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1、多 發(fā) 性 硬 化 multiple sclerosis MS 什么是多發(fā)性硬化（ MS）？ 是以中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)， 遺傳易感個(gè)體與 環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免 疫性疾病 。 MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘 疾病中最常見(jiàn)最主要的疾病。多發(fā)性硬化作為獨(dú)立的疾病已有 100余 年的歷史。因其有較高的發(fā)病率、慢性病程和青壯年易患而備受重 視 。 2015年 5月 27日 是第七個(gè)世界多發(fā)性硬化日。多發(fā)性硬化（ Multiple Sclerosis）是一種 無(wú)法治愈的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展性疾病，主要損害脊髓、大腦以及視神經(jīng)，易發(fā)于 15歲 -40歲 青壯年人群， 常見(jiàn)的癥狀有視力模糊、身體

2、麻木、四肢異常疲勞等，如不治療，嚴(yán)重 時(shí)會(huì)造成突然失明、癱瘓。 多發(fā)性硬化患者以女性居多。比例大約是男性病例的 2倍多。 我國(guó)目前還缺乏這方面的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，特點(diǎn)尚不明確。全球有超過(guò) 250萬(wàn)名多發(fā)性 硬化患者。 在美國(guó)，多發(fā)性硬化是導(dǎo)致中青年致殘因素第二位，僅次于車(chē)禍 。 供圖 中國(guó)多發(fā)性硬化病友會(huì) 癥 狀 體 征： 眼球震顫與核間性眼肌麻痹并存指示為腦干病灶，是高度提示 MS的兩個(gè)體征。 (1)肢體癱瘓多見(jiàn)，常見(jiàn)不對(duì)稱(chēng)性痙攣性輕截癱，表現(xiàn)下肢無(wú)力或沉重感。 (2)約半數(shù)病例可見(jiàn)視力障礙，自一側(cè)開(kāi)始，隔一段時(shí)間再侵犯另一側(cè)，或短時(shí)間內(nèi)兩眼先后受累。發(fā)病較 急，常有多次緩解 -復(fù)發(fā)，可于數(shù)周后

3、開(kāi)始恢復(fù) 。 (3)眼球震顫多為水平性或水平加旋轉(zhuǎn)，復(fù)視約占 1/3。 (4)半數(shù)以上患者出現(xiàn)感覺(jué)障礙，包括深感覺(jué)障礙和 Romberg征。 (5)約半數(shù)病例可見(jiàn)共濟(jì)失調(diào)， (7)可出現(xiàn)病理性情緒高漲如欣快和興奮，多數(shù)病例表現(xiàn)抑郁、易怒，也可見(jiàn)淡漠、嗜睡、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、反應(yīng) 遲鈍、重復(fù)語(yǔ)言、猜疑和迫害妄想等精神障礙。 晚期病例檢查時(shí)常發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)萎縮、眼球震顫和構(gòu)音障礙、某些或全部肢體可出現(xiàn)錐體束征、感覺(jué)或小腦 體征。已經(jīng)確認(rèn)某些癥狀在 MS極為罕見(jiàn)，如失語(yǔ)癥、偏盲、錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、嚴(yán)重肌萎縮和肌束顫動(dòng)等， 常可作為 MS的除外 標(biāo)準(zhǔn)。 發(fā) 病 原 因 生 物 因 素 心 理 因 素 社 會(huì) 因

4、素 生 物 因 素 病理表現(xiàn)主要是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘磷脂的破壞及 對(duì)軸突造成的繼發(fā)性損害。 1.其他系統(tǒng)感染 。國(guó)內(nèi)外有多篇文獻(xiàn)報(bào)道多發(fā)性硬化患者并發(fā)感染后造成病情復(fù)發(fā)或加重。 2.持續(xù)的高脂飲食 。多發(fā)性硬化患者在疾病的復(fù)發(fā)期可見(jiàn)有明顯的血脂的變化 ,尤其是高密度脂蛋白的降低和低密 度脂蛋白及膽固醇的升高。國(guó)內(nèi)有文章報(bào)道在調(diào)查多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)的誘因時(shí) ,發(fā)現(xiàn)有的患者復(fù)發(fā)前有連續(xù)數(shù)天的高 脂飲食 , 在復(fù)發(fā)時(shí)查血脂顯著升高。 3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 。多發(fā)性硬化病人中頸髓的過(guò)度屈曲和過(guò)伸損傷被認(rèn)為可誘導(dǎo)疾病復(fù)發(fā)和使臨床癥狀?lèi)夯?4.高劑量放射線的影響 。多篇文章報(bào)道患有腦部脫髓

5、鞘疾病的病人經(jīng)歷腦部放射治療后引起疾病復(fù)發(fā)或病情惡化 5.妊娠和流產(chǎn)后體內(nèi)多種激素水平 的改變影響多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)率。 6.注射疫苗 。國(guó)內(nèi)有作者在研究多發(fā)性硬化病情復(fù)發(fā)的誘因時(shí) ,觀察到注射流感、乙肝疫苗可引起疾病的復(fù)發(fā)。 7.血中尿酸水平 的變化 8. 致炎細(xì)胞因子 心 理 因 素 1.生活事件 情緒 人格 社會(huì)知識(shí) 等與發(fā)病的關(guān)系。心理社會(huì)因素在 MS發(fā)病中的作用極其復(fù)雜。它既可以作為誘發(fā)因素參與 MS的發(fā)病， 同時(shí)也在疾病的發(fā)展中扮演著重要角色。在 MS的發(fā)病過(guò)程中，心理 社會(huì)因素與疾病的癥狀往往交織在一起，共同作用和影響疾病的進(jìn)程 及轉(zhuǎn)歸。 2.情緒改變情感認(rèn)知上來(lái)認(rèn)識(shí)功能損害等與 M

6、S癥狀密切相關(guān)。其中與 心理社會(huì)因素密切相關(guān)的癥狀包括，疼痛，疲勞其實(shí)改變及認(rèn)知功能 損害。 社 會(huì) 因 素 近年來(lái) ,國(guó)內(nèi)外有不少學(xué)者對(duì) MS患者的社會(huì)心理狀態(tài)進(jìn)行了關(guān)注。 任何生活在人類(lèi)社會(huì)中的 個(gè)體均不可避免地接受著相關(guān)生活事件的影響 ,而所有這些影響作為應(yīng)激源在個(gè)體身上產(chǎn)生的 應(yīng)激反應(yīng)的程度 ,并非簡(jiǎn)單地與應(yīng)激源的多少和強(qiáng)度成正比 ,而是由于個(gè)人認(rèn)知評(píng)價(jià)、應(yīng)對(duì)方 式、社會(huì)支持、個(gè)性特點(diǎn)等中間變量的參與和調(diào)節(jié)而變得復(fù)雜。 環(huán)境因素包括 生物學(xué) 和 心理社會(huì) 因素兩大類(lèi)。 （ 1）生物學(xué)環(huán)境因素有病毒感染、高緯度寒冷地區(qū)等 ; （ 2）心理社會(huì)因素包括生活變故、心理沖突、精神緊張等。 社

7、會(huì) 因 素 認(rèn)知應(yīng)激理論 認(rèn)為 ,心理應(yīng)激是以生活事件為應(yīng)激源 ,受個(gè)體認(rèn)知評(píng) 價(jià)、社會(huì)支持、應(yīng)對(duì)策略等多種中介因素影響導(dǎo)致心身疾病的反 應(yīng)過(guò)程。在 MS的發(fā)病過(guò)程中 ,心理社會(huì)因素與疾病的癥狀往往交 織在一起 ,共同作用和影響疾病的進(jìn)程及轉(zhuǎn)歸。近年來(lái) ,越來(lái)越多的 研究表明 ,心理社會(huì)因素可以通過(guò)影響患者的心理狀態(tài) ,減輕或者加 重疾病的癥狀 ,從而影響 MS的進(jìn)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)歸以及預(yù)后 ,并最終 決定患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量和社會(huì)生活質(zhì)量。 心 身 中 介 機(jī) 制 MS的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，近幾年的研究提出了 自身 免疫 、 病毒感染 、 遺傳傾向 、 環(huán)境因素 及 個(gè)體易感因素 綜合

8、作用的多因素病因?qū)W說(shuō)。 1.病毒感染與自身免疫反應(yīng) 分子模擬 (molecular mimicry)學(xué)說(shuō)認(rèn)為， 患者感染的病毒可能與 CNS髓鞘蛋白或少突膠質(zhì)細(xì)胞存在共同抗原 ，即 病毒氨基酸序列與 MBP等神經(jīng)髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近。推測(cè)病毒感染后使體內(nèi) T細(xì)胞激活 并生成抗病毒抗體可與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)， 導(dǎo)致脫髓鞘病變 。支持 MS是自身免疫性疾病的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)， 是用髓鞘素抗原如髓鞘素堿性蛋白 (MBP)免疫 Lewis大鼠，可以造成 MS的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyeliti

9、s， EAE)。而且，將 EAE大鼠識(shí)別 MBP多肽片段的致敏細(xì)胞系轉(zhuǎn)輸 給正常大鼠也可引起 EAE，證明 MS是 T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病。 MS的組織損傷及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀被認(rèn)為是直接針對(duì) 髓鞘抗原的免疫反應(yīng)所致。病毒感染或其他刺激因子通過(guò)破壞血 -腦屏障可促使 T細(xì)胞和抗體進(jìn)入 CNS，導(dǎo)致細(xì)胞黏 附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶和促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加，它們共同起到吸引其他免疫細(xì)胞的作用，分解細(xì)胞外基質(zhì)以 利于免疫細(xì)胞移行和激活針對(duì)自身抗原的自身免疫反應(yīng)，如 MBP、髓鞘結(jié)合糖蛋白 (MAG)、少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白 (MOG)和含脂質(zhì)蛋白 (PLP)、 B-晶體蛋白 (B-crystallin)、磷酸二

10、酯酶及 S-100。 這些靶抗原通過(guò)與抗原遞呈細(xì)胞 聯(lián)結(jié)觸發(fā)了可能有細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞和補(bǔ)體參與的自身免疫反應(yīng)， 特別是輔助性 T細(xì)胞 1型 (Th1)細(xì)胞因子如 IL-2、 IFN-可能與 MS發(fā)病有關(guān)。 由于免疫攻擊可使髓鞘剝脫，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和導(dǎo)致神經(jīng)癥狀 。 2. 遺 傳 因 素 MS遺傳易感性可能由 多數(shù)弱作用基因相互作用決定 MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 。有 關(guān)遺傳學(xué)方面的資料主要來(lái)自對(duì)雙胞胎的研究。其中一份最細(xì)致的研 究報(bào)道，在 35對(duì)單卵雙胎證實(shí) MS診斷的有 12(34%)對(duì)， 49對(duì)雙卵雙胎 中僅有 2對(duì) (4%)。有兩對(duì)臨床正常的單卵雙胎， MRI顯示有病灶。在有 一個(gè)以上成員患病

11、的家族中，未發(fā)現(xiàn)一定的遺傳方式。多數(shù)情況把某 一種疾病在一家族中發(fā)病率高視為具有遺傳性，但有時(shí)可能僅反映同 一家族的數(shù)個(gè)成員，在同樣的條件下暴露于某種共同的環(huán)境因素。 3.應(yīng) 激 因 素 應(yīng)激因素應(yīng)激反應(yīng)是以整體的方式發(fā)生的 ,包括生理應(yīng)激反應(yīng)和心理應(yīng)激反應(yīng)。心理應(yīng)激 反應(yīng)主要表現(xiàn)為負(fù)性情緒的產(chǎn)生 ,生理應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)為身體一系列生理、生化、內(nèi)分泌、 代謝、免疫過(guò)程的變化。近年來(lái) MS自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物模型方面的研究顯示 ,應(yīng)激能 誘導(dǎo)疾病的發(fā)生 ,可能的機(jī)制是通過(guò) 心理 -神經(jīng)中介機(jī)制 、 心理 -神經(jīng) -內(nèi)分泌 中介機(jī)制 、 心理 -神經(jīng) -免疫中介機(jī)制 三條途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。應(yīng)激不僅使個(gè)體出現(xiàn)焦 慮、恐懼、抑郁、憤怒等負(fù)面的應(yīng)激心理反應(yīng) ,而且通過(guò)刺激活化的 T細(xì)胞通過(guò)血腦屏障、 誘發(fā)糖皮質(zhì)激素抵抗導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的抗炎作用減弱等機(jī)制 ,導(dǎo)致疾病的發(fā)生。