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1、第四章 基因和染色體,染色體變異及其生物學(xué)效應(yīng) 染色體畸變的種類和機制,Fig 7.10 Polytene chromosomes of Drosophila., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: Courtesy Todd R. Laverly, HHMV Berkeley Drosophila Genome Project.,Human Genetics Sidelight Amniocentesis and procedures for prenatal diagnosis of chromosomal and biochemical

2、 abnormalities., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Fig 7.1 Preparation of cells for cytological analysis, 2003 John Wiley and Sons Publishers,,染色體顯帶技術(shù) a.G帶，Giemsa染色可顯示出富含 AT堿基對的DNA部分 b.Q帶，用 quinacrine mustard染色， 紫外燈下顯色 c. C帶，顯示出著絲粒異染色質(zhì) d. R帶，顯示出富含GC堿基對的DNA部分。,Fig 7.13b Karyotype of a child with Do

3、wn syndrome, showing trisomy for chromosome 21 (47, XX, +21)., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: Courtesy of R. M. Fineman.,Fig 7.4b Metaphase human chromosomes stained with acridine orange to show R banding., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: From R. S. Verma, H. Dosik and H.A.

4、Lubs, Jr., 1977, “Demonstration of color 倒位和缺失可能會使那些腫瘤抑制基因斷裂， 使表達誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生蛋白的基因融合或者使 基因轉(zhuǎn)移到新的位置，受到新的調(diào)控元件的 調(diào)節(jié)。,染色體結(jié)構(gòu)變化的類型重復(fù)duplication缺失deletion倒位inversion易位translocation,,,,,,重復(fù) duplication,,重復(fù)是指染色體的片段出現(xiàn)多個拷貝。 重復(fù)往往可 改變基因劑量，可能造成表型的顯著改變。,重復(fù)的細胞學(xué)和遺傳學(xué)效應(yīng),細胞學(xué)效應(yīng)：減數(shù)分裂時，同源染色體配對出現(xiàn)弧狀結(jié)構(gòu)?；罱Y(jié)構(gòu)是重復(fù)的部分。 遺傳學(xué)效應(yīng)：出現(xiàn)突變，嚴重時死亡。

5、,,,,,基因劑量不平衡造成發(fā)育異常.,,Fig 6.11a The fragile X and a normal X chromosome from a female (left), and the fragile X and a normal Y chromosome from a male (right)., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: From Richards and Sutherland, Trends in Genetics, vol. 8(7), p. 249, 1992. Photo courtesy Grant S

6、utherland.,動態(tài)突變（dynamic mutation）,DNA序列中由于寡核苷酸拷貝數(shù)目的變化，引起生物表型改變的突變，稱為動態(tài)突變。動態(tài)突變通常是由三聯(lián)體密碼子重復(fù)數(shù)目的增加而形成的。 X脆性染色體綜合癥是由于在X染色體P27.3位置上CGG拷貝數(shù)目增加到200以上，引起基因的改變，形成痕跡很重的染色體，突變的部分很容易被打斷，所以被稱為是脆性染色體。,脆性位點是染色體上在特殊條件下易斷裂的位點，可能為收縮或縫隙。在人類染色體上已發(fā)現(xiàn)一系列的脆性位點。其中研究最詳盡的位于X 染色體上，目前發(fā)現(xiàn)其與智障有關(guān)。脆性X綜合癥為X連鎖遺傳，出現(xiàn)幾率在男嬰中為1/2500，主要成因可能是因

7、為CGG三核苷片段重復(fù)數(shù)目的變化。,三聯(lián)體密碼子的重復(fù)與疾病,疾 病 密碼子 正常拷貝 患者拷貝 脊髓肌肉萎縮癥 CAG(gln) 11-33 40--62 亨廷頓癥 CAG(gln) 11-34 42--100 X脆性染色體 CGG(arg) 6-54 250-4000 強直型肌營養(yǎng)不良 CTG(leu) 7-23 49-75 小腦共濟失調(diào) CAG(glu) 4-18 40-200,三核苷酸重復(fù)拷貝擴增的致病機制,蛋白質(zhì)交聯(lián)形成不溶性包膜 CAG-CAG-CAG-. 富含谷氨酰氨的蛋白質(zhì)其它蛋白質(zhì) 轉(zhuǎn)谷氨酰氨

8、酶 不溶性包膜 影響神經(jīng)細胞功能,,,,三核苷酸重復(fù)拷貝擴增的致病機制,能量供應(yīng)不足 甘油醛磷酸脫氫酶（GAPDH） 糖 腦所需能量 GAPDH病人的poly gln 糖 缺乏腦所需能量,,,,,,,三核苷酸重復(fù)拷貝擴增的致病機制,蛋白質(zhì)翻譯受阻 FMR1 基因表達的蛋白，是正常人智力發(fā)育中的重要功能蛋白。如果FMR1 基因存在有過量的重復(fù)序列，產(chǎn)生的mRNA不能與完整的核糖體結(jié)合，阻止了FMR蛋白生成，導(dǎo)致脆性X染色體綜合癥。,三核苷酸重復(fù)拷貝擴增的致病機制,基因產(chǎn)物的毒性積累 (CAG)n 人雄性激素受體 猴腎細胞COS系

9、 富含gln的蛋白質(zhì)與細胞核結(jié)合 COS凋亡,,,,缺失 deletion,缺失是指染色體部分片段的丟失。 缺失往往不會發(fā)生回復(fù)突變，從而使得未發(fā)生缺失的染色體上的隱性等位基因得以表現(xiàn)，也可能造成表達產(chǎn)物不平衡,,中間染色體缺失：ABCDEF ABCD F 端點染色體缺失：ABCDEF ABCDE 缺失純合體： A B C D F A B C D F 缺失雜合體： A B C D E F A B C D F,染色體缺失,缺失的細胞學(xué)和遺傳學(xué)效應(yīng),細胞學(xué)效應(yīng)：減數(shù)分裂時，同源染色體配對出現(xiàn)弧狀結(jié)構(gòu)。弧狀結(jié)構(gòu)是正常的染色體部分。 遺傳學(xué)效應(yīng)：

10、出現(xiàn)突變，嚴重時死亡。有時會出現(xiàn)擬顯性現(xiàn)象。,缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)擬顯性現(xiàn)象,玉米 ：紫色基因A 對綠色基因a顯性。 綠色植株 a a X 紫色植株 AA 紫色 Aa UVAA花粉 X a a F1 綠色 紫色 花粉：正 常 ___A 缺失A基因 ___,果蠅缺刻表型Notch phenotype 是因為包括 Notch 基因在內(nèi)的 染色體片段發(fā)生缺失造成的上圖為正常表型下圖為突變型,Fig 7.16b Karyotype of infant with cri-du-chat syndrome, 46, XY (5p-).,

11、 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: Courtesy University of Utah Cytogenetics Laboratory.,Fig 7.16a Cri-du-chat syndrome., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: Courtesy Irene A. Uchida, Department of Pediatrics, McMaster University,倒位 inversion,倒位是指染色體一 個片段發(fā)生顛倒。 倒位可能造成基因 被打碎或移位。 倒位往往形

12、成無效 的配子，從而使計 算出的重組頻率偏 低。,,,人和黑猩猩的四號染色體因一個臂間倒位而不同,,,,,,,Fig 8.21 Suppression of recombination in an inversion heterozygote., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Fig 8.22 Double crossing over in an inversion heteroygote., 2003 John Wiley and Sons Publishers,,倒位區(qū)之間的交換,倒位雜合子將會產(chǎn)生異常配子,圖一 臂內(nèi)倒位,環(huán)內(nèi)倒位區(qū)單交換,倒位雜

13、合子將會產(chǎn)生異常配子。圖二 臂間倒位,倒位的細胞學(xué)效應(yīng)和遺傳學(xué)效應(yīng),細胞學(xué)效應(yīng)：倒位雜合體在減數(shù)分裂同源染色體配對時，形成倒位環(huán)。 遺傳學(xué)效應(yīng)：倒位區(qū)內(nèi)重組，形成不可育配子。被稱為“抑制重組?！?平衡致死系,緊密連鎖或中間具有到位片段的相鄰基因由于生殖細胞的同源染色體不能交換，所以可以非等位基因的雙雜合子，保存非等位基因的純合隱性致死基因，該品系被稱為平衡致死系。,,Cy: 翻翅， 顯性； 純合致死(Cy/Cy) S: ，星狀眼致死基因(S/S) 翻翅果蠅與待保留致死基因果蠅雜交 Cy + X Cy + + S + S Cy + Cy + + S Cy

14、+ + S + S 死亡 保存 死亡,,,,,,,Muller-5 檢測突變,x B Wa X x _______ x B Wa y x ________ X x B Wa x B Wa y x B Wa _______ B Wa _____ x B Wa B Wa Muller-5 雜合體 Muller-5 ?,,,,,,,,,,,,,,易位 translocation,易位是指染色體片段的轉(zhuǎn)移，既可發(fā)生在非同源染色體間，亦可發(fā)生在同一條染色體的不同位置。易位往往造成基因移位或斷

15、裂，影響基因功能。,,,,,,,,人類二號染色體有一羅伯遜易位，在黑猩猩，大猩猩，猩猩中均無。 G帶表明，人類發(fā)生羅伯遜易位的兩條近端著絲粒祖先染色體在其他三類靈長類動物中仍然存在.,,,,,Fig 7.22 Structure and pairing behavior of a reciprocal translocation between chromosomes., 2003 John Wiley and Sons Publishers,易位的細胞學(xué)效應(yīng)和遺傳學(xué)效應(yīng),細胞學(xué)效應(yīng)：易位雜合體在減數(shù)分裂同源染色體配對時，形成十字型結(jié)構(gòu)。 遺傳學(xué)效應(yīng)：形成不可育和可育配子，各占1/2。被稱為“

16、半不育?！?染色體數(shù)目的改變,整倍數(shù)改變 單倍體 n 2倍體 2n 3倍體 3n 多倍體 4n，5n. 同源多倍體（ABC）（ABC）（ABC） 異源多倍體（ABC）（ABC）（ABC）,Fig 7.9 Origin of hexaploid wheat by sequential bybridization of different species., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Fig 7.14 Meiotic nondisjunction and the origin of Down syndrome., 2003 John Wiley

17、and Sons Publishers,小麥染色體組成分析,普通小麥：( 2n=42) 一粒小麥:（2n=14） 二粒小麥: ( 2n=28） 山羊草： （2n=14）,二粒小麥 普通小麥,一粒小麥 7II+7I 7II+14I AA AA+B AA+B+D 二粒小麥 14II 14II+7I AABB AABB AABB+D 山 羊 草 21 I 7II +14I DD A+B+D DD+A+B,,,單體果蠅染色體基因定位,ey/ey: 無眼 +/+ ： 有眼 單體果蠅：2n-1(1); 2n-1(2); 2n-1(3

18、); 2n-1(4) ey/ey X 2n-1(1); 2n-1(2); 2n-1(3); 2n-1(4) ey/+ ey/- 有眼 無眼 與某一單體雜交，出現(xiàn)了無眼果蠅，證明ey基因在 該單體的染色體上,,染色體數(shù)目的改變,非整倍數(shù)改變 單體 2n-1 缺體 2n-2 雙單體 2n-1-1,,,,,表觀遺傳變異（epigenetic variation)）,基因的DNA序列不發(fā)生改變，但是由于DNA甲基化，RNA選擇性剪接等作用，使得基因表達發(fā)生改變的現(xiàn)象，稱為表觀遺傳變異。,DNA甲基化,CH3 胞嘧啶 5-甲基胞嘧啶

19、 methylase DNA甲基礎(chǔ)化抑制或降低轉(zhuǎn)錄水平。在基因轉(zhuǎn)錄起始點附近，有高度密集的 CpG重復(fù)序列，被稱為CpG島，或HTF島（HpaII tiny fragments-islands）。推測該序列與基因轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。 利用 CpG序列作遺傳標記，可以作為篩選基因的標志。,,基因組印記（genomic imprinting）,基因在世代傳遞過程中，由于DNA的甲基化作用，來源于父母本的等位基因會有不同的表現(xiàn)。個體表現(xiàn)出上代遺傳下來的基因組印記的效應(yīng)。就好像被打上了父母的印記一樣。但是，被打上父母印記的基因在生殖細胞形成時，印記會被抹去，重新打上自己的印記。 印記基因（imprinting gene）遍布于整個基因組，印記基因內(nèi)含子較小，基因組織表達有特異性。人類基因組約有100多個印記基因。,亨廷頓舞蹈?。℉D）遺傳方式,Hh Hh Hh Hh 發(fā)病早 發(fā)病遲 Hh 發(fā)病早,,,,,,,,,,,,,,