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1、第八章 藥物不良反應(yīng)分析與判斷,第一節(jié) 藥品不良反應(yīng)概念、分類及影響因素 一、藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction,ADR）的定義 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法規(guī)定藥品不良反應(yīng)的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 廣義的藥品不良反應(yīng)則包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當(dāng)?shù)纫穑c用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。,不良事件（Adverse Event， AE）指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關(guān)系。 藥源性疾病（Drug induced disease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損

2、害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。,二、ADR的種類及其臨床表現(xiàn) （一）副作用（Side effect）： 藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無關(guān)的引起不適的作用 副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化 如阿托品，解痙與抑制腺體分泌 乙醚麻醉時(shí)抑制腺體分泌,（二）毒性反應(yīng)（Toxic effect）： 是指在治療量下藥物引起機(jī)體生理、生化和病理的變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關(guān)。 與下列因素有關(guān)：個(gè)體差異 病理狀態(tài) 遺傳多態(tài)性 合用藥物 急性毒性（acute toxicity） 硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等癥狀 慢性毒性：藥物在

3、長(zhǎng)期使用蓄積后逐漸發(fā)生 藥物引起的肝、腎功能損害,（三）繼發(fā)反應(yīng)（secondary effect）： 繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對(duì)機(jī)體有損害的作用 例如：應(yīng)用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染 （四）后效應(yīng)（After effect）： 指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在 如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉” 。,（五）變態(tài)反應(yīng)（Allergic reaction） 機(jī)體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，亦稱為過敏反應(yīng)。 藥物變態(tài)反應(yīng)的共同特點(diǎn)： 有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時(shí)引起陽(yáng)性反應(yīng)； 藥物不同，但癥狀相同，最常見者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴(yán)重，但

4、也可引起過敏性休克或其他嚴(yán)重反應(yīng)； 反應(yīng)的發(fā)生與劑量無明顯相關(guān)，常用量或極少量（如皮試）都可發(fā)生； 病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反應(yīng)前常有與該藥的接觸史； 過敏體質(zhì)者較易發(fā)生。,（六）特異質(zhì)反應(yīng)（idosyncratic reaction） 由于個(gè)體生化機(jī)制異常所致，與遺傳因素有關(guān)，故又稱為特異性遺傳性素質(zhì)反應(yīng) 例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類或磺胺藥時(shí)，引起溶血反應(yīng)。,(七)藥物依賴性(dependence): 連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后,用藥者可因獲得欣快感而要求連續(xù)地使用該藥,稱為藥物依賴性. 依賴性僅因用藥者為獲得欣快感而使用稱為精神依賴性

5、(如吸煙),但一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重戒斷癥狀者稱身體依賴性(如阿片、海洛因),（八）致癌作用（carcinogenesis）： 指有些化學(xué)藥品長(zhǎng)期使用誘發(fā)惡性腫瘤的作用， （九）致畸作用（teratogenesis）： 指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎 畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時(shí)間和藥物的藥理作用密切相關(guān) (十) 其他:首劑效應(yīng)、停藥反跳等,三、ADR分型： 目的：揭示引起反應(yīng)藥物間的相互關(guān)系，認(rèn)識(shí)同類反應(yīng)的共同因素，采取相似措施進(jìn)行預(yù)防和治療，并可促進(jìn)藥物流行病學(xué)研究。 A型(量變型異常)： 由正常藥理作用增強(qiáng)所致。 特點(diǎn)：可預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀很快減

6、輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應(yīng)等 B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng) 特點(diǎn)：難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高，如過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等 C型： 長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，無明確時(shí)間關(guān)系，難預(yù)測(cè)。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。,四、藥品不良反應(yīng)的影響因素 (一) 藥物方面： 1.藥物質(zhì)量： 2.藥物制劑： 3.藥物長(zhǎng)期應(yīng)用引起的藥理作用： 如阿霉素引起心臟毒性， 皮質(zhì)激素使毛細(xì)管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑)。,（二）機(jī)體因素： 1種族： 遺傳多態(tài)現(xiàn)象（genetic polymorphism）氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙酰化多態(tài)性 2性別： 部分藥物不良

7、反應(yīng)的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女（3:2）； 保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏男:女（1:3）,3.年齡： 小兒： 老年人： 4個(gè)體差異： 藥效學(xué)： 藥動(dòng)學(xué)：例如乙醇代謝，乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的活性明顯存在個(gè)體差異，也存在種族差異，因此，就出現(xiàn)“酒量”的不同。,5病理狀態(tài)： 藥效學(xué)：機(jī)體功能狀態(tài)的改變會(huì)明顯影響藥物的敏感性， 如巴比妥類藥物中毒時(shí)，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，暴發(fā)性痢疾時(shí)能耐受較高劑量的阿托品 藥動(dòng)學(xué): （1）胃腸道疾病:影響藥物的吸收； （2）心血管疾病：可影響藥物吸收、分布、代謝和排泄； （3）肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除； （4）腎功能損害:腎功能不全時(shí)

8、，有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長(zhǎng),(三)用藥方面: 1.藥物相互作用(Drug interaction)是指并用或先后應(yīng)用兩種以上藥物,在體內(nèi)發(fā)生藥效或毒性的變化. 用藥種類越多,不良反應(yīng)發(fā)生率越高. 因?yàn)?1)各藥均有本身的不良反應(yīng)存在，可相加； (2)藥物間存在相互作用 藥效學(xué)：例如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對(duì)洋地黃類藥物更敏感，易引起心率失常；又如癲癇病人用抗癲癇藥物預(yù)防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，若同用，易使癲癇發(fā)作。 藥動(dòng)學(xué)：是體內(nèi)藥物相互作用引起不良反應(yīng)的主要類型,抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)；例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生

9、素可抑制cyp1A2活性，當(dāng)與茶堿類平喘藥聯(lián)用時(shí)，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒；有些大環(huán)內(nèi)酯類藥、抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當(dāng)與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時(shí)，可引起心電圖QT間期延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速而死亡。 2誤用、濫用。(不屬不良反應(yīng)范圍) 3給藥途徑、劑量及療程不夠恰當(dāng)（部分不屬不良反應(yīng)范圍）。,第二節(jié) 藥品不良反應(yīng)的推斷方法 藥品不良反應(yīng)個(gè)案的確定主要從臨床觀察獲得的資料進(jìn)行分析 罕見藥品不良反應(yīng)的整體評(píng)價(jià)采用流行病學(xué)分析方法研究。,一、臨床觀察、判斷 (一)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦方法： 肯定 很可能 可能 可疑 不可能 與用藥有合理的時(shí)

10、間順序 + + + + - 已知的藥物反應(yīng)類型 + + + - - 停藥后反應(yīng)減輕或消失 + + - 再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn) + ？ ？ ？ - 無法用疾病、合用藥等解釋+ + - - 說明：+表示肯定；-表示否定；表示難以肯定或否定； ？表示情況不明； 肯定+很可能+可能=不良反應(yīng),,,(二)Naranjo推薦的方法 項(xiàng)目 是 否 1此反應(yīng)在過去有無結(jié)論性的報(bào)告 +1 0 2此反應(yīng)是否在用該藥后發(fā)生 +2 -1 3停藥后或給拮抗藥后反應(yīng)是否減輕 +1 0 4再給藥后反應(yīng)是否又

11、出現(xiàn) +2 -1 5其它的原因也可引起該反應(yīng) -1 +2 6給安慰劑后該反應(yīng)是否出現(xiàn) -1 +1 7在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度 +1 0 8藥物劑量的增減是否反應(yīng)也增減 +1 0 9病人過去暴露此類藥是否有類似反應(yīng) +1 0 10不良反應(yīng)是否由客觀的證據(jù)確定 +1 0 得分9為肯定；58為很可能；14為可能；為可疑或無關(guān)。,,,二、相關(guān)分析 反應(yīng)停銷量與海豚畸形的關(guān)系 國(guó)家 銷量（Kg） 畸形例數(shù) 西德 30099 5000 英國(guó) 5769 349 比利時(shí) 258 26 奧地利 207

12、 8 荷蘭 140 25 挪威 60 11 葡萄牙 37 2 相關(guān)分析結(jié)果顯示兩者之間存在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.99。,,,三、Poisson分布 當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生率很低 ，接近于0時(shí)，比如<0.01的情況，可用Poisson分布來解決 。 例1：有一新疫苗用于某年齡組的學(xué)生，80人注射后有兩個(gè)學(xué)生出現(xiàn)某種反應(yīng)，據(jù)以往調(diào)查顯示，這種反應(yīng)平時(shí)在該年齡組1000人中只有1人發(fā)生。問該疫苗是否提高了這種反應(yīng)的發(fā)生率？,,1. H0 :注射該疫苗后反應(yīng)的發(fā)生率1/1000； H1 : 1/1000； 按以上檢驗(yàn)假設(shè)，80人注射疫苗

13、后發(fā)生該反應(yīng)的均數(shù)： =n=801/1000=0.08 2. 按Poisson分析公式 3. 計(jì)算P值：發(fā)生2例或更多例數(shù)的概率之和為 P=(2)=1-P(0)-P(1) =1-0.9231-0.0738=0.0031 4. 判斷結(jié)果：80例中發(fā)生2例的概率P(2)<0.01,拒絕H0,接受H1,認(rèn)為注射該疫苗后某反應(yīng)率高于一般情況。,,,四、病例-對(duì)照研究（case-control study） 病例對(duì)照研究是從不良事件的發(fā)生去推斷病因，即由果至因的一種回顧研究。它從發(fā)生不良事件的患者中選擇一組人作為病例組，從未出現(xiàn)不良事件的用藥者中選擇一組人作為對(duì)照組，然后比較兩組用藥情況，以分析藥品與

14、不良事件間是否存在聯(lián)系以及聯(lián)系的性質(zhì)和強(qiáng)度。,病例對(duì)照研究具有如下優(yōu)點(diǎn)： 所需病例較前瞻性研究少； 短時(shí)間內(nèi)可得出結(jié)果； 少涉及倫理方面的問題： 節(jié)省人力、物力等。 其設(shè)計(jì)模式為： 不良事件服用某藥 a，無b 無不良事件服用某藥 c，無d OR簡(jiǎn)化式：ad/bc OR1，危險(xiǎn)因素；OR<1，保護(hù)因素,,例2，1970年Herbert醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，1966-1969年的4年間該地就有8例15-22歲的女青年患陰道腺癌是一種罕見的癌瘤，當(dāng)?shù)刭Y料顯示：陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，而腺癌又僅占其中5%-10%，發(fā)生年齡多在50歲以上，常見為鱗狀上皮細(xì)胞癌。Herbert醫(yī)生從這些陰道腺癌突然呈現(xiàn)時(shí)間和地

15、區(qū)的高度聚集性及發(fā)病年齡早的現(xiàn)象中，考慮有可能有另一種致癌物質(zhì)存在，于是對(duì)病因提出下列4種假說: 是否由局部刺激引起癌變？ 是否與服用避孕藥有關(guān)？ 是否與病人胎兒發(fā)育期或生長(zhǎng)過程的某些因素有關(guān)？ 是否與母親的情況（如疾病史、生活習(xí)性、孕期情況、分娩情況等因素）有關(guān)？,其母懷孕初期服藥史 病例組 對(duì)照組 服用己烯雌酚 7(a) 0(b) 未服用己烯雌酚 1(C) 32(d) 代入上公式:ORad/bc（因b0，各加1） OR(8*33)（2*1）132 認(rèn)為使用雌激素與疾病間的關(guān)系是因果關(guān)系。,,,五、隊(duì)列研究（cohort study） 按用藥與否將某觀察對(duì)象分為用藥

16、組和對(duì)照組，觀察一段時(shí)間，比較兩組間的不良事件發(fā)生率。是“由因至果”的前瞻性研究，論證強(qiáng)度較高。 用藥組有不良事件a，無b 對(duì)照組有不良事件c，無d 可以計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)性：,,反應(yīng)停與海豚式畸胎的隊(duì)列研究結(jié)果 胎兒數(shù) 畸胎數(shù) 畸胎率 反應(yīng)停組 24 10 42.00% 對(duì)照組 21485 51 0.24% RR=40.00/0.24=175 說明服藥組畸胎率是對(duì)照組的175倍 AR(attributable risk)=42.00%-0.24%=41.76% 說明反應(yīng)停所致的畸胎率為41.76% AR%=(42.00-0.24)/42.00100%=99.43% 說明服用反應(yīng)停后出現(xiàn)的畸胎中，有99.43%是由于反應(yīng)停所致,,,