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1、1,第九章 化學(xué)治療藥,2,第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥,3,喹諾酮類藥物研究的概況：,自1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸)以來(lái)，許多學(xué)者致力于這類抗菌藥的研究，特別是1978年第三代喹諾酮類藥物問(wèn)世后的10余年，取得了飛躍發(fā)展，優(yōu)良品種不斷涌現(xiàn)。新一代喹諾酮類藥物的抗菌作用與療效完全可以與第三、四代頭孢菌素相媲美。頭孢菌素結(jié)構(gòu)修飾中側(cè)鏈與尾鏈由于愈變愈繁，成本也隨之愈來(lái)愈高。因而喹諾酮類抗菌藥更加引起各國(guó)重視，形成了競(jìng)相開(kāi)發(fā)之勢(shì)。,4,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代 第一代（20世紀(jì)60年代初）：萘啶酸、吡咯酸；主要抗革蘭氏陰性菌，但因其抗茵譜較窄，易產(chǎn)生耐藥性

2、，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，且對(duì)中樞神經(jīng)有副作用，現(xiàn)已很少使用。,5,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代 第二代（20世紀(jì)60年代末至70年代末）；奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸它們?cè)隗w內(nèi)較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄，抗茵譜有所擴(kuò)大、毒性低、副作用小，特別是吡哌酸對(duì)尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異。,6,喹諾酮類藥物研究的概況：,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代 第三代（20世紀(jì)80年代以后）：以諾氟沙星（氟哌酸）的問(wèn)世為起點(diǎn)，先后合成了一系列氟代和多氟代喹諾酮類藥物 按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類： 1、單氟化物：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾

3、沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、蘆氟沙星、左氧氟沙星,7,喹諾酮類藥物研究的概況：,2、雙氟化物：洛美沙星、 3、三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。 它們的抗菌作用較第一、二代明顯增強(qiáng)，其抗菌譜除對(duì)革蘭陽(yáng)性茵(G+茵)和G-菌有良好作用外，還進(jìn)一步擴(kuò)大至支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支桿菌等。,8,喹諾酮類藥物的分類,按抗菌作用活性角度可分為三類 1、抗革蘭氏陰性菌的藥物 2、抗革蘭氏陽(yáng)性菌的藥物 3、抗革蘭氏陽(yáng)性與陰性菌的藥物，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌有作用,9,喹諾酮類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 1、萘啶酸類,,萘啶酸 依諾沙星 妥舒沙星,10,喹諾酮

4、類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 2、噌啉羧酸類,,西諾沙星,,11,喹諾酮類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 3、吡啶并嘧啶羧酸類,,吡咯米酸,,,吡哌酸,12,喹諾酮類藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 4、喹啉羧酸類,,,,,氟哌酸,培氟沙星,13,諾氟沙星,1、結(jié)構(gòu)和命名,,,,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸,14,結(jié)構(gòu)特征,喹啉羧酸類，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)的存在，具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣,,,,,,,15,理化性質(zhì),1、酸堿性 2、鑒別反應(yīng),16,酸堿性,在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶 pKa1 6.34 pKa2 8

5、.75,,,,17,鑒別反應(yīng),叔胺的鑒別反應(yīng)： 與丙二酸、醋酐反應(yīng)顯紅棕色,,18,臨床應(yīng)用,對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病,,,,19,諾氟沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物,,,,,,20,喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系,,,,21,環(huán)丙沙星,1、結(jié)構(gòu)和命名,,,,1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物， 又名環(huán)丙氟哌酸,22,結(jié)構(gòu)特征,,,,諾氟沙星分子中的乙基被環(huán)丙基取代,,23,臨床應(yīng)用,抗菌譜與諾氟沙星相似，但最低抑菌濃度小，明顯優(yōu)于同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗

6、生素。另外，對(duì)耐-內(nèi)酰胺或慶大霉素的病原菌也顯效，因此在臨床上廣泛應(yīng)用。,,,,24,喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的方向,1、保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性。主要進(jìn)行5-氨基-8-氟基、 5-甲基-8-氟基取代。 2、改善革蘭氏陽(yáng)性菌的活性。代表藥物有,,,,3、增加抗厭氧菌的活性如吉非沙星,25,喹諾酮類藥物通常的毒性,,,,1、與金屬離子絡(luò)合 2、光毒性 3、藥物相互反應(yīng)（與P450） 4、少數(shù)藥物還有中樞毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。,26,第二節(jié) 抗結(jié)核藥物,27,抗結(jié)核藥物的分類,,,,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：合成抗結(jié)核藥物：異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇 抗結(jié)核抗生素：鏈霉素、卡那霉素、利福霉素、環(huán)絲

7、氨酸、紫霉素等,28,異煙肼,,,,1、結(jié)構(gòu)和命名,4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）,29,發(fā)現(xiàn),,,,1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸。 1946年從抗代謝學(xué)說(shuō)出發(fā)，發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用,30,發(fā)現(xiàn),,,,1952年，抗結(jié)核病研究的重點(diǎn)為合成具有氨硫脲結(jié)構(gòu)的化合物，得到,出乎意料中間體異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，成為抗結(jié)核的首選藥物之一,31,作用機(jī)制,,,,干擾細(xì)胞壁的合成,32,構(gòu)效關(guān)系,,,,33,異煙肼腙類衍生物,,,,異煙肼與醛縮合生成腙。具有抗結(jié)核活性腙類衍生物如下：,抗結(jié)核活性作用與異煙肼相似，但毒性低，不損害肝功能，常與乙胺丁

8、醇、乙硫酰胺合用,34,理化性質(zhì),,,,1、與金屬離子絡(luò)合如：,微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時(shí)應(yīng)避免與金屬器皿接觸,35,理化性質(zhì),,,,2、受光、重金屬、溫度、pH等因素影響較大，分解出游離肼，毒性增大，變質(zhì)后不可藥用 3、在堿性溶液中，有氧氣和金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺、二異煙酰雙肼,36,理化性質(zhì),,,,4、還原性：具有肼的結(jié)構(gòu)，易于還原。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?37,體內(nèi)代謝,,,,,微粒體P-450的底物，可以導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成,38,合成,,,,水合肼,4-甲基吡啶,異煙酸,39,與

9、異煙肼結(jié)構(gòu)類似的抗結(jié)核藥,,,,與異煙肼合用，可作為乙酰化的底物，可減少異煙肼的乙?；?，增加異煙肼在血漿中的水平，對(duì)那些迅速乙?；牟∪烁袃r(jià)值,40,利福平,,,,來(lái)源：利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)，只利福霉素B分離得到純品，利福霉素B經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得利福平,41,利福平,,,,結(jié)構(gòu)特征：27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)中含有一個(gè)萘核，它是一個(gè)平面芳香核與一立體脂肪鏈相連所成橋環(huán)的大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素,42,利福平結(jié)構(gòu)類似藥物,,,,43,利福平的作用機(jī)制,,,,抑制細(xì)菌DNA依賴RNA聚合酶，導(dǎo)致RNA起始鏈的阻斷。并且對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的 活性,44,利福平的抗菌譜,,,,革蘭氏陰性菌。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的穿透性很差，對(duì)其感染治療作用較少。,45,,,,在異煙肼分子內(nèi)含有一個(gè) A.吡啶環(huán) B.吡喃環(huán) C.呋喃環(huán) D.噻吩環(huán) E.嘧啶環(huán) A.異煙肼 B.諾氟沙星 C.A和B都是 D.A和B都不是 1.抗菌藥 2.含六元雜環(huán) 3.含五元雜環(huán) 4.抗結(jié)核病藥 5.降血脂藥,46,,寫出異煙肼的合成路線,