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1、解讀腸道EV71感染 診療指南（2008）,武漢市兒童醫(yī)院 董宗祈,手足口病,能引起手足口病的病毒 腸道病毒6871（RNA) C病毒A組 16、4、5、7、9、10（RNA) C病毒B組 2、5、13（RNA) ECHO 13 （DNA） 腸道病毒71型（EV71）是引起手足口病的病毒之一，呈現(xiàn)季節(jié)性流行和全年散在發(fā)病，并引起一些重癥和死亡病例。2007年和2008年重癥EV71感染分別在我國某些地區(qū)出現(xiàn)，導(dǎo)致少數(shù)兒童死亡，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注,重癥手足口病的本質(zhì)就是Sepsis,非感染因素,應(yīng)激的表現(xiàn)和激素,Sepsis,一、EV71型概況,HEV 屬于小RNA病毒科，腸道病毒 EV 屬

2、，本屬病毒除脊髓灰質(zhì)炎病毒外，還包括柯薩奇病毒（C0 x）A，B兩群，ECHO病毒和EV病毒（68-71型） EV有64 個(gè)血清型,一個(gè)單股正鏈RNA, 分子大小約78kb。衣殼蛋白有1A、1B、1C、1D, 通常分別稱為VP4、VP2、VP3、VP1 正20面體、直徑30nm，不耐強(qiáng)堿，56C以上可滅活,紫外線可低活性,甲醛、含氯漂白水等可抑制活性 沒有脂質(zhì)胞膜，故親脂性消毒劑如酒精對(duì)其無用,1969 年首次于在美國加利福尼亞患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便標(biāo)本中分離出EV71 EV71感染的臨床表現(xiàn)多樣，包括急性呼吸道疾病、腦膜腦炎、心肌炎、手足口病、皰疹性咽峽炎和急性弛緩性麻痹(AFP)等

3、 EV71 已在很多國家和地區(qū)引起的手足口病流行，包括我國、臺(tái)灣和香港、澳大利亞、日本、馬來西亞、保加利亞、新加坡等，一些病例合并嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，如腦炎、AFP 、無菌性腦膜炎，并有死亡病例,1998年臺(tái)灣地區(qū)暴發(fā)EV71 型感染，共有129106例患手足口病或皰疹性咽峽炎，其中重癥病例405例，78例死亡，91%的死亡患兒小于5 歲 2000年臺(tái)灣再次暴發(fā)EV71感染，有80677人發(fā)病，其中重癥感染291例，41人死亡 2001年發(fā)生389例重癥感染者，55人死亡,二、臨床表現(xiàn),輕型病例為手足口病或急性皰疹性咽峽炎 重癥病例表現(xiàn)為高熱（38以上），一般在發(fā)病后14d出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累

4、，包括腦炎，腦干腦炎、無菌性腦膜炎、腦脊髓炎或急性遲緩性麻痹 神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后236h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫或出血、循環(huán)衰竭，伴有或不伴有手足口病或急性皰疹性咽峽炎 病情進(jìn)展迅速，病死率高，死亡者絕大多數(shù)為3歲以內(nèi)患兒,手、足、口,1998年在臺(tái)灣EV71感染流行中，83%的死亡病例的死是腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫和出血。 神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后236h內(nèi)出現(xiàn)肺水腫，病情多呈暴發(fā)性進(jìn)展，大部分在住院后12天內(nèi)死亡 病人表現(xiàn)為昏迷、肢體無力、心動(dòng)過速、高血壓、呼吸急促、發(fā)紺和休克等，咳白色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血，或吐咖啡樣物。有人根據(jù)重癥EV71感染病例的表現(xiàn)歸納為以下分期,第一階段：手足口病期 持續(xù)約

5、數(shù)天，大多數(shù)病人可自然痊愈，無后遺癥。高危人群可能向后期發(fā)展 第二階段：神經(jīng)系統(tǒng)受累 持續(xù)約數(shù)天，包括易驚、肌體抖動(dòng)、無力，可能嘔吐、嗜睡、抽搐，神經(jīng)癥狀惡化：垂直眼震顫、斜視，此期間腦血流可能變差造成缺氧缺血性腦病腦脊液可能有異常，到此仍可能自然痊愈，或許有后遺癥,第三階段：心肺功能衰竭期 高血壓肺水腫出血自主神神經(jīng)失調(diào)，持續(xù)約數(shù)小時(shí)至1天左右，血壓上升為最早征兆，高熱、心動(dòng)過速150-200/min以上、呼吸急促、出冷汗。高血糖11mmol/L,肺水腫、肺出血、低氧血癥，神經(jīng)癥狀持續(xù)惡化，昏迷加重，四肢更無力，心力衰竭。持續(xù)約27天，心率降低，血壓下降，肺水腫出血好轉(zhuǎn)，但仍需呼吸器，自主呼

6、吸能力差，血糖正常 第四階段：恢復(fù)期 心肺功能逐漸恢復(fù)，意識(shí)逐漸恢復(fù)，可能有嚴(yán)重后遺癥嚴(yán)重後遺癥。病人自主呼吸吞咽功能不好，可能發(fā)生反復(fù)肺炎,有關(guān)EV71 感染引起的神經(jīng)源肺水腫多為起病第13天內(nèi)突然發(fā)生心動(dòng)過速、呼吸困難、紫紺和休克。 因早期僅表現(xiàn)為心率增快，血壓升高，呼吸急促，胸部X線檢查也常無明顯異?；騼H有雙肺紋理增粗模糊，斑片影，常因肺水腫、肺出血的表現(xiàn)突出，忽視了腦炎的表現(xiàn) 易誤診為暴發(fā)性心肌炎、心源性肺水腫、重癥肺炎和ARDS、感染性休克等 待出現(xiàn)皮膚蒼白濕冷和瀕死感、雙肺濕性羅音、粉紅色泡沫痰、嚴(yán)重低氧血癥或胸部X線檢查雙肺大片蝶翼樣浸潤(rùn)影時(shí)雖易明確診斷, 則已到晚期, 救治成功

7、率很低, 病死率高達(dá)90%,Pyeron認(rèn)為在排除心、肺原發(fā)疾病,無誤吸、過快過量輸液時(shí)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)呼吸頻率進(jìn)行性加快, 氧合指數(shù)( PaO2/ FiO2 ) 呈進(jìn)行性下降時(shí)，應(yīng)警惕神經(jīng)源肺水腫的發(fā)生 另外，急性呼吸道疾病是EV71 感染的又一常見臨床癥狀，在澳大利亞、加拿大和1998 年中國臺(tái)灣的EV71 流行中都有報(bào)道。它包括一些常見呼吸道癥狀，如咽炎、哮喘、細(xì)支氣管炎和肺炎，發(fā)病年齡一般為13 歲，需要住院治療,三、病理改變,1998年臺(tái)灣對(duì)EV71感染死亡患兒的尸解發(fā)現(xiàn)，腦膜表面有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腦實(shí)質(zhì)有大范圍中性粒細(xì)胞，血管周圍淋巴單核細(xì)胞聚集形成套袖征，神經(jīng)元細(xì)胞壞死，神經(jīng)元細(xì)胞周圍有

8、小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等圍繞，呈現(xiàn)噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象，以腦干和脊髓嚴(yán)重受累。明顯的中央出血性肺水腫，心肺無炎癥跡象 肺毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，肺泡腔內(nèi)見水腫液和出血，有些區(qū)域見肺泡間隔增寬，并有較多中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，呈現(xiàn)間質(zhì)性肺炎改變 腸系膜內(nèi)見較多淋巴結(jié)，鏡下見淋巴組織反應(yīng)性增生，淋巴細(xì)胞凋亡增加 腎小球纖維化，腎小管明顯自溶外，肝、脾無明顯病變,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,1末梢血白細(xì)胞：一般病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，重癥病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)可明顯升高 2血生化檢查：部分病例可有輕度ALT、AST、CK-MB升高，重癥病例血糖可明顯升高 3腦脊液檢查：外觀清亮，壓力增高，白細(xì)胞增多（危重病例多核細(xì)胞可多于單核細(xì)胞）

9、，蛋白正?；蜉p度增多，糖和氯化物正常 4病原學(xué)檢查：特異性EV71核酸陽性或分離到EV71病毒,五、其他輔助檢查,1X線胸片：可表現(xiàn)為雙肺紋理增多，網(wǎng)格狀、點(diǎn)片狀、大片狀陰影，部分病例以單側(cè)為著，快速進(jìn)展為雙側(cè)大片陰影 2核磁共振： 以腦干、脊髓灰質(zhì)損害為主 3腦電圖：部分病例可表現(xiàn)為彌漫性慢波，少數(shù)可出現(xiàn)棘（尖）慢波 4心電圖：無特異性改變。可見竇性心動(dòng)過速或過緩，ST-T改變,六、發(fā)病機(jī)制,（1）病毒直接侵犯：臺(tái)灣98年死亡患兒的組織免疫組化試驗(yàn)，使用單克隆鼠抗EV71抗體檢測(cè)，僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元、突觸及炎性區(qū)域包括大腦皮層、腦干、脊髓腸病毒抗原和核酸著色陽性。電鏡下脊髓顯示包含散在

10、小核糖核酸病毒樣顆粒及病毒包含體的高空泡狀神經(jīng)元，提示有病毒直接侵犯 （2）病毒感染后激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)：病毒感染后激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，釋放多種細(xì)胞因子，形成“風(fēng)暴”引起全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致多臟器功能衰竭。肺水腫患兒的CD4、 CD8 T和NK細(xì)胞耗竭。在腦干腦炎患兒中,神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，伴有IL-10, IL-13和IFN- 產(chǎn)生以及淋巴細(xì)胞損耗,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)示意圖,IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IFN-r,LPS,,,,病毒細(xì)菌,TNF IL-1 IL-6 TGF- TGF-a,IFN-r IL-2 IL-4,TNF IL-1 IL-6 IFN-a GM-CSF G-CSF M-CSF

11、,TNF IL-1 TGF-,IL-1 IL-6 GM-CSF M-CSF,TNF,IL-1 IL-6,IL-1,,,,,骨髓,誘導(dǎo)新鮮血細(xì) 胞和其他細(xì)胞,,B,,T,TNF IL-1 IFN- ,IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 GM-CSF,IL-1 IL-6 GM-CSF IFN- ,TNF IL-1 TGFr IFN-a,TNF GM-CSF,IL-1 IFN-,,成纖維細(xì)胞,,,內(nèi)皮細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,,細(xì)胞免疫應(yīng)答,體液免疫應(yīng)答,,,,,,,（3）神經(jīng)源性肺水腫：研究認(rèn)為，腦干腦炎造成視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機(jī)體

12、的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，血中兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素等) 含量顯著增高，進(jìn)而全身血管收縮，血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，動(dòng)脈血壓急劇增高，體循環(huán)內(nèi)大量血液進(jìn)入肺循環(huán)內(nèi)，一方面肺毛細(xì)血管床有效濾過壓急劇增高，大量體液潴留在肺組織間隙，從而形成肺水腫 另一方面血流沖擊造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)體內(nèi)血管活性物質(zhì)(如組織胺和緩激肽等) 大量釋放,使血管通透性增加,大量血漿蛋白外滲導(dǎo)致急性肺水腫進(jìn)一步加重,七、診斷條件和確診指標(biāo),（1）對(duì)于手足口病或急性皰疹性咽峽炎患兒，出現(xiàn)高熱、精神差、四肢陣孿性抽搐，肢體無力、嘔吐等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭 （2）在手足口病流行季節(jié)，發(fā)生腦炎、腦脊

13、髓炎或AFP，病情進(jìn)展迅速，伴有呼吸、循環(huán)衰竭表現(xiàn) （3）無心肺疾病，出現(xiàn)肺水腫表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查有末梢血白細(xì)胞增高、血糖增高及腦脊液改變，胸部X線檢查異常，應(yīng)考慮重癥EV71感染的可能性 重癥病例前驅(qū)癥狀和危險(xiǎn)因子： 四肢抖動(dòng)、嘔吐、嗜睡 神經(jīng)系統(tǒng)受累危險(xiǎn)因子：年齡3歲、高熱393天、嗜睡、抽搐、頭痛、嘔吐、高血糖（150mg/L,8.5mmol/L） 發(fā)生肺水腫的危險(xiǎn)因素有：年齡3歲、高血糖 8.5mmol/L 肌體無力、白血球升高,確診依據(jù) 在臨床診斷基礎(chǔ)上以下任何一條 EV71-核酸（RNA)檢測(cè)陽性 分離出EV71病毒 EV71-IgM抗體檢測(cè)陽性 EV71-IgG抗體4倍以上增高或由

14、陰性轉(zhuǎn)為陽性,留觀或住院指征,（一）留觀指征 3歲以下嬰幼兒，具備以下情況之一者需留觀。鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院如發(fā)現(xiàn)符合留觀指征患者，應(yīng)立即將其轉(zhuǎn)至縣級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu) 1.發(fā)熱伴手、足、口腔、肛周皮疹，病程在4天以內(nèi) 2.皰疹性咽峽炎，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高 3.發(fā)熱、精神差 （二）住院指征。 具備以下情況之一者需住院，應(yīng)立即將其轉(zhuǎn)至指定 醫(yī)療機(jī)構(gòu) 1.精神差/嗜睡、易驚、煩躁不安 2.肢體抖動(dòng)或無力、癱瘓 3.面色蒼白、心率增快、末梢循環(huán)不良 4.呼吸淺促或胸片提示肺水腫、肺炎,小兒危重患者的早期發(fā)現(xiàn),具有以下特征的患者有可能在短期內(nèi)發(fā)展為危重病例，更應(yīng)密切觀察病情變化，開展必要的輔

15、助檢查，有針對(duì)性地做好救治工作 （一）年齡小于3歲 （二）持續(xù)高熱不退 （三）末梢循環(huán)不良 （四）呼吸、心率明顯增快 （五）精神差、嘔吐、抽搐、肢體抖動(dòng)或無力 （六）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高 （七）高血糖 （八）高血壓或低血壓,八、治療要點(diǎn),抗病毒治療：試用病毒唑，因?yàn)槿四c道病毒(HEV) 屬于小核糖核酸(RNA) 病毒，但據(jù)報(bào)道看不出治療效果 皮膚粘膜皰疹處理：可用合鋅油；口腔粘膜皰疹處可用碘甘油涂擦 退熱治療：可用美林布洛芬可抗炎性介質(zhì) 抗生素的應(yīng)用：防治肺部細(xì)菌感染 糖皮質(zhì)激素：重癥感染宜靜脈應(yīng)用，甲基強(qiáng)地松龍12mg/（kgd）；氫化可的松35mg/（kgd）；地塞

16、米松0.20.5mg/（kgd），分12次。如合并肺水腫或廣泛腦脊髓炎等，可給予短期大劑量沖擊療法。臺(tái)灣報(bào)道，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率低 靜脈用免疫球蛋白：重癥感染IVIG可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對(duì)腦干腦炎有一定療效，曾在1998年我國臺(tái)灣和 2000年澳大利亞的EV71 流行中得到廣泛應(yīng)用,肺水腫治療：及早氣管插管使用呼氣未正壓機(jī)械通氣。在維持血壓穩(wěn)定的情況下，盡量限制液體入量和速度。保持呼吸道通暢 高血糖的治療：可皮下或靜脈注射胰島素 降顱高壓的治療：藥物、降溫處理等 保護(hù)重要臟器功能：果糖二磷酸鈉或磷酸肌酸靜注保護(hù)心臟等 11血管活性藥物使用：根據(jù)血壓、循環(huán)的變化可選用多

17、巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等藥物。經(jīng)搶救后生命體征基本穩(wěn)定，但仍有病人留有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征,,九、疫情趨勢(shì)分析,預(yù)防控制難度大 無疫苗、藥物等特異性的防控手段 隱性感染和輕癥病例多，傳染源難以發(fā)現(xiàn)和控制，兒童普遍易感，傳播途徑多，難以有效阻斷,6、7月份是發(fā)病的高峰季節(jié) 預(yù)計(jì)今后一段時(shí)間阜陽地區(qū)的疫情將持續(xù)上升，重癥病例仍會(huì)增加,十、手足口病的預(yù)防醫(yī)療機(jī)構(gòu)預(yù)防,1. 疾病流行期間，醫(yī)院應(yīng)專辟診室或診臺(tái)接診病人，實(shí)行預(yù)檢分診，防止與其他疾病患兒之間的交叉?zhèn)鞑?2. 醫(yī)務(wù)人員在診療、護(hù)理每一位病人后，均應(yīng)認(rèn)真洗手或?qū)﹄p手消毒 3. 診療、護(hù)理病人過程中所使用的非一次性適用的儀器、物品要擦拭消

18、毒 4. 醫(yī)護(hù)人員如有疑似腸道病毒感染癥狀的，應(yīng)暫停接觸病人 5. 同一病室內(nèi)不應(yīng)收治其他非腸道病毒感染的的患兒，如有條件住院患兒應(yīng)單獨(dú)隔離 6. 對(duì)住院患兒使用過的病床及桌椅等設(shè)施和物品必須消毒后才能繼續(xù)使用,個(gè)人預(yù)防,飯前便后、外出玩耍回來后洗手 注意營(yíng)養(yǎng)、均衡飲食、運(yùn)動(dòng) 出現(xiàn)癥狀及時(shí)就診 看護(hù)人亦應(yīng)注意洗手（飯前便后，護(hù)理患兒后等） 奶瓶、奶嘴等消毒,托幼機(jī)構(gòu)、小學(xué)等的預(yù)防,教室、宿舍通風(fēng)（2-3次/日，半小時(shí)） 每日消毒玩具等物品 每餐前后清洗餐具和桌面 定期對(duì)門把手、樓梯扶手等消毒 工作人員出現(xiàn)疑似病例，停止工作 疑似兒童感染者，應(yīng)治療、讓家長(zhǎng)接回 凡檢出EV71病例，可報(bào)請(qǐng)暫停課、停學(xué)1-2周，并采取消毒等措施,謝謝,