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1、第 二 節(jié) 遺 傳 性 共 濟(jì) 失 調(diào)（ hereditary ataxia） 遺 傳 性 共 濟(jì) 失 調(diào) 指 一 組 以 慢 性進(jìn) 行 性 小 腦 性 共 濟(jì) 失 調(diào) 為 特 征的 遺 傳 變 性 病 。 臨 床 癥 狀 復(fù) 雜， 交 錯(cuò) 重 疊 ， 具 有 高 度 的 遺 傳異 質(zhì) 性 ， 分 類 困 難 。 部 位 ：遺 傳 性 共 濟(jì) 失 調(diào) 主 要 損 及 小 腦及 其 傳 導(dǎo) 纖 維 受 累 ， 并 常 累 及脊 髓 后 柱 、 錐 體 束 、 橋 腦 核 、基 底 節(jié) 、 腦 神 經(jīng) 核 、 脊 神 經(jīng) 節(jié)及 自 主 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 。 三 大 特 征 ： 世 代 相 接 的 遺

2、 傳 背 景 ； 共 濟(jì) 失 調(diào) 的 臨 床 表 現(xiàn) ； 小 腦 損 害 為 主 的 病 理 改 變 。 傳 統(tǒng) 分 類 ：根 據(jù) 主 要 受 累 部 位 分 為 脊 髓 型 、 脊髓 小 腦 型 和 小 腦 型 。Harding（ 1993） 提 出 根 據(jù) 發(fā) 病 年 齡、 臨 床 特 征 、 遺 傳 方 式 和 生 化 改 變的 分 類 方 法 已 被 廣 泛 接 受 。 近 年 來常 染 色 體 顯 性 小 腦 共 濟(jì) 失 調(diào)（ autosomal dominant cerebellar ataxia， ADCA） 部 分 亞 型 的 基 因 已 被 克 隆 和 測 序 弄清 了 致

3、病 基 因 內(nèi) 三 核 苷 酸 如 （ CAG）的 拷 貝 數(shù) 逐 代 增 加 的 突 變 是 致 病 原因 。 病 名 遺 傳方 式 染 色 體定 位 三 核 苷 酸 重 復(fù) 起 病 年齡 （ 歲 ）早 發(fā) 性 共 濟(jì) 失 調(diào) （ 20歲 前 發(fā) 病 ）常 染 色 體 隱 性 遺 傳Friedreich共 濟(jì) 失 調(diào) AR 9q GAA（ N 42， P65 1700） 13（ 嬰兒 50）腱 反 射 存 在 的 類 Friedreich共 濟(jì)失 調(diào) Marinese-Sjgnen綜 合 征晚 發(fā) 性 共 濟(jì) 失 調(diào)常 染 色 體 顯 性 小 腦 性 共 濟(jì) 失 調(diào) （ ADCA） 伴 有

4、眼 肌 麻 痹 或 錐 體 外 系 特 征 ， 但 無 視 網(wǎng) 膜 色 素 變 性 （ ADCA I）SCA1 AD 6q CAG（ N 39，P 40） 30（ 660）SCA2 AD 12q CAG（ N=14 32，P 35） 30（ 嬰兒 67） SCA3（ MJD） AD 14q CAG（ N 42，P 61） 30（ 670）SCA4 AD 16qSCA8 AD 13q CTG（ N=16 37，P 80） 39（ 1865）伴 有 眼 肌 麻 痹 或 錐 體 外 系 特 征 和 視 網(wǎng) 膜 變 性 （ ADCA II）SCA 7 AD 3p CAG（ N 36，P 37） 30（

5、 嬰兒 60）純 ADCA（ ADCA ）SCA5 AD 11cent 30（ 1068）SCA6 AD 19p CAG（ N 20，P=21 29） 48（ 2475）SCA 10 AD 22p 35（ 15 45） 齒 狀 核 紅 核 蒼 白 球 丘 腦 底 核 萎 縮 AD 12p CAG（ N 36， P 49） 30（ 兒童 70）已 知 生 化 異 常 的 共 濟(jì) 失 調(diào)維 生 素 E缺 乏 共 濟(jì) 失 調(diào)低 蛋 白 血 癥線 粒 體 腦 肌 病 母 系遺 傳 線 粒 體 DNA突 變氨 基 酸 尿 癥 肝 豆 狀 核 變 性 AR 13q14 點(diǎn) 突 變 18（ 550）植 烷

6、酸 累 積 癥 （ Refsum）共 濟(jì) 失 調(diào) 毛 細(xì) 血 管 擴(kuò) 張 癥（ ataxia telangiectasia） AR 11p 一 、 Friedreich型 共 濟(jì) 失 調(diào)（ Friedreich ataxia）（ 一 ） 概 述1、 概 念Friedreich型 共 濟(jì) 失 調(diào) 是 小 腦 性 共 濟(jì) 失 調(diào)的 最 常 見 特 發(fā) 性 變 性 疾 病 ， 由 Friedreich（ 1863） 首 先 報(bào) 道 。2、 發(fā) 病 特 點(diǎn)為 常 染 色 體 隱 性 遺 傳 ， 男 女 均 受 累 ， 人 群患 病 率 為 2/10萬 ， 近 親 結(jié) 婚 發(fā) 病 率 高 可 達(dá)5.6%

7、 28%。 3、 臨 床 特 征兒 童 期 發(fā) 病 ， 肢 體 進(jìn) 行 性 共 濟(jì) 失調(diào) ， 腱 反 射 消 失 ， Babinski征 陽 性， 伴 有 發(fā) 音 困 難 、 錐 體 束 征 、 深感 覺 異 常 、 脊 柱 側(cè) 突 、 弓 形 足 和心 臟 損 害 等 。 （ 二 ） 病 因 及 發(fā) 病 機(jī) 制Friedreich共 濟(jì) 失 調(diào) （ FRDA） 是 由 位于 9號(hào) 染 色 體 長 臂 （ 9q13-12.1）frataxin基 因 非 編 碼 區(qū) GAA三 核 苷 酸重 復(fù) 序 列 異 常 擴(kuò) 增 所 致 。 95%以 上的 病 人 有 該 基 因 第 18號(hào) 內(nèi) 含 子 G

8、AA點(diǎn) 異 常 擴(kuò) 增 ， 正 常 人 GAA重 復(fù) 42次以 下 ， 病 人 異 常 擴(kuò) 增 （ 66 1700次 ）形 成 異 常 螺 旋 結(jié) 構(gòu) 可 抑 制 基 因 轉(zhuǎn) 錄 。 Friedreich共 濟(jì) 失 調(diào) 的 基 因 產(chǎn) 物 frataxin蛋 白 主 要 位 于 脊 髓 、 骨 骼 肌 、 心 臟及 肝 臟 等 細(xì) 胞 線 粒 體 的 內(nèi) 膜 ， 其 缺陷 可 導(dǎo) 致 線 粒 體 功 能 障 礙 而 發(fā) 病 。 （ 三 ） 病 理肉 眼 脊 髓 變 細(xì) ， 以 胸 段 為 著 。 鏡 下 脊髓 后 索 、 脊 髓 小 腦 束 和 皮 質(zhì) 脊 髓 束 變性 ， 后 根 神 經(jīng) 節(jié)

9、 和 Clark柱 神 經(jīng) 細(xì) 胞 丟失 ； 周 圍 神 經(jīng) 脫 髓 鞘 ， 膠 質(zhì) 增 生 ； 腦干 、 小 腦 和 大 腦 受 累 較 輕 ； 心 臟 因 心肌 肥 厚 而 擴(kuò) 大 。 （ 四 ） 臨 床 表 現(xiàn)1、 發(fā) 病 年 齡通 常 4 15歲 起 病 ， 偶 見 嬰 兒 和 50歲 以后 起 病 者 。2、 主 要 癥 狀（ 1） 進(jìn) 展 性 步 態(tài) 共 濟(jì) 失 調(diào) ， 行 走 不穩(wěn) 、 步 態(tài) 蹣 跚 、 左 右 搖 晃 、 易 于 跌 倒 ；（ 2） 2年 內(nèi) 出 現(xiàn) 雙 上 肢 共 濟(jì) 失 調(diào) ， 表現(xiàn) 動(dòng) 作 笨 拙 、 取 物 不 準(zhǔn) 和 意 向 性 震 顫 ； （ 3）

10、 在 此 早 期 階 段 膝 腱 反 射 和 踝 反射 消 失 ， 出 現(xiàn) 小 腦 性 構(gòu) 音 障 礙 或 暴發(fā) 性 語 言 ， 雙 上 肢 反 射 及 部 分 患 者雙 膝 腱 發(fā) 射 可 保 存 。（ 4） 雙 下 肢 關(guān) 節(jié) 位 置 覺 和 振 動(dòng) 覺 受損 ， 輕 觸 覺 、 痛 溫 覺 通 常 不 受 累 。 （ 5） 雙 下 肢 無 力 發(fā) 生 較 晚 ， 可 為 上或 下 運(yùn) 動(dòng) 神 經(jīng) 元 損 害 ， 或 二 者 兼 有 。（ 6） 患 者 在 出 現(xiàn) 癥 狀 前 5年 內(nèi) 通 常出 現(xiàn) 伸 性 跖 反 射 ， 足 內(nèi) 側(cè) 肌 無 力 和萎 縮 導(dǎo) 致 弓 形 足 伴 爪 型

11、趾 。 3、 體 格 檢 查可 見 水 平 眼 震 ， 垂 直 性 和 旋 轉(zhuǎn) 性 眼 震較 少 ， 雙 下 肢 肌 無 力 ， 肌 張 力 低 ， 跟膝 脛 試 驗(yàn) 和 閉 目 難 立 征 陽 性 ， 下 肢 音叉 振 動(dòng) 覺 和 關(guān) 節(jié) 位 置 覺 減 退 是 早 期 體征 ； 后 期 可 有 Babinski征 、 肌 萎 縮 ，偶 有 括 約 肌 功 能 障 礙 。 約 25%患 者 有視 神 經(jīng) 萎 縮 ， 50%有 弓 形 足 ， 75%有上 胸 段 脊 柱 畸 形 ， 85%有 心 律 紊 亂 、心 臟 雜 音 ， 10% 20%伴 有 糖 尿 病 。 4、 輔 助 檢 查（ 1

12、） 骨 骼 X片 ： 骨 骼 畸 形 ；CT或 MRI： 脊 髓 變 細(xì) ， 小 腦 和 腦 干 受累 較 少 ；（ 2） 心 電 圖 ： 常 有 T波 倒 置 、 心 律失 常 和 傳 導(dǎo) 阻 滯 ；超 聲 心 動(dòng) 圖 ： 心 室 肥 大 、 梗 阻 ；視 覺 誘 發(fā) 電 位 波 幅 下 降 ；（ 3） DNA分 析 ： FRDA基 因 18號(hào) 內(nèi)含 子 GAA大 于 66次 重 復(fù) 。 （ 五 ） 診 斷 及 鑒 別 診 斷1.診 斷（ 1） 兒 童 或 少 年 期 起 病 ， 逐 漸 從 下肢 向 上 肢 發(fā) 展 的 進(jìn) 行 性 共 濟(jì) 失 調(diào) ， 深感 覺 障 礙 如 下 肢 振 動(dòng)

13、覺 、 位 置 覺 消 失， 腱 反 射 消 失 等 ；（ 2） 構(gòu) 音 障 礙 ， 脊 柱 側(cè) 凸 ， 弓 形 足 ，MRI顯 示 脊 髓 萎 縮 ， 心 臟 損 害 及FRDA基 因 GAA異 常 擴(kuò) 增 。 2.鑒 別 診 斷不 典 型 病 例 需 與 以 下 疾 病 鑒 別 ：（ 1） 腓 骨 肌 萎 縮 癥 ： 遺 傳 性 周 圍 神 經(jīng)病 ， 可 出 現(xiàn) 弓 形 足 ；（ 2） 多 發(fā) 性 硬 化 ： 緩 解 復(fù) 發(fā) 病 史 和CNS多 數(shù) 病 變 的 體 征 ；（ 3） 維 生 素 E缺 乏 ： 可 引 起 共 濟(jì) 失 調(diào)， 應(yīng) 查 血 清 維 生 素 E水 平 ； （ 4） 共

14、 濟(jì) 失 調(diào) 毛 細(xì) 血 管 擴(kuò) 張 癥 ：兒 童 期 起 病 小 腦 性 共 濟(jì) 失 調(diào) ， 特 征性 結(jié) 合 膜 毛 細(xì) 血 管 擴(kuò) 張 。 （ 六 ） 治 療無 特 效 治 療 ， 輕 癥 給 予 支 持 療 法 和功 能 鍛 煉 ， 矯 形 手 術(shù) 如 肌 腱 切 斷 術(shù)可 糾 正 足 部 畸 形 。 較 常 見 的 死 因 為心 肌 病 變 。 在 出 現(xiàn) 癥 狀 5年 內(nèi) 不 能獨(dú) 立 行 走 ， 10 20年 內(nèi) 臥 床 不 起 ，平 均 患 病 期 約 為 25年 ， 平 均 死 亡 年齡 約 為 35歲 。 二 、 脊 髓 小 腦 性 共 濟(jì) 失 調(diào)（ spinocerebe

15、llar ataxia, SCA）（ 一 ） 概 述1、 概 念脊 髓 小 腦 性 共 濟(jì) 失 調(diào) 是 遺 傳 性 共 濟(jì)失 調(diào) 的 主 要 類 型 。 包 括 SCA1-21。 2、 特 點(diǎn)成 年 期 發(fā) 病 ， 常 染 色 體 顯 性 遺 傳 和共 濟(jì) 失 調(diào) ， 并 以 連 續(xù) 數(shù) 代 中 發(fā) 病 年齡 提 前 和 病 情 加 重 （ 遺 傳 早 現(xiàn) ） 為表 現(xiàn) 。 3、 分 類Harding根 據(jù) 有 無 眼 肌 麻 痹 、 錐 體 外系 癥 狀 及 視 網(wǎng) 膜 色 素 變 性 歸 納 為 三組 十 個(gè) 亞 型 （ 表 16-1） ， 即 ADCA 型 、 ADCA 型 和 ADCA

16、 型 。 這為 臨 床 病 人 及 家 系 的 基 因 診 斷 提 供了 線 索 ， SCA的 發(fā) 病 與 種 族 有 關(guān) ，SCA1-2在 意 大 利 、 英 國 多 見 ， 中 國、 德 國 和 葡 萄 牙 以 SCA3最 常 見 。 （ 二 ） 病 因 及 發(fā) 病 機(jī) 制常 染 色 體 顯 性 遺 傳 的 脊 髓 小 腦 性 共 濟(jì)失 調(diào) 具 有 遺 傳 異 質(zhì) 性 ， 最 具 特 征 性 的基 因 缺 陷 是 擴(kuò) 增 的 CAG三 核 苷 酸 重 復(fù)編 碼 多 聚 谷 氨 酰 胺 通 道 ， 該 通 道 在 功能 不 明 蛋 白 （ ataxins） 和 神 經(jīng) 末 梢 上發(fā) 現(xiàn) 的

17、P/Q型 鈣 通 道 1A亞 單 位 上 ； 其 他 類 型 突 變 包 括 CTG三 核 苷 酸（ SCA8） 和 ATTCT五 核 苷 酸（ SCA10） 重 復(fù) 序 列 擴(kuò) 增 ， 這 種 擴(kuò)增 片 斷 的 大 小 與 疾 病 嚴(yán) 重 性 有 關(guān) 。 SCA是 由 相 應(yīng) 的 基 因 外 顯 子 CAG拷貝 數(shù) 異 常 擴(kuò) 增 產(chǎn) 生 多 聚 谷 氨 酰 胺 所 致（ SCA8除 外 ） 。每 一 SCA亞 型 的 基 因 位 于 不 同 的 染 色體 ， 其 基 因 大 小 及 突 變 部 位 均 不 相同 。 SCA有 共 同 的 突 變 機(jī) 制 造 成SCA各 亞 型 的 臨 床

18、表 現(xiàn) 雷 同 。然 而 ， SCA1各 亞 型 的 臨 床 表現(xiàn) 仍 有 差 異 ， 如 有 的 伴 有 眼肌 麻 痹 ， 有 的 伴 有 視 網(wǎng) 膜 色素 變 性 ， 提 示 除 多 聚 谷 氨酰 胺 毒 性 作 用 之 外 ， 還 有其 它 因 素 參 與 發(fā) 病 。 （ 三 ） 病 理SCA共 同 的 病 理 改 變 是 小 腦 、 腦 干和 脊 髓 變 性 和 萎 縮 ， 但 各 亞 型 各 有特 點(diǎn) ， 如 SCA1主 要 是 小 腦 、 腦 干 的神 經(jīng) 元 丟 失 ， 脊 髓 小 腦 束 和 后 索 受損 ， 很 少 累 及 黑 質(zhì) 、 基 底 節(jié) 及 脊 髓前 角 細(xì) 胞 ；

19、 SCA2以 下 橄 欖 核 、 腦 橋、 小 腦 損 害 為 重 ； SCA3主 要 損 害腦 橋 和 脊 髓 小 腦 束 ； SCA7的 特征 是 視 網(wǎng) 膜 神 經(jīng) 細(xì) 胞 變 性 。 （ 四 ） 臨 床 表 現(xiàn)SCA是 高 度 遺 傳 異 質(zhì) 性 疾 病 ， 各亞 型 的 癥 狀 相 似 ， 交 替 重 疊 。SCA典 型 表 現(xiàn) 是 遺 傳 早 現(xiàn) 現(xiàn) 象 ，表 現(xiàn) 為 同 一 家 系 發(fā) 病 年 齡 逐 代提 前 ， 癥 狀 逐 代 加 重 。 1.共 同 臨 床 表 現(xiàn)（ 1） 發(fā) 病 年 齡30 40歲 ， 也 有 兒 童 期 及 70歲 起 病 者 。（ 2） 病 程隱 襲

20、起 病 ， 緩 慢 進(jìn) 展 。（ 3） 主 要 癥 狀首 發(fā) 癥 狀 多 為 下 肢 共 濟(jì) 失 調(diào) ， 走 路 搖晃 、 突 然 跌 倒 、 發(fā) 音 困 難 ； 繼 而 雙 手笨 拙 及 意 向 性 震 顫 ， 可 見 眼 震 、 眼慢 掃 視 運(yùn) 動(dòng) 陽 性 、 癡 呆 和 遠(yuǎn) 端 肌 萎 縮 n（ 4） 體 格 檢 查n肌 張 力 障 礙 、 腱 反 射 亢 進(jìn) 、 病理 反 射 陽 性 、 痙 攣 步 態(tài) 和 震 顫覺 、 本 體 感 覺 喪 失 。n（ 5） 后 期 表 現(xiàn)n起 病 后 10 20年 患 者 不 能 行 走 。 2.各 亞 型 表 現(xiàn)除 上 述 共 同 癥 狀 和 體

21、 征 外 ， 各 亞 型 各自 的 特 點(diǎn) 構(gòu) 成 不 同 的 疾 病 。（ 1） SCAl的 眼 肌 麻 痹 ， 尤 其 上 視 不能 較 突 出 ；（ 2） SCA2的 上 肢 腱 反 射 減 弱 或 消 失， 眼 慢 掃 視 運(yùn) 動(dòng) 較 明 顯 ；（ 3） SCA3的 肌 萎 縮 、 面 肌 及 舌 肌 纖顫 、 眼 險(xiǎn) 退 縮 形 成 凸 眼 ； （ 4） SCA8常 有 發(fā) 音 困 難 ；（ 5） SCA5病 情 進(jìn) 展 非 常 緩 慢 ， 癥 狀也 較 輕 ；（ 6） SCA6的 早 期 大 腿 肌 肉 痙 攣 、 下視 震 顫 、 復(fù) 視 和 位 置 性 眩 暈 ；（ 7） SC

22、Al0的 純 小 腦 征 和 顏 癇 發(fā) 作 ；（ 8） SCA7的 視 力 減 退 或 喪 失 ， 視 網(wǎng)膜 色 素 變 性 ， 心 臟 損 害 較 突 出 。 （ 五 ） 輔 助 檢 查1、 CT或 MRI： 小 腦 和 腦 干 萎 縮 ， 尤 其是 小 腦 萎 縮 明 顯 ， 有 時(shí) 腦 干 萎 縮 ；2、 腦 干 誘 發(fā) 電 位 ： 可 異 常 ，肌 電 圖 ： 周 圍 神 經(jīng) 損 害 ；3、 腦 脊 液 ： 正 常 ； 4、 確 診 及 區(qū) 分 亞 型 可 用 外 周 血 白 細(xì) 胞進(jìn) 行 PCR分 析 ， 檢 測 相 應(yīng) 基 因 CAG擴(kuò)增 情 況 ,證 明 SCA的 基 因 缺

23、陷 。 （ 六 ） 診 斷 及 鑒 別 診 斷1.診 斷 根 據(jù) 典 型 的 共 性 癥 狀 ， 結(jié) 合 MRI檢查 發(fā) 現(xiàn) 小 腦 、 腦 干 萎 縮 ， 排 除 其 它累 及 小 腦 和 腦 干 的 變 性 病 即 可 確 診。 雖 然 各 亞 型 具 有 特 征 性 癥 狀 ， 但臨 床 上 僅 根 據(jù) 癥 狀 體 征 確 診 為 某 一亞 型 仍 不 準(zhǔn) 確 （ SCA7除 外 ） ， 均 應(yīng)進(jìn) 行 基 因 診 斷 ， 用 PCR方 法 可 準(zhǔn) 確判 斷 其 亞 型 及 CAG擴(kuò) 增 次 數(shù) 。 2.鑒 別 診 斷 與 多 發(fā) 性 硬 化 、 CJD及 感 染 引 起的 共 濟(jì) 失 調(diào)

24、 鑒 別 。 （ 七 ） 治 療 尚 無 特 效 治 療 ， 對 癥 治 療 可 緩 解 癥 狀 。1、 藥 物 治 療左 旋 多 巴 可 緩 解 強(qiáng) 直 等 錐 體 外 系 癥 狀 ；氯 苯 胺 丁 酸 （ baclofen） 可 減 輕 痙 攣 ；金 剛 烷 胺 改 善 共 濟(jì) 失 調(diào) ； 毒 扁 豆 堿 或胞 二 磷 膽 堿 促 進(jìn) 乙 酰 膽 堿 合 成 ， 減 輕走 路 搖 晃 、 眼 球 震 顫 等 ； 共 濟(jì) 失 調(diào) 伴肌 陣 攣 首 選 氯 硝 安 定 ； 試 用 神 經(jīng) 營 養(yǎng)藥 如 ATP、 輔 酶 A、 肌 苷 和 B族 維 生 素等 。 2、 手 術(shù) 治 療可 行 視 丘 毀 損 術(shù) 。3、 物 理 治 療 、 康 復(fù) 訓(xùn) 練 及 功 能 鍛煉 可 能 有 益 。