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1、氧氟沙星的制備 氧氟沙星的制備 2015/12/21 《沈陽藥科大學(xué)學(xué)報》2015年第十一期 氧氟沙星(oflxoacin，OFLX)是一廣譜抗菌藥，在酸中溶解度好，在中性和堿性腸液中溶解度低，口服易吸收，吸收部位主要在十二指腸和空腸，其吸收速率和程度依賴于胃腸道的pH、溶出速率、胃排空速率。適合制備胃滯留制劑的藥物類型:在胃部具有活性的藥物及一些抗幽門螺旋桿菌的抗生素［3－7］;吸收窗較窄，主要在胃或者小腸上部;在小腸或結(jié)腸部位不穩(wěn)定的藥物［15］;在較高pH值條

2、件下溶解度低的藥物［16－19］。由于病人的個體差異以及體內(nèi)較復(fù)雜的生理環(huán)境對制劑的影響(從胃排空、胃內(nèi)滯留時間和胃排空速度)，導(dǎo)致較低的生物利用度是目前口服緩釋制劑遇到的主要問題。較短的胃滯留時間可能導(dǎo)致藥物的不完全釋放，進而導(dǎo)致較低的藥效。本文作者將氧氟沙星制成胃漂浮微丸，并通過正交設(shè)計優(yōu)化處方，得到釋放度和漂浮性能符合要求的處方。 1儀器與材料 WL-350離心式制粒機(溫州制藥設(shè)備廠)，UV-2000紫外分光光度儀(北京譜析通用儀器有限責(zé)任公司)，ZRS-8G智能溶出儀(天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)，F(xiàn)A1104電子天平(上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司)，微型流化床式包衣機(自

3、制)，JB-2恒溫磁力攪拌器(上海雷磁儀器廠新涇分廠)，ZRS8G藥物溶出度儀(天大天發(fā)科技有限公司)，101-2A電熱鼓風(fēng)干燥箱(余姚遠東數(shù)控儀器廠)。氧氟沙星原料藥(浙江康裕藥業(yè)有限公司)，微晶纖維素(美國AVICELPH-105公司)，體積分?jǐn)?shù)36%～38%鹽酸(分析純，山東禹王實業(yè)有限化工分公司)，鄰苯二甲酸二乙酯(diethylphthalate，DEP，天津光復(fù)精細化工研究所)，羥丙基甲基纖維素(HPMC-E5，湖州展望藥業(yè)有限公司)，聚乙二醇6000(PEG6000，天津博迪化工股份有限公司)，KollicoatSR30D聚乙酸乙烯酯(德國BASF公司)，EudragitRL30

4、D聚丙烯酸樹酯(德國EvonikROhm公司)。 2方法與結(jié)果 2.1氧氟沙星微丸的制備采用擠出滾圓法，將60g的氧氟沙星和40g的微晶纖維素過篩混勻，加入適量的水制成軟材，經(jīng)擠出滾圓造粒機制成微丸。擠出速度為25～30Hz，滾圓速度為40～60Hz，取出微丸后于40℃烘箱干燥12h，取過700～850μm篩的微丸待用。 2.2包衣微丸的制備緩釋層:取KollicoatSR30D10g，加入其固含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的檸檬酸三乙酯即0.3g，再加入10g的水配制成包衣液，充分混勻后，用流化床包衣機將包衣液噴至含藥微丸上，即得緩釋層。產(chǎn)氣層:將HPMC-E51.5g于適量熱水中分散

5、，放冷后溶解，得HPMC溶液。另取適量的水溶解0.3gPEG6000和6gNaHCO3(NaHCO3-HPMC質(zhì)量比4∶1)，完全溶解后倒入HPMC溶液中，加水至100mL，持續(xù)攪拌，制成產(chǎn)氣層包衣液。將包完緩釋層的微丸置于微型流化床包衣機中進行包衣，即得產(chǎn)氣層。阻滯層:將EudragitRL30D60g，加入其固含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的DEP即3.6g，水60g，混合均勻作為阻滯層包衣液，將包完產(chǎn)氣層的微丸置于流化床包衣機中進行包衣，將微丸增重15%，即得阻滯層。取出微丸后于40℃烘箱干燥12h，取過700～850μm篩的微丸待用。 2.3釋放度和漂浮性能測定按照《中華人民共和國藥典》20

6、10版二部附錄XC溶出度測定法中第二法裝置測量，采用0.1molL－1HCl900mL，溫度為(370.5)℃，轉(zhuǎn)速為50rmin－1。投入待測樣品適量(相當(dāng)于氧氟沙星原料藥200mg)，在預(yù)定的時間取樣5mL(取出后立即加入等量的新鮮介質(zhì))，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，稀釋到適宜質(zhì)量濃度并在293nm波長下測定吸光度值，采用對照法得出1、2、4、6、8、12和24h各個時間點釋放介質(zhì)中藥物質(zhì)量濃度，計算累計釋放率。漂浮性能的測定主要考察溶出過程中所加入微丸的起漂時間和持續(xù)漂浮時間。本實驗作者通過肉眼觀察各個時間點漂浮在液面上的微丸的個數(shù)計算漂浮率。漂浮率計算公式:漂浮率(%)=(

7、ni－nf)/ni100%，其中ni、nf分別為釋放過程中沉降于杯底微丸的最初和最終的個數(shù)。 2.4緩釋包衣材料的考察 2.4.1KollicoatSR30D作為緩釋包衣層的考察考察KollicoatSR30D分別增重1.2%、1.4%、1.6%和1.8%時對緩釋微丸增重釋放的影響。釋放結(jié)果見圖1。由圖1可見，隨著KollicoatSR30D的增加，釋放速率減慢。當(dāng)KollicoatSR30D增重1.4%時，能達到持續(xù)釋放，24h的累積釋放率大于80%。 2.4.2星點設(shè)計-效應(yīng)面法(centralcompositedesign-responsesurfacemethodol

8、ogy)優(yōu)化胃漂浮緩釋微丸處方作者在預(yù)實驗和前期試驗的基礎(chǔ)上確定了對藥物釋放和漂浮性影響顯著的3個因素分別為KollicoatSR30D層包衣增重、KollicoatSR30D層增塑劑檸檬酸三乙酯的劑量和NaHCO3層包衣增重。分別考察了KollicoatSR30D層增塑劑檸檬酸三乙酯的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%、5%、8%、11%、14%、17%和20%時藥物的釋放情況。當(dāng)KollicoatSR30D層中增塑劑檸檬酸三乙酯的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加時，藥物釋放速度變快。當(dāng)NaHCO3層包衣增重為3.59%時，微丸立即漂浮，漂浮率為15%左右，但是2h后微丸下沉。當(dāng)NaHCO3層包衣增重為12%時，微丸80s

9、左右開始漂浮，并且可以持續(xù)8h以上，漂浮率達98%左右，漂浮性能良好。當(dāng)NaHCO3層包衣增重繼續(xù)增加時，起漂時間延后。本實驗作者選擇CCD效應(yīng)面法來優(yōu)化胃漂浮緩釋微丸處方。選擇3個因素:KollicoatSR30D層包衣增重(A)、KollicoatSR30D增塑劑劑量(B)和NaHCO3層包衣增重(C)作為考察對象，以2h累計釋放率(Y1，%)、4h累計釋放率(Y2，%)、8h累計釋放率(Y3，%)、24h累計釋放率(Y4，%)為響應(yīng)值，建立數(shù)學(xué)模型，優(yōu)化包衣處方。每個因素的低、中、高3個水平分別記作－1、0、+1，因素水平設(shè)計見表1，實驗結(jié)果見表2。應(yīng)用Design-Expert8.0軟

10、件繪制對各評價指標(biāo)影響的自變量的三維曲面圖，繪制效應(yīng)面圖和等高線圖見圖2。由圖2可知，藥物釋放速率受KollicoatSR30D層包衣增重、KollicoatSR30D層增塑劑劑量和NaHCO3層包衣增重3個因素的影響，其中因素KollicoatSR30D層包衣增重的影響最大。隨著KollicoatSR30D層包衣增重和NaHCO3層包衣增重的增加，藥物釋放速率顯著減慢。隨著Kolli-coatSR30D包衣液中增塑劑劑量的增加，釋藥速率加快。當(dāng)包衣增重較大時，藥物在24h內(nèi)不能完全釋放。根據(jù)文獻中報道的氧氟沙星胃漂浮緩釋微丸的釋放曲線可知其在2、4、8和24h累計釋放率分別為32%、49%、

11、68%和100%［20］。因此，本研究中的優(yōu)化值標(biāo)準(zhǔn)Y1(target→32%)、Y2(target→49%)、Y3(target→68%)和Y4(max95%＜y＜100%)。運用Design-Expert優(yōu)化得到最優(yōu)處方為KollicoatSR30D層包衣增重為1.4%，KollicoatSR30D層增塑劑劑量為質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%和NaHCO3層包衣增重12%，即表2中第1、5、6、12、19和20處方所示，其2、4、8、和24h的累積釋放率分別為(32.370.88)%、(50.180.37)%、(69.360.89)%和(97.640.87)%。 2.5微丸漂浮性能的考察對上述優(yōu)化后

12、的處方進行漂浮性能考察，在優(yōu)化處方中NaHCO3層包衣增重為12%。制備3批樣品考察，80s左右開始漂浮，持續(xù)漂浮8s以上，漂浮率達98%左右。 3討論 a.由于聚丙烯酸樹脂具有較高的柔韌性以及良好的透水而不透氣特性，可阻止膜內(nèi)CO2的溢出，已被大量用于產(chǎn)氣微丸的包衣材料。本研究作者最終確定三層包衣結(jié)構(gòu)，外層聚丙烯酸樹脂形成高通透膜使胃液能快速進入與產(chǎn)氣層中的碳酸氫鈉作用產(chǎn)生CO2脹大微丸體積，從而使其漂浮，而內(nèi)層的聚乙酸乙烯酯膜主要起到控制藥物釋放的作用。這種三層包衣模式，將微丸的釋藥性能與漂浮性能分開控制，各司其職。所制備的包衣微丸能很好的達到所需的釋放時間及漂浮時間，并方便調(diào)

13、節(jié)。b.本研究作者采用了KollicoatSR30D聚乙酸乙烯酯和EudragitRL30D聚丙烯酸樹脂的水分散體作為內(nèi)層和外層的包衣材料，具有生產(chǎn)安全、成本低等優(yōu)點。由于在包衣過程中聚合物并非立即成膜，而是呈顆粒狀堆積在微丸表面，故應(yīng)進行熱處理以形成完整的衣膜。c.本文作者主要考察了3個因素對釋放的影響:緩釋層包衣增重、緩釋層增塑劑劑量和NaH-CO3層包衣增重。這3個因素中，緩釋層包衣增重對釋放的影響最大，因為隨著包衣膜厚度的增加，溶出介質(zhì)進入丸心的時間延長，所以藥物釋放的速度隨著緩釋層包衣增重的增加而降低。KollicoatSR30D為低極性的酯類聚合物，選用疏水性的檸檬酸三乙酯作為增塑

14、劑，增塑劑能插入到聚合物分子鏈間，破壞大分子鏈間形成的交聯(lián)結(jié)點，從而使聚合物骨架易于延展，從而較大程度的提高衣膜的柔韌性。增塑劑的劑量對釋放同樣具有顯著性影響，隨著質(zhì)量增加，藥物釋放變快。NaHCO3層包衣增重主要影響微丸的漂浮性能，對藥物釋放影響不是很大，當(dāng)其增重變大時，可能會由于介質(zhì)進入丸心的路徑變長而減少釋放。d.影響漂浮性能的主要因素為NaHCO3層包衣增重和阻滯層材料對溶出介質(zhì)的透過能力。胃漂浮制劑起漂時滯越短越好，以避免微丸在漂浮前就轉(zhuǎn)運入小腸內(nèi)，當(dāng)持漂時間與藥物釋放時間相一致時最為理想。本研究中胃漂浮微丸的起漂時間隨著NaHCO3層包衣增重的增加而縮短，隨著外層阻滯層包衣增重的增

15、加而延長。即NaHCO3越多，CO2生成越快、越多，而隨著外層阻滯層厚度的增加，微丸的起漂時間則越長。 4結(jié)論 以氧氟沙星為原料藥，以微晶纖維素為骨架材料，采用擠出滾圓法制成含藥微丸。研究發(fā)現(xiàn)，將其進行三層包衣，緩釋層KollicoatSR30D增重1.4%，其中含增塑劑量為質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%;NaHCO3層包衣增重12%;阻滯層EudragitRL30D增重15%時，胃漂浮微丸既能快速起漂、又能持續(xù)漂浮達8h以上。在2、4、8和24h累計釋放率分別為(32.370.88)%、(50.180.37)%、(69.360.89)%和(97.640.87)%，達到理想的緩釋效果。