 類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構設計與方法 從ADME到安全性優(yōu)化.科學出版社,2011.01.,摘要,1 pKa顯示一種化合物的離子化能力。離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素。 2 當pH=pKa時，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同。 3 隨著pKa增加，堿性化合物的堿性增強；酸性化合物的酸性則隨著pKa降低,對于2如電離方程式為HA H(+)+A(-)，則電離常數(shù)Ka=H+*A-/HApKa=-log(Ka)那么pH與pKa的關系是：pKa=PH值log(未解離濃度已解離濃度）,,From論

2、壇 ,如右圖所示,絕大部分化合都含有可離子化基團(圖61)。 大部分呈堿性，一些呈酸性，僅5不能離子化。pKa顯示一種化合物的離子化能力，它是分子中基團的酸性或堿性的函數(shù)?；瘜W家通過修飾化合物骨架的酸性或堿性亞結(jié)構以獲得理想的pKa從而改變其溶解度和滲透性。,目錄,1 pKa的基本原理 2 pKa的影響 3影響有機物pKa的因素 4 pKa案例研究 5針對pKa的結(jié)構修飾策略,1 pKa的基本原理,當pH=pKa時，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同。,隨著pKa增加，堿性化合物的堿性增強；酸性化合物的酸性則隨著pKa降低,2 pKa的影響,在水溶液中，離子化分子比中性分子的溶解度高，原因在于

3、離子的極性更強。 溶解度包括中性分子的固有溶解度和離子形式的溶度，且后者遠高于前者。與此相反，離子化分子的滲透性比中性分子低。中性分子比離子化分子的親脂性高得多，以被動擴散方式完成的滲透主要是通過中性分子形式。 由于pKa決定了離子化程度，所以它對溶解度和滲透性均有很大影響，從而會影響水中污染物質(zhì)的膜吸收。離子化效應顯示了膜處理中經(jīng)常遇到的一種關聯(lián)性：滲透性高的化合物通常溶解度低，反之亦然。因為離子化對這兩種性質(zhì)有著相反的影響，因此需要在溶解度和滲透性之問進行權衡。,pKa也影響某些結(jié)構系列的活性，據(jù)推測，這與靶蛋白活性位點的相互作用發(fā)生改變有關。,3影響有機物pKa的因素,物質(zhì)的pKa值受

4、分子外部因素和內(nèi)部因素的影響。外部因素包括溶劑環(huán)境(溶劑極性、離子強度等)和溫度；內(nèi)部因素則是指分子組成及結(jié)構帶來的誘導效應、場效應、共振效應、氫鍵影響、立體效應以及雜化作用等。這里重點討論分子組成及結(jié)構對物質(zhì)pKa值的影響。,From 戴猷元，秦煒，張瑾等編著.有機物絡合萃取化學.化學工業(yè)出社,2008.5.,(1) 誘導效應 吸電子基，如鹵素，能使HA鍵減弱，并能穩(wěn)定陰離子，從而使酸性強，pKa減小。當分子中吸電子取代基數(shù)目增加時，誘導效應也增強，分子的酸性增強。供電子基，如烷基、氨基，能增強HA鍵，從而增加對質(zhì)子的親和力，這將使堿性增加，pKa增大。 (2) 場效應 場效應是通過空間而不

5、是通過成鍵起作用的電子效應。對于多數(shù)分子來說，區(qū)分誘導效應和場效應是很不容易的，因為二者時常同時作用，而且對物質(zhì)酸性強弱的影響是一致的。一般常把誘導效應和場效應合并考慮，當作為“極性效應”。 (3) 共振效應官能團，如pNO2，通過減弱OH鍵并使陰離子穩(wěn)定，可使苯甲酸或苯酚的酸性增加；官能團，如NH2，通過共振提供電子，因此，會增強OH鍵，促進陰離子和質(zhì)子的結(jié)合，所以，酸性會相應減弱。 (4) 氫鍵在分子內(nèi)部形成氫鍵能夠在很大程度上影響酸性的強弱。例如：鄰羥基苯甲酸由于OH和COOH間形成了氫鍵，電荷離域化，穩(wěn)定性增強，結(jié)果增大了分子的酸性。 (5) 立體效應 由于質(zhì)子較小，質(zhì)子酸堿反應對立體

6、壓縮不太敏感。然而，具有較多分支的酸，其陰離子會由于較小的溶劑化程度變得不太穩(wěn)定，導致酸性減弱。,From 戴猷元，秦煒，張瑾等編著.有機物絡合萃取化學.化學工業(yè)出社,2008.5.,4 pKa案例研究,,,,圖64顯示了pKa和分子大小對一個結(jié)構系列化合物活性影響的例子。哌啶的pKa約為10，脂肪族基團的修飾對其pKa幾乎沒有影響。當修飾基團逐漸增大時，似乎會引起部分失活。雖然芳香環(huán)與其他修飾基團對于化合物體積的改變基本一致；然而，當引入芳香環(huán)后，胺的堿性大幅下降，從而導致其活性遠低于預期。,IC50是指被抑制一半時抑制劑的濃度，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細胞與全部細胞數(shù)之比等于50%

7、時所對應的濃度。IC50值可以用來衡量化合物誘導凋亡的能力，即誘導能力越強，該數(shù)值越低，當然也可以反向說明某種細胞對藥物的耐受程度。,,,,,,,4針對pKa的結(jié)構修飾策略,當計劃通過合成修飾改善一種結(jié)構系列化合物的水溶性或滲透性時，可選擇多種亞結(jié)構。但必須記得，提高溶解度的結(jié)構修飾也將會降低化合物的滲透性。 根據(jù)預期效果不同，可通過引入或除去供電子和吸電子基團，以提高酸性或堿性化合物的電子密度。例如，可在位引入鹵素或其他吸電子基團(例如羧基、氰基、硝基)提高酸性化合物的酸性，但引人脂肪基團則影響很小。除去吸電子基團后，可降低其酸性強度。,,引入芳香基可降低堿性化合物的堿性強度(例如苯胺)。孤電子對離域后，與芳香環(huán)形成共軛體系。引入脂肪基團后，堿性也會小幅降低。由于甲氧基可提供電子，引入該基團后能提高苯胺的堿性；若引入吸電子的硝基，則苯胺的堿性下降。,