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1、2020/9/19,1,第八章 腎上腺素受體激動(dòng)藥,與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生腎上腺素樣作用。均為胺類，作用又與興奮交感神經(jīng)的效應(yīng)相似，故又稱擬交感胺類。,多巴胺,一、構(gòu)效關(guān)系 腎上腺素受體激動(dòng)藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為-苯乙胺， 由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。,2020/9/19,2,,1.兒茶酚胺（在苯環(huán)3、4位C上同時(shí)存在羥基） 屬兒茶酚胺的藥物有：腎上腺素、去甲上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺。 2.非兒茶酚胺 屬非兒茶酚胺的藥物有：間羥胺、麻黃堿、甲氧明、苯腎上腺素(新福林）。,2020/9/19,3,3. 兒茶酚胺類的外周作用強(qiáng)而中樞作用弱，作用時(shí)間短。如果苯環(huán)上去掉一個(gè)羥基，其外周

2、作用將減弱，而作用時(shí)間延長(zhǎng)，特別是去掉3位羥基，如將兩個(gè)羥基都去掉，則外周作用減弱，中樞作用加強(qiáng)，如麻黃堿。 4.兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時(shí)間短，易被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）滅活；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時(shí)間長(zhǎng)，不易被COMT滅活。,2020/9/19,4,,5.碳原子上的氫被-CH3取代后，不被單胺氧化酶（MAO）滅活，作用時(shí)間長(zhǎng)，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進(jìn)遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿。 6.胺基上的氫被不同基團(tuán)取代后，藥物對(duì)、受體選擇性產(chǎn)生改變。取代基團(tuán)從甲基到叔丁基，對(duì)受體的作用逐漸減弱，受體作用卻逐漸加強(qiáng) 。 例如：H原子被-CH3取代后，為腎上腺素，對(duì)1受體有活性。H原子被異丙

3、基取代后，為異丙腎上腺素，對(duì)1、 2受體有活性，對(duì)受體無(wú)活性。,2020/9/19,5,二、分 類,受體激動(dòng)藥；，受體激動(dòng)藥；受體激動(dòng)藥,2020/9/19,6,受體激動(dòng)藥 去甲腎上腺素(1、 2受體激動(dòng)藥) 由去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。藥用的是人工合成品，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，見(jiàn)光易失效，在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化變?yōu)榉奂t色乃至棕色失效。在酸性溶液中較穩(wěn)定 。,4-（2-氨基-1-羥基）-1，2-苯二酚,2020/9/19,7,體內(nèi)過(guò)程 本品口服不吸收，在堿性腸液中易破壞；不宜皮下及肌肉注射；也不宜靜脈注射，一般采用靜脈滴注給藥。,藥理作用 作用機(jī)制： 對(duì)

4、受體具有強(qiáng)大的激動(dòng)作用 對(duì)1受體激動(dòng)作用較弱 對(duì)2受體無(wú)作用 激動(dòng)突觸前膜2受體，負(fù)反饋抑制NA的釋放。,2020/9/19,8,1.血管 激動(dòng)血管1受體,使血管收縮,主要是小動(dòng)脈、小靜脈血管收縮。血管收縮強(qiáng)度順序是： 皮膚、粘膜血管 腎臟血管 腦、肝、腸系膜血管 骨骼肌血管 是腎上腺髓質(zhì)的主要激素，其生物合成主要是在髓質(zhì)鉻細(xì)胞中首先形成去甲腎上腺素（NA），然后進(jìn)一步經(jīng)苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）的作用，使去甲腎上腺素甲基化形成腎上腺素。,,,,冠狀血管舒張，血流量增加： (1)心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加，腺苷具有很強(qiáng)的冠狀血管舒張作用。這是由于心臟興奮后，代謝加速，局部組織

5、O2分壓降低，心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP分解成ADP和AMP 5 核苷酸酶 腺苷。 (2)血壓升高，提高了冠脈灌注壓力。,,,2020/9/19,9,2.心臟 激動(dòng)心臟1受體，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加快，心輸出量增加。大劑量可引起心率失常。 3.血壓 小劑量NA興奮心臟，收縮壓升高，血管收縮不明顯，舒張壓不變，脈壓差變大。 大劑量收縮壓和舒張壓升高，脈壓差變小。 臨床應(yīng)用 1.抗休克；2.藥物中毒性低血壓，如氯丙嗪引起的體位性低血壓； 3.上消化道出血 不良反應(yīng) 1.局部組織缺血壞死；2.急性腎功能衰竭,2020/9/19,10,間羥胺(1、 2受體激動(dòng)藥),(1-氨乙基)-3-羥基苯甲醇重

6、酒石酸鹽,2020/9/19,11,作用機(jī)制： 1.直接作用于1受體和1受體； 1受體作用較弱。 2.間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，進(jìn)入囊泡，置換囊泡中的NA，促進(jìn)NA釋放。,(-)-(1-氨乙基)-3-羥基苯甲醇,2020/9/19,12,作用特點(diǎn)： 1.收縮血管作用及升高血壓作用比NA弱，因不被MAO滅活，故升壓作用持久。為NA的代用品，用于各種休克的早期治療。 2 . 1受體興奮作用較弱，不引起心率失常。 3.本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，因收縮血管作用較弱，可肌注，不引起局部組織缺血壞死。 4. 對(duì)腎血管無(wú)明顯收縮作用，不引起急性腎功能衰竭。 5. 快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效

7、應(yīng)也逐漸減弱。,2020/9/19,13,去氧腎上腺素 (苯氧腎上腺素，新福林) (1受體激動(dòng)藥) 作用機(jī)制與間羥胺相似，不易被MAO滅活，與NA比較，升血壓作用弱而持久，可用于抗休克治療。靜脈點(diǎn)滴、肌注均可。 腎血管收縮及腎血流量減少比NA更明顯。,3-（2-甲基氨基-1-羥基乙基）-苯酚,臨床應(yīng)用 1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血壓。 2.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，升壓時(shí)通過(guò)迷走神經(jīng)反射心率減慢。 3.擴(kuò)瞳，為快速短效擴(kuò)瞳藥，常用于眼底檢查。興奮瞳孔開(kāi)大肌的1受體，使瞳孔擴(kuò)大。比阿托品作用弱，不升高眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹。,2020/9/19,14,、受體受體激動(dòng)藥,藥用腎上腺素可從動(dòng)物腎上腺

8、提取，或人工合成。理化性質(zhì)與NA相似。,4-（2-甲氨基-1-羥基）-1，2-苯二酚,腎上腺素（AD）,2020/9/19,15,藥理作用 作用機(jī)制：激動(dòng)1受體和1、 2受體， 對(duì)受體激動(dòng)作用強(qiáng)度相等。 1.心臟 激動(dòng)1受體，心臟興奮性增加，心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加。劑量大或靜脈注射過(guò)快時(shí)，可出現(xiàn)心律失常，甚至心室顫動(dòng)。,2020/9/19,16,2.血管 激動(dòng)1受體，皮膚、粘膜、腸系膜、腎血管收縮。 激動(dòng)2受體，骨骼肌和肝血管擴(kuò)張。 激動(dòng)2受體 冠狀血管擴(kuò)張 腺苷作用 血壓升高，提高灌注壓,,3.血壓 小劑量AD： 收縮壓升高：心臟興奮，心輸出量增加。

9、 舒張壓不變或下降，脈壓差變大，這是因?yàn)楣趋兰⊙軘U(kuò)張，抵消或超過(guò)皮膚粘膜血管收縮。 大劑量AD： 收縮壓、舒張壓升高，脈壓差變小，這是因?yàn)槠つw粘膜血管收縮超過(guò)骨骼肌血管擴(kuò)張。,2020/9/19,17,4.支氣管 激動(dòng)支氣管平滑肌2受體，使支氣管擴(kuò)張，并抑制肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏介質(zhì)。 激動(dòng)支氣管平滑肌1受體，粘膜血管收縮，通透性降低，消除粘膜水腫。 5.胃腸平滑肌張力降低。 6.血糖升高：激動(dòng) 受體，促進(jìn)糖原分解；降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝??；抑制胰島釋放。,2020/9/19,18,體內(nèi)過(guò)程 AD口服吸收很少，口服后在堿性腸液、腸粘膜及肝內(nèi)破壞。 皮下注射吸收較慢，維持1h；肌肉注射吸收較快，維

10、持1030min。0.250.5mg/次， 皮下注射極量1mg/次。 心內(nèi)注射： 0.250.5mg/次，用生理鹽水稀釋10倍。 靜脈注射或滴注：0.51mg/次,2020/9/19,19,臨床應(yīng)用 1.心臟聚停：心室內(nèi)注射（三聯(lián)針：NA+AD+ISO） 2.過(guò)敏性休克：AD首選 過(guò)敏性休克：血壓下降，支氣管收縮，粘膜水腫，過(guò)敏介質(zhì)釋放，呼吸困難。 3.支氣管哮喘 4.與局麻藥配伍 目的：收縮血管，減少局麻藥吸收，延長(zhǎng)局麻作用時(shí)間，減少局麻藥吸收中毒。局麻藥中AD的濃度為1:25000(一次用量不超過(guò)0.3mg)。,2020/9/19,20,不良反應(yīng) 心悸、煩躁、頭痛、血壓升高、心律失常，心室

11、顫動(dòng)。 禁用于心、腦血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。,2020/9/19,21,麻黃堿(2-甲氨基-苯丙烷-1-醇) 麻黃堿是從中藥麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。 作用機(jī)制： 1.直接作用：激動(dòng)1、 2、 1、 2受體。 2.間接作用：促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA。,2020/9/19,22,作用特點(diǎn)(與Ad比較）： 1.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效。 2.對(duì)心臟、血管、血壓及支氣管平滑肌的作用弱、慢、持久（維持36h)。 3.易通過(guò)血腦屏障，中樞興奮作用明顯，表現(xiàn)為精神興奮，不安和失眠。 4.快速耐受性，與受體飽和及遞質(zhì)耗竭有關(guān)。,臨床應(yīng)用 1.防治輕度支氣管哮喘，對(duì)重癥急性發(fā)作明顯無(wú)效。 2.消除鼻

12、粘膜充血引起的鼻塞，0.51% 溶液滴鼻。 3.防治低血壓狀態(tài) 4.緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。,2020/9/19,23,多巴胺(DA) DA為NA的前體物，藥用為人工合成品。 體內(nèi)過(guò)程 1.DA口服易在腸和肝中破壞，口服無(wú)效。 2.靜脈滴注給藥，在體內(nèi)易被MAO和COMT 所滅活，作用時(shí)間短。 3.DA不易通過(guò)血腦屏障，外周給藥無(wú)中樞作用。,4-(2-乙胺基)-1，2-苯二酚,2020/9/19,24,藥理作用 作用機(jī)制：激動(dòng)1、1及DA受體 1.激動(dòng)1受體，皮膚、粘膜血管收縮，血壓升高，其作用比NA弱，也不引起局部組織缺血壞死。 2.激動(dòng)1受體,心收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，

13、對(duì)心率影響較小。 3.激動(dòng)DA受體 (1)腎、腸系膜及冠狀血管擴(kuò)張，由于DA激動(dòng)D1受體而激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加而引起血管擴(kuò)張。 腎血管擴(kuò)張，血流量增加，腎小球?yàn)V過(guò)增加，尿量增加，腎功能改善。 (2)激動(dòng)腎小管D1受體，排Na+利尿。,2020/9/19,25,臨床應(yīng)用 1.治療各種休克。因作用時(shí)間短，需靜脈連續(xù)滴注給藥，開(kāi)始滴注速度為25ug/kg/min。用藥前必需補(bǔ)足血容量。 2.可用于急性腎功能衰竭及心功能不全。,2020/9/19,26,受體受體激動(dòng)藥,異丙腎上腺素(ISO）（1、 2受體激動(dòng)藥) 藥用為人工合成品 體內(nèi)過(guò)程 1.口服吸收無(wú)效，口服后在腸粘膜與硫酸

14、基團(tuán)結(jié)合而失活。 2.氣霧劑吸入給藥，吸收較快。 3.舌下給藥，舌下靜脈叢吸收。 4.靜脈滴注給藥，因不被MAO所代謝，作用時(shí)間較長(zhǎng)。,4-（2-異丙氨基-1-羥基）-1，2-苯二酚,2020/9/19,27,藥理作用 激動(dòng)受體，對(duì)1、2受體無(wú)選擇性，強(qiáng)度相等；對(duì)受體無(wú)作用。 1.心臟 激動(dòng)1受體，其作用比NA、AD強(qiáng)。 2.血管 激動(dòng)骨骼肌血管2受體，血管擴(kuò)張；冠狀血管擴(kuò)張，血流量增加。 3.血壓 興奮心臟，收縮壓升高；骨骼肌血管，舒張壓下降，總體反應(yīng)為血壓下降。 4.激動(dòng)支氣管平滑肌2受體，支氣管舒張；抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放。,2020/9/19,28,臨床應(yīng)用 1.支氣管哮喘，用于控制支氣管哮

15、喘急性發(fā)作，舌下或氣霧給藥。 2.治療房室傳導(dǎo)阻滯 ，舌下或靜脈滴注給藥。 3.心臟聚停，比AD作用強(qiáng)，心室內(nèi)注射。 4.感染性休克。 不良反應(yīng) 1.心悸、頭暈。 2.心律失常，嚴(yán)重時(shí)心動(dòng)過(guò)速，甚至心室顫動(dòng)。 禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,2020/9/19,29,多巴酚丁胺(1受體激動(dòng)藥) 藥用為人工合成品，口服無(wú)效，靜脈給藥。 右旋體： 阻斷1受體， 激動(dòng)受體。 多巴酚丁胺 消旋體 左旋體：激動(dòng)1受體，對(duì) 受體激動(dòng)作用弱。,,4---甲基-3-(4-羥苯基)丙基氨基乙基-1，2-苯二酚,2020/9/19,30,作用機(jī)制： 選擇性激動(dòng)1受體，為1

16、受體激動(dòng)藥，加強(qiáng)心收縮力和增加心輸出量。 對(duì)2受體作用很弱，對(duì)1受體幾無(wú)作用。 與ISO比較，多巴酚丁胺正性肌力作用顯著，不增加心肌氧耗和心動(dòng)過(guò)速。,2020/9/19,31,臨床應(yīng)用 1.心力衰竭：由于心臟手術(shù)或心肌梗塞引起的心力衰竭。 特點(diǎn)是選擇性激動(dòng)1受體，增加心收縮力和心輸出量，改善心臟泵功能的同時(shí)，很少影響心率和心肌氧耗增加。這是多巴酚丁胺治療心力衰竭的主要依據(jù)。 ISO不能用于心力衰竭 2.抗休克，其療效優(yōu)于ISO,且較安全。 不良反應(yīng) 可引起血壓升高、心悸、頭痛、氣短等不良反應(yīng)。 劑量過(guò)大時(shí)，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。,2020/9/19,32,2020/9/19,33,第

17、九章腎上腺素受體阻斷藥,能阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。又稱為抗腎上腺素藥、腎上腺素受體拮抗藥。 按對(duì)和腎上腺素受體選擇性的不同， 分為： 受體阻斷藥 腎受體阻斷藥 受體阻斷藥三大類。,2020/9/19,34,受體阻斷藥,定義：能選擇性與受體結(jié)合，阻斷遞質(zhì)或受體激動(dòng)藥與受體的結(jié)合，拮抗它們對(duì)受體的興奮作用，而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用，表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血管擴(kuò)張，外周阻力降低，血壓下降。 此類藥物可產(chǎn)生抗腎上腺素的升壓作用，使腎上腺素的升壓翻轉(zhuǎn)為降壓，這種現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”。原因是AD可激動(dòng)受體和2受體，本類藥物阻斷了受體，而保留了2受體的作用，

18、導(dǎo)致骨骼肌血管擴(kuò)張，血壓下降。這類藥物引起的血壓下降不能用AD治療，只能用NA治療。,2020/9/19,35,,2020/9/19,36,1、2受體阻斷藥 酚妥拉明、芐酚明 受體阻斷藥 1受體阻斷藥 哌唑嗪，為降壓藥 2受體阻斷藥 育亨賓，為科研工具藥,,2020/9/19,37,短效類1、2受體阻斷藥 本類藥物與受體以分子間力結(jié)合，結(jié)合較弱，易于解離。維持時(shí)間短、作用溫和；能與兒茶酚胺競(jìng)爭(zhēng)受體，是競(jìng)爭(zhēng)性受體阻斷藥。,拮抗劑(B)與激動(dòng)劑(A)競(jìng)爭(zhēng)相同的受體。其拮抗作用是可逆的； 與激動(dòng)劑合用時(shí)的效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力，隨拮抗劑濃度增加，激動(dòng)劑A的累積濃度

19、一效應(yīng)曲線(A+B)平行右移；,2020/9/19,38,藥理作用 作用機(jī)制：選擇性阻斷1、2受體，對(duì)受體無(wú)作用。酚妥拉明與受體結(jié)合較松散，易于解離，為競(jìng)爭(zhēng)性受體阻斷藥。 1.血管：血管擴(kuò)張，外周阻力降低，血壓下降(具有明顯的AD翻轉(zhuǎn)作用)。直接血管擴(kuò)張作用和阻斷1受體作用。,酚妥拉明,3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基(4-甲苯基)氨基苯酚甲磺酸鹽,生物利用度低，口服吸收差，口服給藥的療效只有注射給藥的20%，口服后30min療效達(dá)高峰，維持36h；肌肉注射維持3050min。,2020/9/19,39,2.心臟 心臟興奮，心收縮力加強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加。 原因是：(1)血管

20、擴(kuò)張，血壓下降反射性興 奮心臟。 (2)阻斷突觸前膜2受體，促進(jìn)前膜釋放NA，激動(dòng)心臟1受體。 3.擬膽堿樣作用，興奮胃腸平滑肌。 4.組胺樣作用，胃酸分泌增加，皮膚潮紅。 臨床應(yīng)用 1.外周血管痙攣性疾病，如肢端動(dòng)脈痙攣性病。 2.靜脈滴注NA外漏 酚妥拉明510mg+10ml生理鹽水浸潤(rùn)注射。,2020/9/19,40,3.抗休克 適用于感染性、心源性和神經(jīng)性休克。 目的：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循環(huán)；增加心輸出量，降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫發(fā)生。 用藥前必需補(bǔ)足血容量,與NA合用目的是阻斷受體，保留受體作用。 4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭 機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外

21、周阻力及心臟后負(fù)荷，心輸出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭減輕。 5.嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷 嗜鉻細(xì)胞瘤的主要癥狀是持續(xù)高血壓(腎上腺嗜鉻細(xì)胞含AD)，酚妥拉明可使血壓下降。,2020/9/19,41,不良反應(yīng) 1.體位性低血壓 2.胃腸平滑肌興奮引起腹痛，腹瀉，嘔吐。 3.誘發(fā)和加重潰瘍，擬膽堿作用，胃酸分泌增加。 4.心動(dòng)過(guò)速，心率失常，誘發(fā)和加重心絞痛。,2020/9/19,42,妥拉唑林(苯甲唑林) 藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)均同酚妥拉明。 特點(diǎn)是： 1.口服吸收慢，排泄快，以注射給藥為主。 2.可用于治療新生兒的持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。 3.不良反應(yīng)發(fā)生率高。,2020/9/19,43,長(zhǎng)效類1

22、、2受體阻斷藥 與受體形成牢固的共價(jià)鍵，不宜解離，作用持久。在離體實(shí)驗(yàn)時(shí)，即使加入高濃度的兒茶酚胺，也難與之競(jìng)爭(zhēng)，達(dá)不到最大效應(yīng)，故可壓低激動(dòng)劑的量效曲線，所以也稱非競(jìng)爭(zhēng)性受體阻斷藥。,不斷提高A藥濃度也不能達(dá)到單獨(dú)使用A藥時(shí)的最大效應(yīng)。 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑B可使激動(dòng)劑A的量效曲線(A+B)右移，斜率減小，最大效應(yīng)降低。,2020/9/19,44,藥理作用 酚芐明與受體結(jié)合比較牢固，持久， 為非競(jìng)爭(zhēng)性受體阻斷藥。 特點(diǎn)：1受體阻斷作用緩慢，強(qiáng)大，持久，一次用藥可維持34天。具有顯著的降壓作用。心率加快：血管擴(kuò)張反射；阻斷突觸前2受體。,酚芐明（酚芐胺）,N-(1-甲基-2-苯氧乙基)-N-(2-氯

23、乙基)苯甲胺,為人工合成品，口服吸收差，只有2030%吸收；因剌激性強(qiáng)，不作皮下和肌肉注射，常采用緩慢靜脈注射。靜脈注射后1h達(dá)高峰。脂溶性高，主要分布于脂肪組織中，緩慢釋放。,2020/9/19,45,臨床應(yīng)用 1.外周血管痙攣性疾病 2.抗休克 3.治療嗜鉻細(xì)胞瘤 4. 良性前列腺增生引起的排尿困難。 不良反應(yīng) 體位性低血壓，心動(dòng)過(guò)速，心率失常。,2020/9/19,46,受體阻斷藥,與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)受體從而拮抗其型擬腎上腺素的作用。它們與激動(dòng)劑呈典型的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。 本類藥主 要阻斷NA、AD與受體結(jié)合，為典型的競(jìng)爭(zhēng)性受體阻斷藥。,2020/9/19,4

24、7,構(gòu)效關(guān)系： 從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，受體阻斷藥與受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素有相似之處，它們都有下述基本結(jié)構(gòu)：一端為帶異丙基的仲胺，另一端的芳香環(huán)（一個(gè)或兩個(gè)苯環(huán)或者一雜環(huán)）。前者與受體的親和力有關(guān)；后者決定其結(jié)合后發(fā)揮激動(dòng)作用還是拮抗作用 。,2020/9/19,48,根據(jù)對(duì)受體的選擇性 ： 非選擇性受體阻斷藥，如普萘洛爾、吲哚洛爾等。 選擇性受體阻斷藥，如阿替洛爾、醋丁洛爾等。,藥理作用 1. 受體阻斷作用 (1)心臟1受體阻斷 心率減慢，房室傳導(dǎo)減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌氧耗量降低，血壓稍降低。此作用是本類藥物的藥理作用基礎(chǔ)。,2020/9/19,49,(2)血管與血壓 短期應(yīng)用受體

25、阻斷藥，由于阻斷2受體和代償性交感反射，可使肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度減少，但長(zhǎng)期應(yīng)用可使外周阻力恢復(fù)原來(lái)水平。 受體阻斷藥對(duì)正常人影響不明顯，對(duì)高血壓患者具有降壓作用 (3)阻斷支氣管平滑肌2受體，支氣管收縮，呼吸道阻力增加，作用較弱，對(duì)正常人無(wú)影響；但對(duì)哮喘的病人，可誘發(fā)和加重哮喘。哮喘病人禁用。 (4)代謝 糖原分解與、2受體激動(dòng)有關(guān)， 受體阻斷藥和2受體阻斷藥合用時(shí)可拮抗腎上腺素所致的血糖升高。,2020/9/19,50,普萘洛爾不影響正常人的血糖，也不影響胰島素降低血糖，但可延長(zhǎng)胰島素降血糖時(shí)間及血糖水平的恢復(fù)，易掩蓋胰島素引起的低血糖反應(yīng)，故使用胰島素的糖尿病人，合用受

26、體阻斷藥時(shí)應(yīng)注意。這可能是由于受體阻斷藥抑制了低血糖時(shí)所致的腎上腺素的分泌增加。 脂肪分解與1、3受體有關(guān)， 受體阻斷藥可抑制交感神經(jīng)興奮所致的脂肪分解，減少脂肪酸的釋放。 (5)腎素 受體阻斷藥可阻斷腎小球旁器細(xì)胞的1受體而抑制腎素的釋放。血管緊張素、。,2020/9/19,51,2.內(nèi)在擬交感活性(ISA) 有些受體阻斷藥與受體結(jié)合后阻斷受體，同時(shí)對(duì)受體具有部分激動(dòng)作用,稱為內(nèi)在擬交感活性。 3.膜穩(wěn)定作用 有些受體阻斷藥可降低細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，具有與局麻藥樣的膜穩(wěn)定作用。,胺基在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與Na+通道閥門(mén)的磷脂結(jié)合形成橫橋，關(guān)閉Na+通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜。,2020/9/19,52,臨

27、床應(yīng)用 1.心率失常 2.心絞痛 3.高血壓 4.甲狀腺機(jī)能亢進(jìn) 5.充血性心力衰竭：在心肌狀況嚴(yán)重惡化之前早期應(yīng)用。改善心臟舒張功能，延緩兒茶酚胺對(duì)心臟的損害。 不良反應(yīng) 1.誘發(fā)或加重支氣管哮喘 2.抑制心臟功能，嚴(yán)重心功能不全，竇性心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯的病人可加重病情，故禁用。 3.反跳現(xiàn)象，突然停藥，使原有的疾病加重，與受體上調(diào)有關(guān)。,2020/9/19,53,普萘洛爾（心得安） 特點(diǎn)： 1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血濃達(dá)高峰，t1/2為25h。 2.首關(guān)消除強(qiáng)，6070%；生物利用度低，僅為30%。 3.蛋白結(jié)合率大于90%。易通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)。 4.典型受體阻

28、斷藥，對(duì)1 2受體無(wú)選擇性。臨床常用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢等。 5.無(wú)內(nèi)在擬交感活性，膜穩(wěn)定作用較強(qiáng)。,1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)--丙醇,2020/9/19,54,納多洛爾(萘輕心安) 特點(diǎn)： 1.對(duì)1 2受體的阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)6倍。 2.可增加腎血流量，為腎功能不全者的首選藥物。 3.無(wú)膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性。 4.納多洛爾在體內(nèi)代不完全，主要以原型從腎臟排泄，作用持久，t 1012h，每天給藥一次。,2020/9/19,55,噻嗎洛爾(噻嗎心安） 特點(diǎn)： 1.對(duì)1 2受體的阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)6倍。 2.無(wú)膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性。 3.噻嗎洛爾減少房水的生成，

29、降低眼內(nèi)壓，常用于治療青光眼。,3-3-(叔丁基氨基)-2-羥基丙氧基-4-嗎啉基-1,2,5-噻二唑,2020/9/19,56,吲哚洛爾(心得靜) 特點(diǎn)： 1. 受體阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)615倍。 2.有較強(qiáng)的內(nèi)在擬交感活性，主要激動(dòng)骨骼肌的2受體，血管抗張，有利于高血壓病的治療。,1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(1-甲基乙基)氨基-2-丙醇,2020/9/19,57,艾司洛爾 特點(diǎn)： 1. 受體阻斷作用較短，t 8min，但作用快，主要用于室上性心動(dòng)過(guò)速。 2.無(wú)膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性。,,4-3-(1-甲基乙基氨基)-2-羥基丙氧基苯丙酸甲酯鹽酸鹽,2020/9/19,58,美托

30、洛爾(美多心安，倍他樂(lè)克) ） 特點(diǎn)： 1.為選擇性1受體阻斷藥，對(duì)2受體阻斷作用較弱。 2.降壓效果比較好，維持時(shí)間比較長(zhǎng)，每天給藥一次。 3.無(wú)內(nèi)在擬交感活性。,,1-異丙氨基-3-對(duì)-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇,2020/9/19,59,拉貝洛爾 特點(diǎn) ： 1.對(duì)1受體和受體均有競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用， 受體阻斷作用比1受體強(qiáng)510倍。 2.可減慢心率，減少心排出量。 3.適應(yīng)于各型高血壓病的治療。,,鹽酸拉貝諾爾酮; 2-羥基-5-(2-(4-苯基丁-2-基氨基)乙酰)苯甲酰胺鹽酸鹽,2020/9/19,60,第十章 局部麻醉藥,局部應(yīng)用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周?chē)?，能暫時(shí)、完全和可逆性地阻斷

31、神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下，使局部的痛覺(jué)和感覺(jué)暫時(shí)消失的藥物。,反射弧示意圖,2020/9/19,61,1. 酯類: 鹽酸普魯卡因、丁卡因、布他卡因 2. 酰胺類: 鹽酸利多卡因、吡咯卡因 3. 其他: * 氨基酮類: 鹽酸達(dá)克羅寧 * 氨基醚類: * 氨基甲酸酯類: * 脒類:,2020/9/19,62,局麻藥結(jié)構(gòu)分析,2020/9/19,63,2020/9/19,64,2020/9/19,65,2020/9/19,66,局麻作用及作用機(jī)制 1.局麻作用 (1)局麻藥在治療量(低濃度)時(shí)，能選擇性阻斷感覺(jué)神經(jīng)的沖動(dòng)和傳導(dǎo)，使感覺(jué)和痛覺(jué)均消失，產(chǎn)生麻醉作用。 (2)高濃度

32、(大劑量)的局麻藥對(duì)各類神經(jīng)纖維均有阻斷作用，如交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)；此外對(duì)心血管、胃腸平滑肌、骨骼肌均有麻醉作用，此作用為局麻藥所不需要的作用。 (3)局麻藥對(duì)神經(jīng)纖維的作用是：提高神經(jīng)纖維的興奮閾(或電剌激閾)，降低興奮性及動(dòng)作電位幅度，延長(zhǎng)不應(yīng)期，直至動(dòng)作電位、興奮性、傳導(dǎo)性、痛覺(jué)和感覺(jué)全部喪失而產(chǎn)生麻醉作用。,2020/9/19,67,(4)神經(jīng)纖維的種類對(duì)局麻藥作用的影響。 局麻藥對(duì)不同種類的神經(jīng)纖維有不同的選擇性和敏感性。粗的神經(jīng)纖維或有髓鞘包裹的神經(jīng)纖維對(duì)局麻藥的敏感性低，所需的劑量大，相反細(xì)的神經(jīng)纖維或無(wú)髓鞘包裹的神經(jīng)纖維對(duì)局麻藥的敏感性高，所需的劑量

33、小。因?yàn)榧?xì)的神經(jīng)纖維，表面積小，藥物易于飽和，產(chǎn)生作用快；有髓鞘包裹的神經(jīng)纖維，藥物滲透慢，所需要的劑量大。交感、副交感對(duì)局麻藥敏感性高，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)敏感性低。 在混合神經(jīng)中，根據(jù)神經(jīng)纖維粗細(xì)的作用順序是： 痛覺(jué) 冷覺(jué) 溫覺(jué) 觸覺(jué) 壓覺(jué) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng),,,,,,2020/9/19,68,2.作用機(jī)制 穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低細(xì)胞膜對(duì)Na+的通透性，阻斷Na+通道，阻滯Na+內(nèi)流，阻止神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的產(chǎn)生而抑制沖動(dòng)、傳導(dǎo)。 阻斷Na+通道，阻滯Na+內(nèi)流: 胺基在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與Na+通道閥門(mén)的磷脂結(jié)合形成橫橋，關(guān)閉Na+通道。,2020/9/19,69,1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 局麻藥對(duì)中樞的作用

34、是先興奮，后抑制。表現(xiàn)為眩暈、驚恐不安、多言、震顫、神志錯(cuò)亂、驚厥等興奮癥狀。中樞過(guò)度興奮后轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷，呼吸衰竭而死亡。 原因是：局麻藥對(duì)中樞抑制性神經(jīng)元的抑制作用比興奮性神經(jīng)元強(qiáng)，藥物首選對(duì)大腦皮層抑制性神經(jīng)產(chǎn)生抑制作用，使得皮層下中樞脫抑制而出現(xiàn)興奮?？捎玫匚縻o脈注射，加強(qiáng)大腦皮層邊緣系統(tǒng)GABA能神經(jīng)的抑制作用，可防止驚厥發(fā)生。,對(duì)不同系統(tǒng)的作用,2020/9/19,70,2.心血管系統(tǒng) 抑制心臟，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，抑制心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流，降低心肌興奮性，心肌收縮力減弱，傳導(dǎo)減慢，不應(yīng)期延長(zhǎng)。 擴(kuò)張小動(dòng)脈，血壓下降。 局麻藥直接注射到血管內(nèi)可引起心室顫動(dòng)而死亡。 3.過(guò)敏反應(yīng)

35、普魯卡因可引起過(guò)敏反應(yīng)，用藥前皮試。,2020/9/19,71,吸收作用及不良反應(yīng) 局麻藥所需要的作用是局部作用，不希望藥物吸收，如果局麻藥從給藥部位吸收進(jìn)入血循環(huán)，稱吸收作用。吸收作用可引起全身反應(yīng)，這實(shí)際上是局麻藥的不良反應(yīng)。 為防止局麻藥的吸收及延長(zhǎng)局麻藥的作用時(shí)間，常在局麻藥液中加入少量腎上腺素。,2020/9/19,72,局部麻醉方法 有五種麻醉方法 1.表面麻醉（surface anaesthesia） 將藥物涂于粘膜表面，使粘膜下神經(jīng)纖維麻醉。用于眼、鼻、咽喉、氣管、食道、生殖器粘膜淺手術(shù)的麻醉。丁卡因（地卡因） 2.浸潤(rùn)麻醉（infiltration anaesthesia

36、） 將藥物注射到皮下或手術(shù)切口部位組織，使局部的神經(jīng)纖維麻醉。普魯卡因、利多卡因 3.傳導(dǎo)麻醉（conduction anansethesia) 將局麻藥注射到外周神經(jīng)干附近，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，使該神經(jīng)支配的區(qū)域麻醉。普魯卡因、利多卡因、布比卡因,2020/9/19,73,4.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidal anaesthesia）,又稱脊髓麻醉或腰麻（spinal anaesthesia)。 常用于下腹部和下肢手術(shù)。麻醉范圍廣，易進(jìn)入中樞，吸收可擴(kuò)張血管。 蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的主要危險(xiǎn)是呼吸麻痹和血壓下降。血壓下降用麻黃堿預(yù)防。 5.硬膜外麻醉（epidural ana

37、esthesia） 將藥物注射到硬膜外腔，通過(guò)擴(kuò)散，使神經(jīng)根麻醉。,2020/9/19,74,特點(diǎn)： 1.為臨床常用的麻醉方法，上下肢手術(shù)。 2.藥物不擴(kuò)散至腦組織，無(wú)腰麻時(shí)頭痛或腦脊膜刺激現(xiàn)象。 3.用藥量大，易誤入蛛網(wǎng)膜下腔，引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。 4.少量反復(fù)給藥。,2020/9/19,75,普魯卡因（procaine,奴佛卡因，Novocaine),,常用局麻藥,對(duì)氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽,2020/9/19,76,1.親脂性低，粘膜穿透力弱，不能用于表面麻醉。 2.常用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉、腰麻和硬膜外麻醉。藥液中常加腎上腺素，只能維持3045分鐘。 3.毒性小，安全范圍大。因

38、為普魯卡因進(jìn)入血循環(huán)后，很快被血漿假性AchE水解成氨苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇。 5.避免與琥珀膽堿合用，會(huì)增加琥珀膽堿的毒性。因兩藥物經(jīng)血漿AchE代謝，具有競(jìng)爭(zhēng)血漿AchE作用。 4.避免與磺胺藥物合并應(yīng)用，因代謝物PABA能對(duì)抗磺胺藥物的抗菌作用。 6.過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏時(shí)發(fā)生休克，用藥前皮試。,2020/9/19,77,,,丁卡因（tetracaine,地卡因，dicaine） 特點(diǎn)： 作用快、強(qiáng)、持久，用藥后13分鐘起作用，麻醉強(qiáng)度比普魯卡因強(qiáng)10倍，可維持23小時(shí)。,4-(丁氨基)-苯甲酸 2-(二甲氨基)乙酯,2020/9/19,78,利多卡因（賽羅卡因）,,N-二乙基乙?；?2,6-二甲基苯胺,特點(diǎn)： 1.與普魯卡因比，作用快、強(qiáng)、持久，粘膜穿透力較強(qiáng)，局麻時(shí)間、效應(yīng)及毒性與藥物濃度有關(guān)。 2.全能麻醉藥，表面、浸潤(rùn)、傳導(dǎo)、腰麻及硬膜外麻均有效。 3.本品毒性較小，安全范圍較大，對(duì)組織無(wú)刺激，無(wú)局部血管擴(kuò)張作用。 4.無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)普魯卡因過(guò)敏者可選用此藥。 5.具有抗心律失常作用。,2020/9/19,79,布比卡因（麻卡因）,特點(diǎn)： 1.麻醉作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，局麻作用比利多卡因強(qiáng)45倍，可維持510小時(shí)。 2.主要用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉，不用于表面麻醉和腰麻 3.嚴(yán)重心臟毒性。,,1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-哌啶-2-甲酰胺,