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1、流感疫苗接種與格林-巴利綜合癥(GBS),李書華 湖北省疾控中心免疫預(yù)防部 2009年10月31,內(nèi) 容,歷史上發(fā)生的事件 國產(chǎn)甲型H1N1流感疫苗臨床實(shí)驗(yàn)效果與反應(yīng) 甲型H1N1流感裂解疫苗說明書主要內(nèi)容 疫苗安全性監(jiān)測的必要性 接種流感疫苗可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)與個(gè)案病例 全國AFP監(jiān)測15歲以下兒童GBS報(bào)告發(fā)病率 格林-巴利綜合癥（GBS）簡介,歷史上發(fā)生的事件,1976年1月，在美國新澤西州狄克斯堡新兵營中發(fā)生流感的暴發(fā)流行，一名18歲的新兵戴維劉易斯被感染，他向教官報(bào)報(bào)告出現(xiàn)虛弱和疲勞，但癥狀并不嚴(yán)重。他在參加了整夜的訓(xùn)練后突然病倒，幾個(gè)小時(shí)后死在新澤西州狄克斯堡軍事基地的一所醫(yī)院里。

2、通過對(duì)其尸體進(jìn)行解剖，確診了其為感染豬流感病毒H1N1。 由于擔(dān)心可能發(fā)生可怕的流感大流行（1918年曾發(fā)生過流感大流行），美國總統(tǒng)和國會(huì)迅速批準(zhǔn)了3500萬美元的經(jīng)費(fèi)用于對(duì)美國全部人口進(jìn)行免疫接種。,歷史上發(fā)生的事件,大規(guī)模注射從當(dāng)年10月開始了，在2個(gè)月的時(shí)間里，總共有4300萬人接種了疫苗。與疫苗接種有關(guān)的GBS隨著接種人數(shù)劇增而明顯增加(發(fā)病率約為百萬分之五)，在接種過程中，共有550人發(fā)生了格林巴利，其中超過30人死亡 (發(fā)生格林-巴利500例，死亡25人) 。 于是12月16日政府下令終止了疫苗的接種(疫苗接種計(jì)劃被叫停)，這次疫苗接種只覆蓋了24%的人口。 隨之開始了一個(gè)全國范圍

3、的對(duì)GBS綜合癥的調(diào)查。為了處理受害者的賠償要求，美國政府到1985年為止已支付了7300萬美元。,甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率和程度一覽表（%）,注：括號(hào)內(nèi)為不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。,甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率（%）,,總體不良反應(yīng)發(fā)生率與季節(jié)性流感疫苗相似,甲型H1N1流感病毒裂解疫苗接種15g第14、21天HI抗體反應(yīng),注：1、括號(hào)內(nèi)為95%可信區(qū)間。2、GMT增長倍數(shù)為相比第1針免前的結(jié)果。,結(jié) 論,免疫原性強(qiáng)，其中15g和30g無佐劑疫苗的陽轉(zhuǎn)率和保護(hù)率均超過85。 1劑次裂解疫苗免疫原性優(yōu)于加鋁佐劑疫苗 青少年和成人組優(yōu)于兒童組和老年組 安全性結(jié)果不高于季

4、節(jié)性流感疫苗。 免疫原性和安全性以及節(jié)省抗原量考慮，選擇15g裂解無佐劑疫苗接種一劑次。 與澳大利亞結(jié)果相似。,中 國 疾 病 預(yù) 防 控 制 中 心 CHINESE CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION,說明書主要內(nèi)容-1,通用名稱：甲型H1N1流感病毒裂解疫苗 英文名稱：H1N1 Influenza A Vaccine (Split Virion)，Inactivated 本品用于3歲至60歲人群的預(yù)防接種。 本疫苗接種1劑，每一次人用劑量0.5ml。用法：于上臂外側(cè)三角肌肌內(nèi)注射。 下述不良反應(yīng)中：“常見”：是指發(fā)生率1%-10%（含1%）；

5、“偶見”：是指發(fā)生率0.1%-1%（含0.1%）。 局部不良反應(yīng)：常見疼痛；偶見紅、腫、瘙癢。 全身不良反應(yīng)：常見發(fā)熱、疲勞乏力、頭痛、頭暈、惡心；偶見咽喉疼痛、肌肉疼痛、咳嗽、腹痛、關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)異常（活動(dòng)減少/增多）、口干、食欲不振、腹瀉、過敏、胸悶。 據(jù)文獻(xiàn)記載，接種季節(jié)性流感疫苗還可能發(fā)生罕見的不良反應(yīng)，如：休克、血管炎樣一過性腎功能受損，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如腦脊髓炎、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、感覺異常、驚厥、一過性血小板減少、格林-巴利（Guillain-Barre）綜合征等。接種本疫苗時(shí)，應(yīng)注意密切觀察。,說明書主要內(nèi)容-2,【禁忌】 1.對(duì)雞蛋或疫苗中任何其他成份（包括輔料、甲醛、裂解劑等）

6、，特別是卵清蛋白過敏者。 2.患急性疾病、嚴(yán)重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期、感冒和發(fā)熱者。 3.未控制的癲癇和患其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，有格林巴利綜合征病史者。 4.對(duì)硫酸慶大霉素有過敏史者。,接種程序,接種對(duì)象為3歲以上人群，每人接種1劑，劑量為15g/0.5ml，于上臂外側(cè)三角肌肌內(nèi)注射。 甲型H1N1流感疫苗與季節(jié)性流感疫苗可以同時(shí)接種，但在身體不同部位接種；如不能同時(shí)接種，應(yīng)間隔14天以上。,大規(guī)模使用大流行流感疫苗時(shí)，疫苗安全性問題無法避免。 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是有限的，疫苗接種開始后，需要繼續(xù)進(jìn)行安全性及有效性觀察。 應(yīng)有“剎車”機(jī)制（何時(shí)停止接種、美國教訓(xùn)） 完善現(xiàn)有的疾控機(jī)構(gòu)AE

7、FI網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)，各級(jí)疾控機(jī)構(gòu)通過B/S方式實(shí)施異常反應(yīng)個(gè)案網(wǎng)絡(luò)直報(bào)和管理,疫苗安全性監(jiān)測,流感疫苗可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),流感疫苗不良反應(yīng)的人群試驗(yàn)觀察結(jié)果,12例流感疫苗不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道,15歲以下兒童GBS報(bào)告發(fā)病率，1999-2008（資料來源：全國AFP監(jiān)測系統(tǒng)）,年報(bào)告發(fā)病率穩(wěn)定在0.350.6/10萬,各省15歲以下兒童GBS報(bào)告發(fā)病率,2000-2002,2003-2005,2005-2008,1999-2008,15歲以下兒童GBS的年齡與季節(jié)分布,年齡 1-2歲為發(fā)病高峰 3歲以后呈緩慢下降趨勢 季節(jié) 北方地區(qū)呈明顯夏秋季高峰6-8月 南方地區(qū)季節(jié)差異不明顯,GBS的非脊灰腸道

8、病毒(NPEV)分離率,GBS中的NPEV分離率每年6-10% 非GBS的AFP中，NPEV分離率約10-12% 提示NPEV可能與GBS無關(guān)聯(lián),15歲以下兒童GBS殘留麻痹比例,麻痹60天后隨訪，每年有20-30%的GBS殘留麻痹,格林-巴利綜合癥（GBS）,格林-巴利綜合征（Guillain-Barr syndrome, GBS）亦有譯為：吉蘭-巴雷綜合征，又稱急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎，是一種周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 主要以肢體對(duì)稱性、弛緩性麻痹為主；侵犯顱神經(jīng)、脊神經(jīng)，以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累為主。重癥患兒累及呼吸肌。,GBS的病因與發(fā)病機(jī)制,發(fā)病原因 空腸彎曲菌(CJ)：40 巨細(xì)胞病毒(CMV

9、) 非淋巴細(xì)胞瘤病毒(EBV) 肺炎支原體(MP) 乙型肝炎病毒(HBV) 人類免疫缺陷病毒（HIV） 腸道病毒 疫苗接種 人類主要組織相容性抗原（HLA）,發(fā)病機(jī)制 自身免疫疾病 病原體某些組分與周圍神經(jīng)組分相似 機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯(cuò)誤識(shí)別，產(chǎn)生自身免疫性T細(xì)胞和自身抗體 針對(duì)周圍神經(jīng)組分發(fā)生免疫應(yīng)答，引起周圍神經(jīng)髓鞘脫失,GBS的病因與發(fā)病機(jī)制,發(fā)病原因 空腸彎曲菌(CJ)：40 巨細(xì)胞病毒(CMV ) 非淋巴細(xì)胞瘤病毒(EBV) 肺炎支原體(MP) 乙型肝炎病毒(HBV) 人類免疫缺陷病毒（HIV） 腸道病毒 疫苗接種 人類主要組織相容性抗原（HLA）,發(fā)病機(jī)制 自身免疫疾病 病原體某些組

10、分與周圍神經(jīng)組分相似 機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯(cuò)誤識(shí)別，產(chǎn)生自身免疫性T細(xì)胞和自身抗體 針對(duì)周圍神經(jīng)組分發(fā)生免疫應(yīng)答，引起周圍神經(jīng)髓鞘脫失,本病發(fā)病為14/10萬，可發(fā)生于任何年齡，但以兒童和青年為主，據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，青島地區(qū)15歲以下占發(fā)病的GBS病例的72%。 男性和女性均可發(fā)病，男性略多于女性。 國內(nèi)北方地區(qū)以夏秋季節(jié)多發(fā)。北京兒童醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，880例病人中，最小9個(gè)月，46歲兒童發(fā)病最多，占41.9%，8月份為高峰，農(nóng)村高于城市。,據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計(jì)，55%患兒于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前1-2周有前驅(qū)感染史如上呼吸道感染，風(fēng)疹，腮腺炎或腹瀉等，前驅(qū)病恢復(fù)后，患兒無自覺癥狀，或僅感疲倦，常見發(fā)病誘因?yàn)榱苡?、涉水、?/p>

11、傷等。 絕大多數(shù)病例急性起病，體溫正常（臨床上俗稱“冷麻痹”，脊灰又稱“熱麻痹”），12周神經(jīng)系統(tǒng)病情發(fā)展至高峰，持續(xù)數(shù)日，多在病程24周開始恢復(fù)；個(gè)別患兒起病緩慢。經(jīng)34周病情發(fā)展高峰。,臨床表現(xiàn),1.運(yùn)動(dòng)障礙： 進(jìn)行性肌無力是突出癥狀。多數(shù)患兒首發(fā)癥狀是雙下肢無力，然后呈上行性麻痹進(jìn)展。少數(shù)患兒呈下行性麻痹，可由顱神經(jīng)麻痹開始，然后波及上肢及下肢。 肢體麻痹一般遠(yuǎn)端重于近端，少數(shù)病例可表現(xiàn)近端重于遠(yuǎn)端。 受累部位可見肌萎縮，手足肌肉尤其明顯。 腱反射減弱消失。,臨床表現(xiàn),2.顱神經(jīng)麻痹： 病情嚴(yán)重者常有顱神經(jīng)麻痹，常見幾對(duì)顱神經(jīng)同時(shí)受累，也可見單一顱神經(jīng)麻痹。表現(xiàn)為語音小，吞咽困難或進(jìn)食時(shí)

12、嗆咳，顏面無表情。 少數(shù)重病患兒，全部運(yùn)動(dòng)顱神經(jīng)均可受累。,臨床表現(xiàn),3.呼吸肌麻痹：病情嚴(yán)重者常有呼吸肌麻痹。 度呼吸肌麻痹 下部肋間肌或膈肌運(yùn)動(dòng)減弱，無呼吸困難。 度呼吸肌麻痹除膈肌或肋間肌運(yùn)動(dòng)減弱外，稍深吸氣時(shí)上腹部不鼓起而反見下陷，出現(xiàn)腹膈矛盾呼吸，有呼吸困難。 度呼吸肌麻痹除膈肌或肋間肌運(yùn)動(dòng)減弱外，平靜呼吸時(shí)呈腹膈矛盾呼吸或胸式矛盾呼吸，有嚴(yán)重呼吸困難。 度呼吸肌麻痹時(shí)，X線透視可見膈肌或肋間肌運(yùn)動(dòng)有減弱或明顯減弱。,臨床表現(xiàn),4.植物神經(jīng)障礙： 病人常有出汗過多或過少，肢體發(fā)涼，陣發(fā)性臉紅，心率增快。嚴(yán)重者可有心律不齊，過早搏動(dòng)，血壓升高及不穩(wěn)等臨床表現(xiàn)。 5.感覺障礙： 感覺障礙

13、不如運(yùn)動(dòng)障礙明顯，而且一般只在發(fā)病初期出現(xiàn)。主要為主觀障礙，如痛、麻、癢及其他感覺異常等。這些感覺障礙維持時(shí)間比較短，常為一過性。對(duì)年長兒進(jìn)行感覺神經(jīng)檢查，可能有手套、襪套式或根性感覺障礙。,實(shí)驗(yàn)室檢查,多數(shù)病人的腦脊液顯示蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，即蛋白雖然增高而細(xì)胞數(shù)正常，病程23周達(dá)高峰，為本病特征之一。 神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖的檢查在格林-巴利綜合征的診斷中很有價(jià)值?？娠@示神經(jīng)元受損。一般認(rèn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢與髓鞘受損有關(guān)，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位的波幅降低與軸索損害有關(guān)。,診 斷,典型的病例不難做出診斷。由于本病無特異性診斷方法，對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的病例，診斷比較困難，通常是依靠臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，

14、排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可能性后才能確定診斷。 急性起病，不發(fā)熱?？梢娚闲行?、對(duì)稱性弛緩性麻痹。少數(shù)為下行性麻痹，腱反射減弱或消失。 四肢有麻木或酸痛等異常感覺或呈手套樣、襪套樣感覺障礙，但一般遠(yuǎn)較運(yùn)動(dòng)障礙為輕。 可伴有運(yùn)動(dòng)性顱神經(jīng)障礙，常見面神經(jīng)、迷走神經(jīng)受累。病情嚴(yán)重者常有呼吸肌麻痹。 腦脊液可有蛋白、細(xì)胞分離現(xiàn)象。肌電圖的檢查可顯示神經(jīng)元受損和/或神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位的波幅降低。,預(yù) 后,過去病死率增高達(dá)30%，近年來由于正確掌握氣管切開術(shù)的適應(yīng)證和人工呼吸器的合理使用，加強(qiáng)了護(hù)理工作。病死率下降到5%以下，約8%病人有復(fù)發(fā)，65%的病人最終達(dá)到完全恢復(fù)。 死亡原因大致如下：

15、 肺部嚴(yán)重感染；呼吸器故障未及時(shí)發(fā)現(xiàn)與處理；對(duì)呼吸衰竭未及時(shí)做氣管切開和使用人工呼吸器引起呼吸道痰液梗阻導(dǎo)致窒息；血壓不穩(wěn)，突然下降，或因高血壓發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血。,鑒別診斷,VDPV、VAPP病例。脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病早期腦脊液可有細(xì)胞蛋白分離現(xiàn)象，即多有細(xì)胞數(shù)增加，蛋白多正常。肌電圖示神經(jīng)元損害。 急性脊髓炎。起病較神經(jīng)根炎緩慢，病程持續(xù)時(shí)間較長。脊髓休克期，表現(xiàn)急性弛緩性麻痹。脊髓休克解除后，出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)性癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)及其他病理反射。 脊髓腫瘤。 低血鉀性周期性麻痹。表現(xiàn)為軟弱無力，肢體可有弛緩性麻痹，以近端為重，嚴(yán)重者累及全身肌肉，甚至影響到呼吸肌，發(fā)生呼吸困難。腱反射減弱

16、。無感覺障礙。用鉀治療后癥狀很快恢復(fù)。 癔癥性癱瘓。情結(jié)因素影響肢體癱瘓，進(jìn)展快，腱反射存在，無顱神經(jīng)和呼吸肌的麻痹，無肌萎縮，用暗示療法即很快恢復(fù)。,治 療,格林巴利綜合征病人的強(qiáng)化監(jiān)護(hù)、精心護(hù)理和合并癥的預(yù)防是治療的重點(diǎn)。 本病的臨床表現(xiàn)和病理過程多屬可逆性及自限性，所以在急性期，特別是在呼吸肌麻痹時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行搶救，采取綜合措施，使病人渡過危險(xiǎn)期。,治 療,1.一般性治療 由于病人癱瘓很長時(shí)間，容易產(chǎn)生并發(fā)癥，如墜積性肺炎、膿毒血癥、褥瘡和血栓性靜脈炎等。這時(shí)耐心細(xì)致的護(hù)理工作是降低病死率、減少并發(fā)癥的關(guān)健。 特別要保持呼吸道通暢，防止發(fā)生窒息。 格林巴利綜合征病人發(fā)生植物神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

17、比較多，可引起心律紊亂，應(yīng)給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)異常予以及時(shí)糾正。,治 療,2.靜脈大劑量丙種球蛋白的治療 目前已被臨床廣泛使用，已證明其可縮短病程，并可抑制急性期病人的病情進(jìn)展。 丙球用法：400mg/kg,連續(xù)使用5天，一般自慢速開始每小時(shí)40ml,后可增加到100ml。,治 療,3.血漿置換 血漿置換越早進(jìn)行越好，要縮短病程，但并不能降低死亡率。 治療機(jī)制可能是清除病人血漿的髓鞘毒性抗體，致病的炎性因子，抗原抗體復(fù)合物等，減輕神經(jīng)髓鞘的中毒作用，促進(jìn)髓鞘的修復(fù)和再生。,治 療,4.糖皮質(zhì)激素治療 應(yīng)用始于1951年，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)它是否用于格林巴利綜合征病人仍有兩種不同的觀點(diǎn)。 治療劑量：

18、氫化可的松5-10mg/kg/d,或地塞米松0.2-0.4mg/kg，連續(xù)使用1-2周，后改為口服強(qiáng)地松2-3周內(nèi)逐步減停。也可采用大劑量甲基強(qiáng)地松龍20mg/kg，連續(xù)使用3天，后改用強(qiáng)地松口服。,治 療,5.呼吸肌麻痹治療 首先判斷有無呼吸肌麻痹及麻痹的嚴(yán)重程度。 呼吸肌麻痹的急救措施： 氣管切開； 用呼吸機(jī)輔助呼吸 指征：3度呼吸肌麻痹；呼吸肌麻痹2度伴舌咽、迷走神經(jīng)麻痹者；2度呼吸肌麻痹以上伴有肺炎、肺不張者；暴發(fā)型者（是指發(fā)病在24-48小時(shí)內(nèi)，呼吸肌麻痹進(jìn)入2度者）都應(yīng)及時(shí)作經(jīng)鼻氣管插管或氣管切開。,治 療,6.其他 抗生素 重癥病人常并發(fā)呼吸道感染，應(yīng)給予抗生素積極控制細(xì)菌感染。 維生素：B1、B2、B12及ATP等藥物可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的代謝。 針灸、按摩、體療以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，防止肌肉萎縮。,謝謝大家！,