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1、諾 氟 沙 星第 三 代 喹 諾 酮 類 抗 菌 藥 物 PPT制 作 ： Dylanchn 諾 氟 沙 星 (Norfloxacin)是 第 3代 喹 諾 酮 類 抗 菌 藥 物 ，具 有 抗 菌 作 用 強(qiáng) 、 抗 菌 譜 廣 、 生 物 利 用 度 高 、 組 織滲 透 性 好 、 與 其 他 抗 菌 素 無 交 叉 耐 藥 性 、 副 作 用 小及 口 服 吸 收 快 等 特 點(diǎn) ， 對(duì) 大 腸 桿 菌 、 肺 炎 桿 菌 、 產(chǎn)氣 桿 菌 等 遙 植 樹 菌 科 細(xì) 菌 具 有 強(qiáng) 大 的 抗 菌 作 用 。中 文 名 :1-乙 基 -6-氟 -1,4-二 氫 -4-氧 代 -7-(

2、1-哌 嗪 基 )-3-喹啉 羧 酸 ；英 文 名 稱 :1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid；通 用 名 :諾 氟 沙 星 (Norfloxacin),氟 哌 酸 (Floxacin)；基 本 化 學(xué) 性 質(zhì) :分 子 量 為 319.34,類 白 色 至 淡 黃 色結(jié) 晶 性 粉 末 。 熔 點(diǎn) 227-228 。 易 溶 于 酸 、 堿 溶 液 ,極 微 溶 于 水 和 醇 。 無 臭 ,味 微 苦 。藥 物 介 紹 N O F OH O HN N H3C 1、 平 面

3、 結(jié) 構(gòu) 式2、 空 間 結(jié) 構(gòu) 模 型 藥 物 合 成 路 線1、 目 前 ， 國 內(nèi) 外 通 常 以 3-氯 -4-氟 苯 胺 為 起 始 原 料 ,與 原 甲 酸 三 乙 酯 、 丙 二 酸 二 乙 酯 環(huán) 合 后 經(jīng) 乙 基 化 、 水解 、 哌 嗪 縮 合 、 精 制 等 步 驟 最 終 制 得 諾 氟 沙 星 。 HC(OC2H5)3 + H2C(COOC2H5)2 H5C2O -CH=C(COOC2H5)2 EMME 原 始 合 成 路 線 如 圖 ： 反應(yīng)過程中HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯

4、胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)直接作為起始原料制得中間體3。由于在各步反應(yīng)中均有副反應(yīng)產(chǎn)生，因而各反應(yīng)步驟的工藝控制是產(chǎn)品質(zhì)量保證的關(guān)鍵。 2、 合 成 路 線 改 進(jìn)以 7-氯 -3-乙 氧 羰 基 -6-氟 -4-氫 喹 啉 (簡(jiǎn)稱 環(huán) 化 脂 )為 起 始 原 料 ， 經(jīng) 乙 基 化 、 水解 、 縮 哌 嗪 反 應(yīng) 得 到 諾 氟 沙 星 。 乙 基 化 反 應(yīng) 由 于 溴 乙 烷 沸 點(diǎn) 低 (38. 51 )，易 揮 發(fā) 。 將 其 慢 慢 滴 入 反 應(yīng) 液 中 ， 反 應(yīng) 不至 太 激 烈 ， 且 溫 度 易 控 制 ， 使 反 應(yīng) 順 利 進(jìn)行 。 慢 慢 滴 加 溴

5、乙 烷 ， 反 應(yīng) 液 中 溴 乙 烷 濃度 低 ， 反 應(yīng) 選 擇 性 增 加 ， 更 有 利 于 生 成 N-乙 基 酸 酯 ， 減 少 副 產(chǎn) 物 O-乙 基 酸 酯 的 適 ，使 反 應(yīng) 更 完 全 ， 提 高 了 收 率 ， 縮 短 了 反 應(yīng)時(shí) 間 。 縮 哌 嗪 反 應(yīng) 此 反 應(yīng) 屬 S N1反 應(yīng) ， 提 高 溶 劑 的 極 性 有 利 于 取 代 反應(yīng) 的 發(fā) 生 。 但 由 于 親 核 取 代 時(shí) 7-氯 和 6-氟 相 競(jìng) 爭(zhēng) ,在 一般 條 件 下 可 生 成 25%左 右 的 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 產(chǎn) 物 ?；?于 芳 環(huán) 上 基 團(tuán) 對(duì) 親 核 試

6、劑 的 敏 感 性 是 FCl。 因 此 以 無水 乙 醇 代 替 無 水 正 丁 醇 ， 增 加 了 溶 劑 的 極 性 。 有 利 于 中間 過 渡 態(tài) 的 形 成 ， 使 反 應(yīng) 更 充 分 ， 收 率 得 以 提 高 。 該 歩收 率 為 82.3% (1)實(shí) 驗(yàn) 結(jié) 果 表 明 ， 工 藝 改 進(jìn) 后 ， 降 低 了 氟 哌 酸的 成 本 ， 改 善 了 生 產(chǎn) 環(huán) 境 ， 氟 哌 酸 的 收 率 提 高 。 (2)乙 基 化 反 應(yīng) ， 反 應(yīng) 物 采 用 一 次 加 入 ， 溫 和 溫度 反 應(yīng) ， 用 Na2CO3代 替 K2CO3， 收 率 提 高 ， 成 本 降 低些 。

7、縮 哌 嗪 反 應(yīng) ， 有 的 單 位 采 用 非 質(zhì) 子 極 性 溶 劑 代替 無 水 正 丁 醇 ， 反 應(yīng) 更 完 全 ， 收 率 也 有 提 高 。 目 前 國 內(nèi) 的 諾 氟 沙 星 生 產(chǎn) 工 藝 路 線 為 :以 3-氯 -4-氟 苯 胺為 原 料 ， 與 乙 氧 甲 叉 丙 二 酸 二 乙 醋 (EMME)縮 合 ， 經(jīng) 環(huán) 化 形 成喹 啉 環(huán) ， 然 后 進(jìn) 行 乙 基 化 、 水 解 ， 最 后 與 無 水 哌 嗪 縮 合 制 得氟 哌 酸 酸 (I)、 總 收 率 為 40%50%。 該 工 藝 主 要 存 在 以 下 缺點(diǎn) :(1)環(huán) 化 反 應(yīng) 需 在 300 以

8、上 高 溫 下 進(jìn) 行 ， 且 采 用 粘 度 較 大的 二 苯 醚 作 溶 劑 ， 后 處 理 工 藝 繁 瑣 。 (2)水 解 產(chǎn) 物 直 接 與 無 水哌 嗪 縮 合 反 應(yīng) 時(shí) ， 大 約 有 25%的 6位 上 的 氟 被 哌 嗪 取 代 生 成 無抗 菌 活 性 副 產(chǎn) 物 ， 而 影 響 氟 哌 酸 的 總 收 率 和 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 。 在 此 工 藝 路 線 基 礎(chǔ) 上 進(jìn) 行 改 進(jìn) ， 高 溫 環(huán) 化 時(shí) 選 用 價(jià) 廉 、 粘度 小 的 高 沸 點(diǎn) 柴 油 作 為 溶 劑 ， 而 且 還 可 以 反 復(fù) 套 用 ， 使 得 前兩 步 反 應(yīng) 收 率 高 達(dá) 95%以 上

9、 ， 乙 基 化 反 應(yīng) 中 ， 原 工 藝 采 用 K 2 CO3作 為 縛 酸 劑 ， 改 用 Na2CO3來 代 替 ， 消 除 了 乙 基 物 副 產(chǎn) 物 的生 成 。 另 外 ， 無 水 哌 嗪 縮 合 反 應(yīng) 中 ， 直 接 采 用 乙 基 化 產(chǎn) 物 與醋 醉 、 硼 酸 反 應(yīng) 生 成 硼 絡(luò) 合 物 ， 再 與 無 水 哌 嗪 縮 合 、 水 解 得到 目 標(biāo) 產(chǎn) 物 I這 樣 既 避 免 了 6-位 上 的 氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 產(chǎn) 物 ，提 高 了 縮 合 反 應(yīng) 收 率 ， 又 改 善 了 產(chǎn) 品 的 質(zhì) 量 。 與 原 工 藝 相 比總 收 率 可 達(dá) 65%以 上 ， 提 高 15%左 右 。 Thank you ! !