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1、喹諾酮類藥物的藥代動力學(xué),韓素恒,主要內(nèi)容,診斷,,治 療,,問 題,機(jī) 理,,藥物代謝動力學(xué)概述,喹諾酮類藥物藥代動力學(xué)概述,常用藥物例子舉例,,,藥動學(xué),定義,藥動學(xué)是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科,主要內(nèi)容,藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律及影響因素,藥動學(xué)參數(shù),研究目的,為臨床合理用藥、制定最佳給藥方案、減少不良反應(yīng)發(fā)生提供依據(jù),吸收由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程 --不同途徑吸收快慢依次為：吸入舌下肌肉皮下注射口服直腸皮膚 分布藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程 --影響因素：血漿蛋白結(jié)合率、體內(nèi)的屏障（血腦和胎盤屏障）、體液PH 轉(zhuǎn)化外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改

2、變 --使藥物轉(zhuǎn)化的器官：主要是肝臟，其次是腸、腎、肺等組織 --意義：滅活（絕大多數(shù)藥物）、活化（極少數(shù)藥物） --藥物的轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)：專一性酶（如AchE），非專一性酶即肝藥酶（細(xì)胞色素P450，細(xì)胞色素b5和輔酶） --肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉等，抑制劑如異煙肼和氯霉素等 排泄藥物及其代謝物被排出體外的過程 --方式：腎排泄(主要排泄途徑) 膽汁：部分隨糞便排出，部分結(jié)合型藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被沖吸收 其它途徑：唾液、乳汁、汗液、淚液等,藥動學(xué)的基本參數(shù)及概念,1、時量關(guān)系和時量曲線(CT) 2、生物利用度(F) 3、藥物消除類型 4、半衰期(t1/2 )和連續(xù)多次用

3、藥的藥-時曲線 5、表觀分布容積(Vd) 6、房室模型,時量關(guān)系和時量曲線(CT),血漿藥物濃度隨時間的變化過程稱時量關(guān)系。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標(biāo)和以時間為橫坐標(biāo)作圖為時量曲線,,血藥濃度-時間曲線下面積(AUC),指由坐標(biāo)橫軸和曲線圍成的面積 表示在服用某一劑量后的一定時間內(nèi)吸收入血的藥物相對量 AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn )/2 可用于計算生物利用度,生物利用度(F),又稱生物有效度，指血管外給藥時，藥物制劑被機(jī)體吸收利用的程度和速度 A(進(jìn)入體循環(huán)藥物量）F= 100 D（給藥劑量） 絕對F=AUC（血管外給藥）/AUC（血管內(nèi)給藥）

4、100% 相對F=AUC（供試品）/AUC（標(biāo)準(zhǔn)品）100% 注意：相對生物利用度是評價廠家產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)之一。廠家不同，工藝不同，機(jī)體個體差異對生物利用度都有影響，臨床用藥特別注意 藥典：F的差距不能超過標(biāo)準(zhǔn)品的正負(fù)10% 安全性小的藥物換其他廠家制劑時，調(diào)整劑量,藥物消除類型,清除率每單位時間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部消除(L/min或h) 消除速率常數(shù)(K)某單位時間內(nèi)藥物被消除的百分速率數(shù) 消除類型 恒比消除(一級動力學(xué))：單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量，消除速率與血藥濃度成正比，是大多數(shù)藥物的消除類型 恒量消除(零級動力學(xué))：單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物。其消除量與血藥濃度無關(guān),半衰

5、期(t1/2)--血漿藥物濃度下降一半所需的時間，t1/2=0.693/K。t1/2是決定給藥間隔時間的重要依據(jù) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css（坪值) --屬一級動力學(xué)消除的藥物每隔一個t1/2等量給藥一次，經(jīng)5-7個t1/2 血藥濃度可達(dá)到一個穩(wěn)定狀態(tài)（此時給藥量與消除量達(dá)相對的平衡）。稱穩(wěn)態(tài)濃度，或稱“坪值” 表觀分布容積(Vd) --藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時，按血藥濃度(C)推算體內(nèi)藥物總量(A)在理論上應(yīng)占有的體液容積Vd(L)=A(mg)/C(mg/L),房室模型,一室模型：假定機(jī)體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈

6、單指數(shù)消除 二室模型：假定機(jī)體由兩個房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后，藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相,喹諾酮類藥物的分類,第一代 萘啶酸、 吡哌酸 對G-桿菌作用強(qiáng)，僅適用于尿路、腸道感染 第二代 諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星 對G-桿菌作用強(qiáng)，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低， 可用于各系統(tǒng)感染 第三代 左旋氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星 在第二代基礎(chǔ)上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核桿菌的作用，安全

7、性高，半衰期長 第四代 克林沙星、加替沙星、莫西沙星 在第三代基礎(chǔ)上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性,氟喹諾酮類藥物的體內(nèi)過程,多數(shù)品種口服吸迅速完全，1-2小時達(dá)血藥濃度高峰，可與鈣、鎂、鋅等二、三價陽離子螯合，不與含此類離子的食品或藥物同用 血半減期較長，多在37h 血漿蛋白結(jié)合率低，大多為14%30 % 體內(nèi)分布廣泛，組織和體內(nèi)濃度常高于或等于血藥濃度，可達(dá)有效治療水平。培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星可通過血腦屏障 大多數(shù)品種主要以原形經(jīng)腎排出，氧氟沙星和環(huán)丙沙星膽汁中的濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度,常用喹諾酮類品種的藥代動力學(xué)參數(shù),第三代喹諾酮類藥動學(xué)比較,血藥濃度：氧氟沙星

8、培氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星 半衰期：培氟沙星氧氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星 生物利用度：氧氟沙星、培氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星 代謝：氧氟沙星、依諾沙星主要腎排泄；環(huán)丙沙星、培氟沙星、諾氟沙星部分體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，部分自糞便中排出，膽汁濃度均較高 分布：體內(nèi)分布廣泛，情況相仿,新喹諾酮的優(yōu)勢,藥代動力學(xué)明顯改善--生物利用度高，半衰期長，組織濃度高,主要特點：與環(huán)丙沙星相比，新喹諾酮半衰期延長、AUC增大、不良藥物相互作用減少,環(huán)丙沙星,有口服和靜脈用制劑 口服制劑的吸收較氧氟沙星差，略優(yōu)于諾氟沙星 本品口服吸收良好，有首過效應(yīng)，生物利用度為52%，健康人口服本品0.2g或0.5g后，

9、其血藥峰濃度（Cmax）分別為1.21g/ml和2.5g/ml，達(dá)峰時間（Tmax）為12小時 在60分鐘內(nèi)靜脈滴注本品200mg和400mg后，約1小時達(dá)血藥濃度峰值，分別為2.1mg/L和4.6mg/L 人體內(nèi)表觀分布容積大于100L 廣泛分布至各組織、體液（包括腦脊液），組織中的濃度常超過血藥濃度，蛋白結(jié)合率約為2040% 可在肝臟部分代謝，代謝物仍具較弱的活性 靜脈給藥后，50%70%的藥物以原形從尿排出，以代謝物形式排出約15%，24小時內(nèi)排出給藥量90%以上。消除半衰期為56小時，腎功能減退可使之延長 口服給藥后24小時以原形經(jīng)腎排出給藥量的40%50%。以代謝物形式排出約15%。

10、同時亦有一部分藥物經(jīng)膽汁和糞便排泄，血消除半衰期（T1/2）為4小時 經(jīng)膽汁及糞便于5 日內(nèi)排出給藥量的20% 35% ,雖經(jīng)膽汁排出者僅為少量, 但膽汁中濃度仍可達(dá)到血藥濃度的10 倍以上 血清半衰期為3.5-5小時 宜空腹服用，食物雖可延遲其吸收，但其總吸收量（生物利用度）未見減少，故也可于餐后服用，以減少胃腸道反應(yīng)；服用時宜同時飲水250ml,左氧氟沙星,有口服和靜脈用制劑 口服吸收迅速而完全，單劑量空腹口服0.1g和0.2g后，血藥峰濃度（Cmax）分別達(dá)1.36mg/L和3.06mg/L，達(dá)峰時間（Tmax）約為1小時 ，蛋白結(jié)合率約為30%40% ，消除半衰期為6小時 國內(nèi)健康人恒

11、速靜脈滴注乳酸左氧氟沙星注射液0.2g，滴注時間為l小時，血藥峰濃度（Cmax）為3.40（2.84.0）ug/ml， 12小時后血藥濃度為0.55（0.30.7）ug/ml，消除相半衰期（t1/2）約為5.2小時，清除率（CL）約11.2L/h 絕對生物利用度99% ，相對生物利用度接近100% 左氧氟沙星的排泄呈線性、二室開放模型, 一級速率消除 在體內(nèi)分布廣泛分布至各組織、體液，在扁桃體、前列腺組織、痰液、淚液、婦女生殖道組織、皮膚和唾液等組織和體液中的濃度與血藥濃度之比約在1.12.1之間 半衰期為5-7小時 本品主要以原形自腎排泄，在體內(nèi)代謝甚少 主要以原形藥由尿中排出，口服給藥后4

12、8小時內(nèi)，尿中原形藥排出量約占給藥量的87%；72小時內(nèi)糞便中的排出藥量少于給藥量的4%；約5%的藥物以無活性代謝的形式由尿中排出,含鋁或鎂的制酸藥可減少口服吸收，建議避免合用。不能避免時應(yīng)在服本品前2小時，或服藥后6小時服用 去羥肌苷（DDI）可減少本品的口服吸收，因其制劑所含的鋁及鎂，可與本品螯合，故不宜合用 大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時可發(fā)生結(jié)晶尿。為避免結(jié)晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持24小時排尿量在1200ml以上 丙磺舒可減少自腎小管分泌約50%，合用時可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性 本品干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因消除減少，血消除半衰期（T1/2）延長，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

13、,莫西沙星注射液,吸收和生物利用度莫西沙星口服后可以很快且?guī)缀醣粍油耆?，絕對生物利用度總計約91%。在501200mg單次劑量和每日0.6g連服10天的藥代動力學(xué)呈線性。3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)?？诜?.4g后0.54小時達(dá)到峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后達(dá)到穩(wěn)態(tài)時其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/l和0.6mg/l。莫西沙星與食物同服能稍延長達(dá)峰時間約2小時并降低峰濃度約16%。吸收程度保持不變 分布 藥時曲線下面積（AUC）高（6kg*h/l），穩(wěn)態(tài)時表現(xiàn)分布容積Vss接近21kg。唾液中藥物濃度比血漿濃度高，血漿蛋白結(jié)合率約為45% 在下列組織中達(dá)到高濃度：如肺（上皮液、肺泡巨噬細(xì)胞

14、、支氣愛組織），竇（篩竇、上頜竇、鼻息肉）和炎癥損傷（ 皰疹液），其藥物濃度超過血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度（唾液、肌肉皮、皮下） 排泄 莫西沙星經(jīng)過第二階段的生物轉(zhuǎn)化后經(jīng)腎臟和膽汁，糞便以原形和硫化物（M1）和葡萄糖酸鹽（M2）的形式排出，在體外試驗及期臨床試驗中，未出現(xiàn)莫西沙星與其它有細(xì)胞色素P450酶參與的進(jìn)行一圈生物轉(zhuǎn)化的藥物有相互作用。莫西沙星從血漿中被排出的平均半衰期約為12小時?？诜?.4g藥物后的平均總體表觀清除率為179246ml/min?？山?jīng)腎小管部分重吸收，腎清除率為2453ml/min。 莫西沙星的原形和第二階段的代身產(chǎn)物在達(dá)到平衡后幾乎能完全回收，回收率為96-98%，且與給藥途徑無關(guān)，沒有發(fā)生氧化代謝的跡象,,藥物相互作用: 臨床上未證實莫西沙星與下述藥物相互作用 ：阿替洛爾、雷尼替丁、鈣補(bǔ)充劑、茶堿、口服避孕藥、格列本脲、伊曲康唑、地高辛、嗎啡、丙磺舒。對這些藥物不需要調(diào)整劑量。抗酸藥、礦物質(zhì)和多種維生素：莫西沙星與抗酸藥、礦物質(zhì)和多種維生素同時服用會因為與這些物質(zhì)中的多價陽離子形成多價螯合物而減少藥物的吸收。這將導(dǎo)致血漿中的藥物濃度比預(yù)期值低，因此，抗酸藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥（如去羥肌苷）、其他含鎂或鋁的制劑、硫糖鋁、以及含鐵或鋅的礦物質(zhì)，至少需要在口服莫西沙星4小時前或2小時后服用。,Thanks!,