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1、 藥物設(shè)計的原理及方法 Contents拼合原理局部修飾生物電子等排藥物的潛伏化（前藥原理）軟藥 本章目的 在于介紹如何通過化學(xué)操作和生物學(xué)評價，發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)、藥效片段或基本結(jié)構(gòu)，最終得到高效、低副作用、具有特異性并且易服用、化學(xué)穩(wěn)定、方便易得的目標(biāo)物。 第一節(jié) 藥物設(shè)計的基本原則清楚先導(dǎo)化合物的性質(zhì)明確優(yōu)化目的，確定優(yōu)化目標(biāo) 制定具體路線優(yōu)化前的準(zhǔn)備工作 2、優(yōu)化的準(zhǔn)則（1）準(zhǔn)確利用最小修飾原則 （2）靈活運(yùn)用與先導(dǎo)物相關(guān)的生物化學(xué)知識 （3）結(jié)果參數(shù)的應(yīng)用與取代基的選擇 （4）從經(jīng)濟(jì)和快速角度考慮 另外，對于光學(xué)異構(gòu)體的藥物（包括外消旋體和單一對映體），一般只有在進(jìn)行了藥理、毒

2、理和臨床研究后才能決定那一種更好，Soudijin認(rèn)為如果分子中既不存在不對稱中心或不對稱面，又有類似親和力的藥物，將會大幅度地減少研究工作量，就是說如果能夠去掉手性中心又保持活性將是最佳設(shè)計。實(shí)際上，非對稱性并不是活性絕對必需的 。 第二節(jié) 拼合原理v拼合原理的定義 所謂的拼合原理是將兩種藥物的藥效結(jié)構(gòu)單元拼合在一個分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)通過共價鍵兼容于一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用，或是兩者取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用。因為多數(shù)情況下是將兩個藥物結(jié)合在一起，所以有時將其稱為孿藥（Twin Drug）。 拼合操作（1）連接

3、方式 D1 D2 D1 D1 D1D2 D2 D2Cn NCH3O O O OOH OOHO OH O HN CH3O O 鏈接基模式 無連接基模式 重疊模式類山梗酮堿（Lobelanine） 雙香豆素（Dicumarol） 醋氨沙羅(Acetaminosalol） （2）相同孿藥與雙效作用藥物 v 兩個相連接的分子可以相同（相同孿藥，D1=D2，Identical Twin Drug，如Lobelanine），也可以不相同（相相異孿藥，Nonidentical Twin Drug 或Dual-Acting Drug，又稱雙效作用藥物 。v 同生型有時又稱為分子重復(fù)（Molecular Rep

4、lication），即兩個或多個相同的分子或片段經(jīng)共價鍵結(jié)合形成的分子 。 v同生型的連接方式包括頭-頭（Head-Head）(如雙阿司匹林，Diaspirin)；尾-尾（Tail-Tail）(如鷹爪豆堿，Sparteine)；頭-尾（Head-Tail）(如3-8-雙-4,5,7-三羥基黃酮，Amentoflavone)等三種 tail head head tailHO O OHOO OO O tailhead headtail tail head headtailO O OH OO OH HOHO O OHO OH OHO OHO雙阿司匹林(Diaspirin) 鷹爪豆堿(Spartein

5、e) 3-8-雙-4,5,7-三羥基黃酮 頭對頭 尾對尾 (Amentoflavone) 頭尾相連對稱連接 不對稱連接 第一種策略將兩個不同的藥效結(jié)構(gòu)單元結(jié)合在一起形成第二種策略將具有兩種藥理作用的化合物作為先導(dǎo)化合物，再對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終得到本質(zhì)上的雙效藥物雙效作用藥物是利用共生型設(shè)計法（Symbiotic Approach）設(shè)計的，該法有兩種基本策略。 SCl S NH HN O NHOHO OH2N OO NCl N CH3O PAFH1 3、類型v利用拼合法可得到兩種化合物，其中一類一般在體外無生物活性，進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促作用后分解成原來的兩種藥物，分別發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用（

6、相當(dāng)于前藥），從而改善藥學(xué)和藥物動力學(xué)性質(zhì)；第二種是在體內(nèi)不分解，以整個分子起作用，進(jìn)行多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)，即多靶點(diǎn)配體藥物（Multi-Target Ligand Drug）。其設(shè)計思路是通過綜合分析，設(shè)計出能夠選擇系地同時作用于同一種疾病的多個不同靶點(diǎn)的藥物。 v通過對疾病機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，疾病的產(chǎn)生可能與多個靶點(diǎn)（受體、酶等）有關(guān)，根據(jù)各個靶點(diǎn)和相應(yīng)的內(nèi)源性配基的空間結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，設(shè)計出可選擇性地作用于多個靶點(diǎn)，又具有藥理活性的先導(dǎo)化合物，這種基于結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的藥物設(shè)計方法得到的化合物往往活性強(qiáng)，作用專一，副作用較少。v利用拼合原理還可以設(shè)計出能夠與兩個不同受體作用、或與一個受體的兩個不同結(jié)合位點(diǎn)

7、作用、或與兩個不同的酶作用以及于一個酶和一個受體同時作用等的多靶點(diǎn)配體藥物（有時稱為雙效藥物，Dual-Acting Drug）。 拼接原理的應(yīng)用實(shí)例v貝諾酯的設(shè)計實(shí)例阿司匹林和對乙酰氨基酚（撲熱息痛）的拼合。阿司匹林和對乙酰氨基酚（撲熱息痛）都是解熱止痛藥，阿司匹林分子中的羧基對胃黏膜有刺激性，長期服用易引起潰瘍。由于酚羥基的作用，長期服用對乙酰氨基酚，易導(dǎo)致腎臟毒性。將前者的羧基與后者的酚羥基作用成酯，口服對胃無刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解后，又重新分解為原來的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，用藥劑量小，毒副作用大大降低。該物已用于臨床即貝諾酯( Benorilate)。1、早期的設(shè)計實(shí)例 NHH3

8、C O O CH3O O O撲熱息痛 阿司匹林貝諾酯（Benorilate） HN N SO ONH2 CH3CH3OO O O N SH3C CH3OO v舒它西林(Sultamicilin)的設(shè)計 氨芐西林(Ampicilin)是半合成-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素。由于其耐酸可用于口服而廣泛用于臨床。但研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌等產(chǎn)生的青霉素酶或-內(nèi)酰胺堿，能催化氨芐西林的-內(nèi)酰胺環(huán)開裂而喪失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，Sulbatactam)是-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性菌或陰性菌均有作用，將二者通過次甲基拼合成雙酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子與碳6原子上的-構(gòu)型的氫形成氫鍵，增加了-內(nèi)酰胺環(huán)

9、上羰基碳原子的正電性，與-酶的負(fù)電中心結(jié)合力提高，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺酶失活，從而保證了氨芐西林抗菌活性的發(fā)揮。同時拼合產(chǎn)物的口服吸收好，生物利用度相對較高。 2、作用于受體的拼合藥物（1）相同分子的拼合 與單體相比，相同結(jié)構(gòu)單元拼合而成的藥物，可能會提高對受體的親和性和選擇性。 v鈣離子通道拮抗劑硝苯地平(Nifedipine，IC50 =0.2nmolL-1)的二聚體BDHP的活性比單體增加了近10倍。 NO2 NHH3C CH3OH3C OO O O2N HN CH3H3C O CH3O OOBDHP v(2)同時抑制兩個受體 雙效作用藥可作用于兩種不同的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)可以是兩種不同的受體（同族

10、或不同族的變體亞型）、兩種不同的酶或者一種受體一種酶。兩種不同生理效用的聯(lián)合，目的是為了在治療過程中獲得協(xié)同作用。 v血栓素A2(TxA2)受體拮抗劑具有潛在的抗哮喘作用，組胺H1受體拮抗劑具有抗過敏作用。同時抑制兩個受體(TxA2受體K=0.7nmolL-1，H1受體K=20nmolL-1)可具有更好的抗哮喘作用(如KF 15766)。 HO NO2 HNOH CH3O NH N O O OH NO拉貝洛爾(Labetalol) -咔啉衍生物 KF 15766 3、作用于酶的拼合藥物v(1)相同分子的拼合 當(dāng)酶具有對稱的同型二聚體或四聚體時，其活性部位也具有高度的對稱性，此時，對稱性抑制劑可

11、以與酶的對稱性部位結(jié)合。v例如HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(HIV RT)和蛋白酶(HIV PR)對于感染病毒微粒的產(chǎn)生和成熟是必需的，對二者進(jìn)行抑制可減少患者血液中的病毒數(shù)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)測定得知HIV RT和HIV PR分別以異型和同型二聚體的形式存在。HIV PR的對稱特征被用來設(shè)計新的抗HIV藥物，主要有兩種類型被發(fā)現(xiàn)：擬對稱化合物如A74704和L700417及對稱性化合物如二醇類和環(huán)脲衍生物 。 O NH HNO OH3C CH3 ONH OO CH3H3CHO HO NH HNOO OHOHO OHOA74704 二醇衍生物 v(2)同時抑制兩個酶的拼合物 每一種酶都有相應(yīng)的亞系列，每種類型的酶又具

12、有多個同工酶，因此研究單一分子對不同的酶均具有抑制作用在理論上和治療上都有意義。然而只有在兩種不同的同工酶、同一酶系列中的兩種不同的酶以及抑制劑藥效基團(tuán)相似的兩種酶之間才可能通過拼合進(jìn)行抑制。v例如中性肽內(nèi)切酶(NEP)可使內(nèi)源性阿片肽、腦啡肽失活。如果同時對NEP和ACE進(jìn)行抑制，就有可能同時對充血性心功能不全和高血壓癥產(chǎn)生作用，化合物Benzazepinone就是一種有效的NEP/ACE雙效抑制劑。 (3)同時對受體和酶具有作用的拼合物 同時作用于一種受體和一種酶的化合物可能會產(chǎn)生有效的協(xié)同作用。如化合物Ferbogrel同時對于TxA2受體和TxA2合成酶具有抑制作用，既可抑制催化生成T

13、xA2的酶系，又對已經(jīng)生成的TxA2激活受體的作用加以阻斷，具有較好的抗哮喘作用。 Cl S HN OHOO O OHN O Cl S HNO O OHN O OHN ONHNHH3CH3C CH3 N CN Daltroban(TXA2 ) Isbogrel(TXA2 Samixogrel Ferbogrel 同時對TXA2受體和TXA2合成酶具有抑制作用的化合物的設(shè)計與優(yōu)化 4、作用于核酸的拼合藥物vDNA是許多抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)，一般通過共價結(jié)合和非鍵結(jié)合而產(chǎn)生作用。共價結(jié)合包括與親核（或親電）試劑作用，DNA的烷基化、DNA的鏈內(nèi)交聯(lián)、DNA的鏈間交聯(lián)等。非鍵結(jié)合包括外部靜電作用、嵌

14、插結(jié)合、溝區(qū)結(jié)合三種方式。 v如針對DNA 的小溝區(qū)的結(jié)構(gòu)，采用柔性或剛性連接的方式，將孿藥的兩部分連接起來，以發(fā)揮更大的效果 。 NHHN NHNHn NHHNNHH2N NH HN NH O O 柔性連接 剛性連接作用于DNA的吖啶類雙嵌插劑 5、其他 除上述以外，還有一些不是作用于某一靶點(diǎn)，但卻有一定藥理作用的拼合化合物，如洗必泰(Chlorohexidine)的毒副作用遠(yuǎn)小于單體，而雙喹啉類的哌喹(Piperaquine)對于抗氯喹性的瘧疾具有療效高和作用時間持久等優(yōu)點(diǎn)。 Cl NH NH NHNH NH ClHNHNHN NHNH洗必泰(Chlorohexidine) N Cl N

15、N N N N Cl 哌喹(Piperaquine) 利用拼合原理進(jìn)行藥物設(shè)計時仍然存在一些問題，主要包括以下幾點(diǎn)。v相對于單活性化合物而言，拼合設(shè)計困難很大，成功率較低。v藥物經(jīng)拼合后結(jié)構(gòu)改變，不再被受體所識別和結(jié)合，導(dǎo)致生成無活性的產(chǎn)物，有時甚至?xí)?dǎo)致完全相反的結(jié)果。v兩者的拼合有可能產(chǎn)生無法預(yù)知的毒副作用，導(dǎo)致研究的失敗。v拼合的兩部分的活性強(qiáng)度的匹配程度，特別是對兩個受體分別呈激動或拮抗作用的拼合物難以在作用強(qiáng)度上達(dá)到真正的適配。二者在劑量上的適配性（如IC50的差別）以及藥物動力學(xué)（如代謝速率、轉(zhuǎn)運(yùn)方式、生物利用度等）的要求難以達(dá)到完全地相等。 第三節(jié)局部修飾v局部修飾(local

16、Manipulation，或局部變換)是先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造使用最多的方法之一。修飾的方法很多，包括與空間位置相關(guān)的分子的改變，具有空間障礙的大體積基團(tuán)的除去或改變、基團(tuán)位置或方向的改變等，與分子物理化學(xué)性質(zhì)相關(guān)的柔性剛性的互換、飽和碳原子數(shù)的改變、鏈狀化合物的閉環(huán)以及環(huán)的開裂，雙鍵或不對稱中心的引入，功能基的引入或去掉、分子的電荷分布或狀態(tài)的改變等。 一、同系物變換v同系物變換(Homolog Alteration)是藥物分子設(shè)計中應(yīng)用最早和最廣泛的方法，由于操作簡便易行，已成為最常見的優(yōu)化方法。先導(dǎo)物中烷基鏈的延長或縮短，得到相應(yīng)的同系物，烷基鏈的變化會影響化合物的疏水性和立體性（空間位阻和

17、構(gòu)象的改變），在雜原子或芳香環(huán)上引入烷基對生物活性的影響更大，這是由于氧鍵的形成、位阻的增加、電性的改變、構(gòu)象以及代謝方式的改變，使藥效學(xué)和藥物動力學(xué)明顯改變。 v不同的先導(dǎo)物碳鏈的改變對活性的影響不同，無固定的規(guī)則?；旧峡梢苑譃橄率鰩追N不同的情況。v拋物線形增長。隨著取代基碳鏈的增加活性增加，如神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的活性隨著取代基碳鏈的增長活性增加，到一定程度后，活性反而下降，活性隨碳原子增加呈拋物線形。 OHOR NHH3COC NH2 OR H Me Et n-Pr n-BuIC 50/nmolL-1 6300 3700 2000 180 300R CH3CHMe2 CH(CH3)CH2

18、CH3 CH(Et)2 CH(Pr)2IC50/nmolL-1 200 10 1 16RIC50/nmolL -1 22 60 630神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的抑制作用 v飽和現(xiàn)象。有時隨著取代基碳鏈的增加，活性不規(guī)則的增加，在一定條件下達(dá)到“飽和”狀態(tài)，活性不再隨碳原子變化而變化。 v交替變化。有時取代基為奇數(shù)和偶數(shù)碳原子時對活性有交替的影響，如羥基苯乙酮衍生物對白三烯4的拮抗作用隨碳鏈的增加在n為奇數(shù)時活性增加，n為偶數(shù)時活性降低，喹啉衍生物的抗瘧作用也有類似的規(guī)律性。 OHH3C CH3O NH NNNCH3CH3 O n n 3 4 5 6 7碳原子為奇數(shù)（5、7、9）時活性高于碳原子為偶數(shù)

19、（6、8、10）時抑制率/% 28 17 56 13 49羥基苯乙酮衍生物對白三烯4的拮抗作用 v活性逆轉(zhuǎn)。有時低數(shù)碳鏈和高數(shù)碳鏈的作用模式正好相反（活性反轉(zhuǎn)），如腎上腺素衍生物，若N-烷基取代基為H或低碳烷基取代時具有升壓作用，而若為高碳數(shù)烷基取代時具有降壓作用，且隨碳數(shù)的增加活性增高 。 HOHO NH ROHR H CH3 C2H5 n-C3H7 CH(CH3)3 n-C4H9 CH2CH2(CH3)2 升壓+ + + - - - -降壓- - + + + + +腎上腺素N-烷基取代對血壓的影響 二、環(huán)結(jié)構(gòu)的改變v先導(dǎo)物含有環(huán)系時，可以用多種方法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，常用的方法包括不影響原化

20、合物環(huán)體系部分整體復(fù)雜性的條件下的類似物轉(zhuǎn)換法(Analogical Approach)即鏈環(huán)之間的轉(zhuǎn)換，環(huán)的擴(kuò)大與縮小等環(huán)轉(zhuǎn)換修飾；對原化合物進(jìn)行初步的結(jié)構(gòu)簡化，最后確定產(chǎn)生生理活性所必需的最小結(jié)構(gòu)單元的分裂變換法(Disjunctive Approach)以及用形成或引入新環(huán)的方法、固定原化合物結(jié)構(gòu)的連續(xù)變換法(Conjunctive Approach)等。 1、開環(huán)法得到環(huán)狀化合物的類似物 v將環(huán)打開可得到相應(yīng)的開環(huán)衍生物，只有在兩種情況時可能保持活性：藥物在體內(nèi)代謝酶作用下氧化或脫水成環(huán)而顯效，開環(huán)物可看作原藥的前藥；開環(huán)物在體內(nèi)具有與環(huán)狀化合物類似的構(gòu)象（擬環(huán)狀化合物）。 v1942

21、年磺胺噻唑衍生物（異丙磺胺噻唑）在用于傷寒的治療中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致血糖的致命降低的副作用，以其為先導(dǎo)物用于糖尿病治療藥物的設(shè)計，后來對噻唑環(huán)進(jìn)行開環(huán)修飾（變?yōu)榱螂澹^之用氧化替硫得到氨磺丁脲(Carbutamide)及甲磺丁脲（Tolbutamide），并相繼研出12000多種磺酰脲衍生物，有20多種用于臨床。它們的作用是促進(jìn)胰腺的胰島素釋放機(jī)制，為臨床提供了一大類控制糖尿病安全有效的口服藥物。 H2N S NH SHN CH3CH3OO H2N S NHOO NH CH3O H3C S NHOO NH CH3O 異丙磺胺噻唑 氨磺丁脲(Carbutamide) 甲磺丁脲（Tolbutamide）

22、2、通過成環(huán)得到新的衍生物v開鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)合或者在原化合物中引入新的環(huán)系也是一種重要的修飾方法，成環(huán)后減少并限制了分子的構(gòu)象，可用其推斷藥物的活性構(gòu)象，但是也可能帶來立體異構(gòu)現(xiàn)象，如從諾氟沙星(Norfloxacin)到氧氟沙星(Ofloxacin)，活性大大增加。 v由于分子的柔性，可能會產(chǎn)生多種藥理活性，成環(huán)后分子的多樣性減少，作用特異性增加，副作用相對減少。中樞神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸(GABA)是介導(dǎo)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要內(nèi)源性物質(zhì)，分子中含有4個可旋轉(zhuǎn)的鍵，可產(chǎn)生多種構(gòu)象，對其進(jìn)行構(gòu)象限制，包括成環(huán)，同定了柔性分子的活性構(gòu)象，可得到強(qiáng)效GABA激動劑(如THIP) HO NH2O HO NH

23、2O NHHO O NHONHOGABA trans-4-氨基巴豆酸 異去甲檳榔次堿（Isoguvacine） THIP v與同系物修飾不同的是，改變環(huán)結(jié)構(gòu)，如鏈環(huán)之間的轉(zhuǎn)換、環(huán)的擴(kuò)大或縮小、環(huán)體系的重新組合等，既可以考察藥物受體作用，也可能得到具有新的藥理作用的先導(dǎo)化合物。 三、不飽和基團(tuán)的引入v生物活性分子中引入多重鍵可改變分子的電性、立體化學(xué)性質(zhì)、分子構(gòu)型和構(gòu)象等，從而影響藥物的生物活性、代謝以及毒性。與相應(yīng)的飽和化合物相比，多重鍵具有拉電子效應(yīng)，有時鍵也可輸送電子，因而導(dǎo)致化合物的化學(xué)環(huán)境發(fā)生改變。v引入多重鍵的具體做法是：在飽和鏈上引入雙鍵，形成插烯物(Vinylogues)。插烯法

24、則不但可以應(yīng)用于飽和化合物，也可用于不飽和體系和芳香體系，如插入乙炔基、亞氨基、苯基、芳雜環(huán)基等。 v實(shí)際上除了較為穩(wěn)定的GABA氨基轉(zhuǎn)氨酶抑制劑氨己烯酸(Vigabatrin)、奎寧(Quinine)、17-乙烯基睪丸酮（17- Vinyltestosterone）等以外，乙烯基在藥物化學(xué)中并不常用。 H2N OHCH2 O CH3N CH3CH2OH OH CH2O CH3 CH3氨己烯酸(Vigabatrin) 奎寧(Quinine) 17-乙烯基睪丸酮（17- Vinyltestosterone） v插烯物經(jīng)常被用到，如乙酰膽堿(Acetycholine，ACh)的插乙烯物可將煙堿樣作

25、用和毒蕈堿樣作用分開。 H3C O N CH3CH3CH3O O N CH3CH3CH3H3C O ACh ACh插烯物 v 利用環(huán)丙基代替乙烯基，除了可以避免乙烯基的不穩(wěn)定性，還可以固定立體構(gòu)象，因此也經(jīng)常被使用。v 不飽和基團(tuán)的插入雖然對電荷分布影響較小，但分子長度和立體性質(zhì)發(fā)生改變，易發(fā)生代謝降解，有可能增加毒副作用，因此在引用時應(yīng)該特別注意。 四、具有空阻效應(yīng)基團(tuán)的引入v體積較大的基團(tuán)的引入會導(dǎo)致分子與酶或受體的相互作用受阻，造成生物活性的改變。如青霉素，頭孢類分子中引人大體積基團(tuán)，阻斷-內(nèi)酰胺酶對-內(nèi)酰胺環(huán)的進(jìn)攻而得到耐-內(nèi)酰胺酶、抗菌作用強(qiáng)的新抗生素。 v 向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引

26、人大體積基團(tuán)，使分子和受體作用變化，甚至由激動劑變?yōu)檗卓箘?。如用異丙基取?腎上腺素受體激動劑去甲腎上腺素(Noradrenalin)的N上的氫原子，得到的異丙腎上腺素為-腎上腺素受體激動劑，再將其3,4-二羥基苯基團(tuán)用萘環(huán)取代并稍加修改后得到的普萘洛爾為-腎上腺拮抗劑 。 HOHO NH2OH HOHO HNOH CH3CH3 O NH CH3CH3OH去甲腎上腺素(Noradrenalin) -受體激動劑 異丙腎上腺素-受體激動劑 普萘洛爾- 拮抗劑H 3C O N CH3CH3CH3O O O N CH3CH3CH3H3CH3CO Br乙酰膽堿 普魯本辛大基團(tuán)引入到內(nèi)源性活性物質(zhì)，是激動

27、劑變?yōu)檗卓箘?五、基團(tuán)電性的改變v當(dāng)分子上的取代基發(fā)生改變時，常常伴隨著電荷在分子內(nèi)的再分配，基團(tuán)產(chǎn)生的作用主要是誘導(dǎo)效應(yīng)(Inductive Effect)和共軛效應(yīng)(Conjugative Effect)，無論哪種情況，都將引起分子整體電性的改變，并導(dǎo)致分子物理化學(xué)性質(zhì)的變化，從而影響化合物的生物活性。 表4-2 可作為電子接受體和電子供體的取代基團(tuán)電子接受體電子供體-NH2、-NR2、-NO2、CN、COOH、COOR、CHO、COR、F、Cl、Br、OH、OR、SH、SR、CH=CH 2、CR=CR2、炔基-CH3、CH2R、CHR2、CR3、COO- v將可產(chǎn)生共軛效應(yīng)的基團(tuán)(表4-

28、3)引入到分子中也能夠引起電子云密度的再分配，從而影響化合物的生物活性。值得注意的是有時同一基團(tuán)既具有誘導(dǎo)效應(yīng)，也存在共軛效應(yīng)，二者的作用可能是協(xié)同作用，也可能正好相反。 表4-3 具有共軛效應(yīng)的取代基團(tuán)增加共軛體系電子云密度的基團(tuán)降低共軛體系電子云密度的基團(tuán)同時具有正誘導(dǎo)效應(yīng)的包括：-O-、-S-、-CH3-、-CR3同時具有負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的包括：-F、Cl、Br、I、-OH、-OR、-OCOR、-SH、-SR、-NH 2、-NR2、-NHCOR同時具有負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的包括：-NO2、CN、CHO、COR、COOH、COOR、-CONH2、SO2R、CF3 第四節(jié)生物電子等排原理v1、電子等排體的基

29、本概念 凡是具有相似的物理和化學(xué)特征，并能產(chǎn)生廣泛相似生物活性的基團(tuán)或分子均可稱為“生物等電子體”(Thorber定義)。生物電子等排不單單是具有相同總數(shù)的外層電子，還在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度，誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)、電荷、偶極矩等）、脂水分配系數(shù)、pK、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性。生物電子等排不要求全部參數(shù)都相似，僅要求某些重要參數(shù)相近，并與生物活性存在相關(guān)性即可。一、生物電子等排的基礎(chǔ) v(1)結(jié)構(gòu)參數(shù) 如果只對母體藥物分子的一部分進(jìn)行生物等排性變換，而其他官能團(tuán)仍保持特定的幾何構(gòu)型時，結(jié)構(gòu)參數(shù)所起的作用將是最重要的。 2、生物電子等

30、排性修飾結(jié)果的分析 v如三環(huán)系精神病藥物中抗抑郁藥(Antidepressant)如丙米嗪(Imipramine)和馬普替林(Maprotiline)的兩個苯環(huán)形成的二面角在5565之間，如其中二苯并氮雜卓類(Dibenzazepine)為65，而二苯并環(huán)庚二烯類(Dibenzocycloheptadiene)為55；精神抑制劑(Neuroieptics)的二面角為25左右，包括酚噻嗪類（Phenothiazines，如氯丙嗪，Chlorpromazine）和噻噸類(Thioxanthenes，如氯普噻噸，Chlorprothixene) N N CH3CH 3 N CH3CH3 NS N C

31、H3CH 3 Cl S N CH3CH 3 Cl 丙米嗪(Imipramine) 馬普替林(Maprotiline) 氯丙嗪(Chlorpromazine） 氯普噻噸(Chlorprothixene)抗抑郁劑兩個苯環(huán)的二面角在5565（前兩個化合物），而精神抑制劑的二面角為25（后兩個） v（2）電子參數(shù) 電子參數(shù)決定配體受體或者配體與酶之間相互作用的性質(zhì)與質(zhì)量相關(guān)的參數(shù)包括誘導(dǎo)效應(yīng)或中介效應(yīng)、共軛效應(yīng)、極化度、pKa、氫鍵的形成能力等。v（3）溶解性參數(shù) 當(dāng)參與生物等排性變換的基團(tuán)對于活性分子的吸收、分布或排泄等發(fā)揮作用時，親水性-親脂性參數(shù)就變得非常重要，如活性分子中的-CF3被-CN取代

32、，雖然二者的電性相同，但是含-CN的分子具有明顯的親水性。 3、生物電子等排的類型v(1)按生物電子等排定義分類 v經(jīng)典生物電子等排體?；鶊F(tuán)的形狀、大小、外層電子構(gòu)型大致相同，組成基團(tuán)的原子數(shù)、價鍵、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似。v非經(jīng)典生物電子等排體。基團(tuán)的原子數(shù)可以不同，也不一定遵循經(jīng)典的生物電子等排體的主體和典型的規(guī)則，形狀和大小變化亦較大，但是保留了原基團(tuán)pKa、值靜電勢能、最高占據(jù)分子軌道(HOMO)和最低空軌道(LUMO)等性能，因而仍顯示相應(yīng)的生物活性。 v(2)按電性和立體結(jié)構(gòu)分類 按照分子的電性和立體結(jié)構(gòu)的相似性，可將生物電子等排體分為等疏水性等排體、等電性等排體、等立

33、體性等排體、等構(gòu)象性電子等排體等。 生物電子等排體的分類類型性質(zhì)等疏水性等排體等電性等排體等立體性等排體等電性-疏水性-等立體性等構(gòu)象性電子等排體具有相近脂水分配系數(shù)（p的生物電子等排悻具有相近電性效應(yīng)參數(shù)者具有相近立體效應(yīng)參數(shù)者具有諸種性質(zhì)相似者構(gòu)象與生物活性之間存在重 要相關(guān)關(guān)系，具有相近構(gòu)象的電于等排體或基本結(jié)構(gòu) (3)按照化學(xué)基團(tuán)分類 二、“Me-Too”藥物v藥物既然作用于酶或受體，則結(jié)構(gòu)類似的藥物尤其帶有相仿藥效構(gòu)象的化合物，理論上可與同一酶或受體作用，而產(chǎn)生類似的藥效。基于這一點(diǎn)，每一個新穎結(jié)構(gòu)藥物問世以后，其他人便將其結(jié)構(gòu)作局部改變，探索類似作用藥物，這是一種既省錢省時，又不受

34、專利權(quán)限制的快速跟進(jìn)( Fast-Follower)策略，已成為開發(fā)新藥的好途徑之一。 v為區(qū)別于完全照抄別人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制”，故稱為“模仿”即“Me Too”藥物。v “Me Too”的做法也是一種二次開發(fā)，每當(dāng)國際上出現(xiàn)一個突破性新類型藥物，必然帶來一種新的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和篩選模型，在仿制這類新藥的同時，對原形化學(xué)結(jié)構(gòu)在專利保護(hù)范圍以外加以改造，合成類似化合物進(jìn)行篩選，以得到療效更好、毒副作用更小的新藥，這就是“Me-Too”一個投資少、見效快的研究方案。 第五節(jié) 前藥原理 1、前藥的定義 所謂前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出生物活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化

35、合物。 前藥的定義包含了偶然發(fā)現(xiàn)的前藥（如磺胺類的前藥等）、活性代謝物（阿米嗪等）和為改進(jìn)活性化合物藥物動力學(xué)特征而特別設(shè)計的化合物。 2、生物前體與載體前藥 前藥既包括過去偶然發(fā)現(xiàn)的前藥，如偶氮染料百浪多息經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為磺胺，又包括將本來具有生物活性的分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾而成的前藥。二者起始分子的特征不同，為區(qū)別起見，有人將未經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的原始分子經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物稱為生物前體( Bioprecursor)；將本來具有生物活性的分子，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾而成的連有載體基團(tuán)的前藥稱為載體前藥（Carrier-Lanked Prodrug，Prodrug）。 前藥與生物前體的區(qū)別特點(diǎn)前藥生物前

36、體 組成原藥+基團(tuán)、片段或載體原藥結(jié)構(gòu)改變，無載體基團(tuán) 親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學(xué)作用或酶解只有酶催化 3、前藥設(shè)計的目的 v前藥設(shè)計的目的是改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥物動力學(xué)過程，提高生物利用度，提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用，改善藥物的不良?xì)馕兜取?前體藥物的應(yīng)用范圍 4、前藥的作用模式 前藥作用原理示意圖 5、前藥藥物的釋放方法 D T Cn C1 C2 鏈接基 D T D T D T CnD T CnD T D C . Cn鏈接基D C鏈接基前藥的活化過程 v(1)被動水解釋放v(2)利用載體的分子內(nèi)反應(yīng)釋放前藥v(3

37、)酶促釋放 6、前藥設(shè)計的原則v 在原藥最適宜功能基處鍵合載體分子，原藥與暫時轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)以共價鍵連接形成前藥，后者可在體內(nèi)斷裂又形成原藥；v 前藥應(yīng)當(dāng)容易合成和純化，最好是一步反應(yīng)，載體易得價廉；v 前藥應(yīng)無活性或活性較低，同時前藥及暫時轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無毒性；v 應(yīng)明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理；v 在體內(nèi)前藥轉(zhuǎn)化為原藥的速度需是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并盡可能降低原藥的直接代謝。 7、前藥的制備方法v在具體設(shè)計時，若原藥的連接基團(tuán)為羧酸、醇或酚時，最好形成酯；原藥的功能基為胺時可形成酰胺、亞胺、磷酰胺或Mannich堿；為醛、酮時以形成半縮醛或者縮醛、半縮酮或者輔酮為佳；也

38、可在分子中引人偶氮基、糖酐基、肽鍵或醚鍵。 功能基及其連接基團(tuán)功能基載體產(chǎn)物例證R-OH -COR ROCOR地匹福林-CONHR ROCONHRR-COOH R RCOOR阿西米辛R-NH2 COR RCOOR伊諾他賓RRNH R RRN-R呋氟尿嘧啶 (1)酯類前藥（以酯鍵連接母藥與載體） 一些含有羥基（醇或酚）、羧基、氨基的藥物，體外活性較好但體內(nèi)動力學(xué)特性較差，可以通過成酯的方法做成前藥，以提高藥物的膜通透性，促進(jìn)藥物吸收。 (2)酰胺類前藥 羧酸基藥物和胺作用得酰胺前藥，胺類和磺胺類也可通過生成酰胺達(dá)到生成前藥的目的 (3)胺類前藥 氮雜環(huán)類藥物和鹵代烴作用可制得胺和季銨類前藥 (4

39、)縮酮及亞胺類前藥 含羰基的母體藥物可以通過生成縮酮或者肟的方法生成前藥。(5)雙前藥 經(jīng)典的前藥有時是無效的，Cain提出了多級潛伏概念(Cascade Latentiation)，即設(shè)計雙前藥（Doube Prodrug或Pro-Prodrug），即將在特異性部位裂解的前藥，進(jìn)一步潛伏化，改善其轉(zhuǎn)運(yùn)性能，制成在體內(nèi)具有良好轉(zhuǎn)運(yùn)性能，能有效地到達(dá)作用靶點(diǎn)的藥物，即前藥的前藥，活性化合物要經(jīng)過兩步以上的反應(yīng)才能從前體藥物中釋放出來的藥物。 雙前藥 酶解靶位 前藥 酶解或非酶解特異性部位 母體藥物 8、前藥原理的應(yīng)用 改善藥物在體內(nèi)的動力學(xué)特性，提高藥物的生物利用度 。 (1)改善藥物性質(zhì)，促進(jìn)

40、藥物膜通透性 改善溶解性。 改善藥物的膜通透性 (2)提高藥物穩(wěn)定性，克服首過效應(yīng)口服給藥的藥物經(jīng)過肝臟時，受多種酶的進(jìn)攻，使藥物分子發(fā)生變化，降低有效血藥濃度，影響藥效。(3)延長藥物作用時間 對于易被機(jī)體迅速清除的藥物，需要經(jīng)常給予常規(guī)劑量，以維持適當(dāng)?shù)难帩舛龋l繁給藥會導(dǎo)致明顯的峰谷現(xiàn)象，持續(xù)釋放藥物就可避免這種現(xiàn)象。 降低藥物的毒副作用(1)利用藥物對酶作用的差異(2)利用腫瘤細(xì)胞的特性腫瘤組織細(xì)胞代謝旺盛，糖酵解代謝使大量的乳酸產(chǎn)生，使其pH比正常細(xì)胞相對較低。特定部位的藥物輸送 一個理想的藥物進(jìn)入機(jī)體后，應(yīng)選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集于作用靶點(diǎn)部位，而不在或較少在其他組織和器官中分布和儲

41、存。提高藥物作用的特異性分布是增加藥效，降低毒副作用的重要方法之一。 改善藥物質(zhì)量，提高患者的可接受度 (1)消除不適宜的氣味等 。(2)改變給藥方式 靶向藥物設(shè)計 靶向藥物（又叫靶向給藥系統(tǒng)，Targeted Drug Delivery System，TDDS）設(shè)計是通過優(yōu)化藥物傳輸過程，使藥物按照預(yù)定目標(biāo)到達(dá)某特定器官、組織或目標(biāo)，增加藥物在靶或作用部位的生物利用度，同時減少在其他部位的作用，以減少毒副作用，提高治療效果的一種設(shè)計方法。 理論基礎(chǔ) v 受體與配基的結(jié)合具有高度的結(jié)構(gòu)專一性，受體的結(jié)合部位能夠?qū)Ｒ恍缘淖R別相應(yīng)配基并與之結(jié)合，這種局部結(jié)構(gòu)的專一性匹配是受體介導(dǎo)靶向藥物的理論基礎(chǔ)

42、。v 利用對某些組織細(xì)胞具有特殊親和力的分子作載體，與藥物偶聯(lián)后得到的靶向藥物能夠?qū)⑺幬锒ㄏ蜉斔偷阶饔玫陌衅鞴俨课?，靶向藥物可以認(rèn)為是前體藥物的一種特殊形式。 靶向藥物設(shè)計注意事項 載體選擇。a. 選用的載體最好對靶細(xì)胞具有特殊的親和性和專一性；b. 有能與藥物進(jìn)行共價結(jié)合的合適的功能基；c. 要有生物相容性，無毒性、無免疫原性；d. 要具有生物降解能力和可利用性。藥物-載體偶聯(lián)物本身無藥理作用，無毒性及抗原性。偶聯(lián)物藥物與載體間的化學(xué)鍵在血漿和細(xì)胞外液穩(wěn)定、在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中藥物不被釋放但必須對靶器官酶系統(tǒng)或pH等敏感，在靶細(xì)胞附近裂解，釋放出藥物。偶聯(lián)物應(yīng)能通過給藥部位與靶細(xì)胞間的所有生物屏障，

43、并能被靶細(xì)胞上的膜受體所識別、結(jié)合、內(nèi)吞并進(jìn)入溶酶體。 靶向藥物的類型 v按其作用的方式不同可以分為被動靶向藥物如載體介導(dǎo)藥物，主動靶向藥物如受體介導(dǎo)前藥、抗體復(fù)合物、抗體導(dǎo)向酶催化前藥，基因?qū)蛎复呋八?、化學(xué)傳遞系統(tǒng)導(dǎo)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥等 。 v常用的載體系統(tǒng)包括細(xì)胞、微球（Microsphere，MS）和毫微球（Nanosphere）、脂質(zhì)體（Liposome，LS）、納米粒(NP)或納米囊(NC)、蛋白質(zhì)、抗體（Antibody）、激素、 天然的或者合成的多聚體等。 抗體導(dǎo)向作用 在細(xì)胞表面存在一些在正常組織中沒有表達(dá)的高度特異性的抗原決定簇，這些抗原的抗體可以特異性趨向抗原分布，并

44、與抗原特異性結(jié)合，因此既可以直接作為藥物也可以與藥物等形成相應(yīng)的偶聯(lián)物（抗體偶聯(lián)物）。 v抗體可以直接與藥物的功能基團(tuán)或者與經(jīng)過修飾的功能基團(tuán)（表4-18）結(jié)合，生成抗體-藥物偶聯(lián)物。利用抗體特異性趨向于抗原的特性，將藥物高濃度地輸送到腫瘤表面，在腫瘤局部形成可以將殺滅腫瘤細(xì)胞所需要的藥物濃度，抗體的腫瘤細(xì)胞與抗原結(jié)合后，進(jìn)一步提供化學(xué)或酶催化水解出藥物原形而發(fā)揮作用。 表 4-18 藥物分子中與抗體結(jié)合的功能基功能基新功能基團(tuán)功能基新功能基團(tuán) -OH -OCOCH2CH2COOH -NH2馬來酰亞胺 -COOR -CONHNH2 -NH2 -COCH2I -COOH活性酯 -NH 2 -NH

45、COCH2CH2COOH -CH(OH)CH(OH)-醛 -COCH3 -COCH2Br -CH(OH)CH(NH2)-醛 抗體與藥物主要以兩種方式連接：第一種連接方式為不可逆連接，即藥物和抗體之間以酰胺鍵直接相連，每個抗體上可連接48個藥物分子，但是結(jié)合物活性較差，在體外與腫瘤細(xì)胞親和力低，體內(nèi)藥物動力學(xué)活性不理想。另外一種連接方式為可逆連接，抗體通過可斷裂連接鏈與藥物連接，可斷裂連接鏈包括可以在體內(nèi)被酰胺酶水解的小分子多肽、對酸不穩(wěn)定的小分子鏈如順烏頭酸（cis-Axoniteic）、腙等。 抗體導(dǎo)向酶催化前藥v抗體導(dǎo)向酶催化前藥治療(Antibody-Directed Enzyme Pr

46、odrug Therapy, ADEPT)最早由Connors提出的，是一種包括了單克隆抗體、酶催化和前藥的癌活性治療方法。 v定義 ADEPT是利用抗體對癌細(xì)胞表面抗原的高度識別能力和結(jié)合能力，將抗腫瘤藥物向腫瘤組織作選擇性輸送的一種分子設(shè)計技術(shù)。 (2)作用過程 ADEPT分為兩步：注射單克隆抗體一酶偶聯(lián)物，單抗對腫瘤表面抗原的特異性分子識別和結(jié)合，將酶定向濃集或帶到腫瘤表面；給以含酶底物結(jié)構(gòu)的前藥，前藥在體內(nèi)被酶特異性識別，在腫瘤細(xì)胞表面對前藥發(fā)生特異的催化作用，釋放出的原藥濃集于癌組織處，殺傷癌細(xì)胞 。該法利用了抗原一抗體、酶一底物的雙重特異性，提高了治療指數(shù)。 (3) ADEPT的設(shè)

47、計原則v 單克隆抗體的選擇。選擇的抗體應(yīng)對腫瘤細(xì)胞具有高識別和高結(jié)合能力，以保障高選擇性。為便于體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和有利于進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，宜采用分子量較小的蛋白質(zhì)。酶的選擇。所選的酶應(yīng)具有專一性，最好是在體內(nèi)較少并能專一性地催化母體藥物與載體間鍵的裂解?？贵w一酶的偶聯(lián)?？贵w與酶可通過共價鍵或蛋白融合技術(shù)偶聯(lián)，形成的偶聯(lián)物應(yīng)化學(xué)穩(wěn)定，并保持雙方的活性。 (3) ADEPT的設(shè)計原則 前藥設(shè)計。藥物分子與酶的底物之間以共價鍵相連，生成物具有前藥的一般性質(zhì)，在生理條件下穩(wěn)定，在靶位置，原藥與載體之間的鍵或連接的功能基能夠被酶分子識別和代謝，釋放出原藥。活性評價。進(jìn)行細(xì)胞毒性測定、酶促前藥釋放動力學(xué)研究。在

48、鼠移植模型上，先行給予合適共聚物后，再測定前藥的抗腫瘤活性。 （4）一些用于ADEPT的特定的酶 v用于ADEPT的酶很多，主要包括羧肽酶G2（Carboxypeptidase G2，CPG2)、堿性磷酸酶、-葡萄糖醛酸苷酶、-內(nèi)酰胺酶(-Lactanmase)等 。 相關(guān)酶與前藥的例證酶及來源催化作用前體藥物羧肽酶G2（CPG2）催化葉酸衍生物羧基末端L-谷氨酸脫除-氯乙基胺類；單甲磺酸酯類羧肽酶A、羧肽酶B（CPA、CPB）CPA水解C末端為苯丙氨酸、酪氨酸、丙氨酸的多肽；CPB催化水解C末端為精氨酸、賴氨酸殘基的多肽甲氨蝶呤（MTX）的丙氨酸太衍生物氨肽酶B N-末端為氨基酸、焦谷氨酸的

49、多肽MTX的2-位氨基酸?；苌?葡萄糖苷酶催化苦杏仁分解為苯甲醛、氰化 鉀苦杏仁苷與藥物制成的前藥-內(nèi)酰胺酶對-內(nèi)酰胺類抗生素有特殊選擇性藥物與-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)合再連接到抗體，藥物類型廣泛青霉素酰胺酶水解青霉素類藥物側(cè)鏈的酰胺鍵以及含苯乙酰胺基的非青霉素類 基因?qū)蛎复呋八?v (1)作用原理 基因?qū)蛎复呋八?Gene-Directed Enzyme Prodrug Theapy，GDEPT)是以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)，旨在增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性的一種新的基因治療方法。主要是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間基因表達(dá)的差異，將載有某種酶的基因定向轉(zhuǎn)入到腫瘤細(xì)胞中，使其僅僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，生成的

50、酶可催化特定的前藥，將它轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮抗腫瘤作用。導(dǎo)入的這種編碼酶基因被稱為自殺基因(Suicide Gene)?；驹硎窃O(shè)計自消性前藥（與原藥相結(jié)合的載體前藥），被酶裂解后，產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間體，自動通過級聯(lián)反應(yīng)生成原藥而發(fā)揮作用。 v優(yōu)點(diǎn)：活化部位與酶切部位分開，增加了原藥的多樣性，前藥可在癌細(xì)胞表面被代謝活化。 GDEPT與ADEPT的異同GDEPT ADEPT相同點(diǎn)通過非內(nèi)源性的酶活化前藥而發(fā)揮抗腫瘤作用不同點(diǎn)酶在細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生酶被抗體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外前藥必須能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能被酶水解前藥通常帶有電荷，以減少進(jìn)入細(xì)胞的可能性，在細(xì)胞表面被酶解生成原藥后進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用 (2) GDEP

51、T常用的載體及酶 v載體(Vector)是運(yùn)載或攜帶治療性遺傳物質(zhì)的工具，負(fù)責(zé)將酶編碼基因有效地、準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞。GDEPT常用的載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒( Retroviruses，RV)、腺病毒(Adenovlruses，AV)、單純皰疹病毒（HSV）以及脂質(zhì)體等。 GDEPT常用的酶及相應(yīng)的前藥酶前 藥藥 物硝基還原酶CB1945羥胺類烷化劑羧肽酶甲氨蝶呤-丙氨酸甲氨蝶呤青霉素酰胺酶多柔比星-苯氧乙酰胺多柔比星細(xì)胞色素P 450環(huán)磷酰胺-內(nèi)酰胺酶長春堿-頭孢菌素4-脫乙?；L春堿-3-酰肼堿性磷酸酶絲裂霉素磷酸酯絲裂霉素 第六節(jié) 遞代謝原理應(yīng)用軟藥設(shè)計一、基本原理 1治療指數(shù)與藥物的評價v

52、 對藥物的評價，應(yīng)該從其藥效和毒性兩方面考慮，有人提出利用半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值來考慮二者的關(guān)系，這個比值就是所謂的治療指數(shù)( Therapeutic Index，TI)。 式中，LD50為半數(shù)致死量，ED50為半數(shù)有效量。從式中可以看出，半數(shù)致死量越大，即毒性越小，或者半數(shù)有效量越小，治療揩數(shù)就越大。一個藥物的TI值越大，表明該藥物越安全，越有效。 TI= 5050LDLD 藥物在體內(nèi)的代謝途徑 2軟藥的提出v20世紀(jì)70年代末期，有人提出了為避免有害代謝物的產(chǎn)生而設(shè)計出不受任何酶攻擊的有效藥物，這類藥物稱之為硬藥(Hard Drug)。硬藥主要通過腎臟排泄，不但可排除中間產(chǎn)物和活性代

53、謝物帶來的毒性，而且由于不被代謝，其體內(nèi)藥物動力學(xué)行為大大簡化。但實(shí)際上硬藥是不可能存在的，任何一個具有藥理活性的藥物，都不可能在機(jī)體內(nèi)不受酶的進(jìn)攻。 v根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，使設(shè)計的藥物在完成治療作用后，按照預(yù)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，一步轉(zhuǎn)化失去活性，斷下韻碎片無毒或幾乎無毒，不在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應(yīng)，并被迅速排出體外，使期望活性與毒性分開，這種藥物就是所謂的“軟藥”(soft drug)。 v軟藥方案提供了一條簡單的代謝分解途徑，避免非區(qū)域性的或長效的毒性，簡化代謝狀態(tài)，避免形成多種活性物，避免競爭性酶系統(tǒng)的代謝途徑，消除藥物間的相互作用。從而通過全身不良反應(yīng)的最小化及毒性中間體

54、的消除，提高藥物的治療指數(shù)。 v簡單的說，軟藥指的是一類本身具有治療作用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，但在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，經(jīng)一步簡單反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的或無毒性的化合物。 二是它們的作用方式不同，前藥在體外無活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才顯示活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活一是它們的先導(dǎo)物不同，前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，而軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物軟藥和前藥的區(qū)別 二、設(shè)計方法 軟藥設(shè)計( Soft Drug Design)是將化合物的構(gòu)效關(guān)系(Structure-Activity Relationship，SAR)與構(gòu)代關(guān)系

55、(Structure-Metabolism Relationship，SMR)以及理化性質(zhì)相結(jié)合，目的是設(shè)計出更安全的化合物。 v軟藥的設(shè)計目的 軟類似物活化的軟類似物用控釋內(nèi)源物設(shè)計天然軟藥活性代謝物無活性代謝物v根據(jù)設(shè)計來源不同軟 藥 1軟類似物的設(shè)計 v所謂的軟類似物(Soft Analog)實(shí)際上是某些已知活性的藥物或生物活性化合物的結(jié)構(gòu)類似物，這些分子中有一個特別容易被代謝的部分，在體內(nèi)此部位被代謝后立即失活，有利于控制其毒性。 軟類似物設(shè)計原則為了增加設(shè)計成功的概率，對于先導(dǎo)物（母體藥物）性質(zhì)的了解是必需的，特別 是對于先導(dǎo)物分子結(jié)構(gòu)、在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程、作用機(jī)理等的了解易代謝部分的

56、代謝是藥物失活的主要或唯一途徑易代謝部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性影響小A C B 設(shè)計的分子最好為先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)類似D 軟類似物設(shè)計原則易代謝部分能被酶水解，但分子骨架穩(wěn)定可以通過易代謝部分附近的立體因素和電性因素 的改變，控制可預(yù)測的代謝速率特別要注意代謝產(chǎn)物應(yīng)是無毒、低毒或沒有明顯的生物活性，并且在代謝過程中不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體E GF 2基于無活性化合物的設(shè)計v 基于無活性的化合物（或者代謝物）的設(shè)計指的是以已知的無毒、無活性的化合物（包括現(xiàn)有藥物的無活性代謝物）為先導(dǎo)物，引進(jìn)必要的活性基團(tuán)（藥效團(tuán)）將其活化為有活性的化合物。在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用

57、后，活性基團(tuán)離去，回復(fù)到無毒的化合物或進(jìn)一步分解為無毒產(chǎn)物。 設(shè)計的具體原則所設(shè)計的軟化合物應(yīng)該經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來無活性的代謝物，而 不經(jīng)過有毒中間體階段，具有代謝的可預(yù)測性利用生物電子等排等方法將這種無活性先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)類似物要能夠控制設(shè)計的化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合以及代謝速率及相應(yīng)的藥物動力學(xué)行為選擇某種藥韌的無活性的代謝物或已知無毒的化合物作為先導(dǎo)物原則 3用控釋內(nèi)源物設(shè)計天然軟藥的設(shè)計v內(nèi)源性物質(zhì)可以認(rèn)為是天然的軟藥，以它們作為前體制成軟藥，在使用劑量接近于體內(nèi)正常水平前提下，就不會在呈現(xiàn)藥效的同時引發(fā)不希望的不良反應(yīng)。若其代謝不如預(yù)計的快和有效，轉(zhuǎn)移也有特異性，則不

58、能作為軟藥。此時可借用化學(xué)轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)加以控制。這類軟藥的設(shè)計實(shí)際上是將內(nèi)源性活性物質(zhì)與化學(xué)轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)相結(jié)合，使藥物有控釋放到特異性部位或局部作用，以達(dá)到較高的治療指數(shù)。 O CH3 HO H3C OHO OH O CH3 HO H3C HO OHO O CH3 HO H3C OHO OHO O CH3HO H3C OHO OH O CH3 HO H3C OO OHO R O CH3 HO H3C OO OHO RO O CH3HO H3C OO OH O RO以氫化可的松的無活性代謝物為先導(dǎo)物的軟藥設(shè)計 4活性代謝物的設(shè)計 v許多藥物在體內(nèi)經(jīng)過逐步代謝，由于作用酶系的不同，可產(chǎn)生許多中間體和結(jié)構(gòu)類

59、似物，可能它們的活性與原藥類似，也可能有所差別或產(chǎn)生副作用。按軟藥設(shè)計原理，應(yīng)選用一步代謝失活的活性化合物為藥物。 設(shè)計原則 v 當(dāng)藥物發(fā)生氧化代謝時經(jīng)過有毒的、高活性的中間體或經(jīng)過具有藥理活性的中間體時，在活性和藥物動力學(xué)允許的情況下，應(yīng)選用最高氧化態(tài)的活性代謝物作為先導(dǎo)物，產(chǎn)生藥效后一步代謝失活。v 強(qiáng)效非選擇性-受體拮抗劑丁呋心安（Bufuralol）在降低血壓、減慢心率方面非常有效。它的氧化代謝產(chǎn)物（圖4-67）有相應(yīng)的醇、酮和酸，其中醇型和酮型是活性代謝物，它們的消除半衰期較長(分別為7h、14h和4h)，且選擇性和藥物動力學(xué)性質(zhì)也不同。酸型是無活性的代謝物，酮型是最高氧化態(tài)的活性代謝物。基于活性代謝物的軟藥設(shè)計應(yīng)以酮型作為先導(dǎo)物，設(shè)計所得的軟藥保留了最高的活性，產(chǎn)生藥效后經(jīng)一步代謝失活成為酸型；若基于無活性代謝物的軟藥設(shè)計應(yīng)以酸型作為先導(dǎo)物，其羧基部分可以改造成相應(yīng)的酯類。 OCH3 OH HNOH CH3CH3CH 3 O CH3 HNOH CH3CH 3CH3 O CH3 HNOH CH3CH 3CH3 HO OOH HNOH CH3CH3CH3O OCH3 HNOH CH3CH3CH3O丁呋心安的代謝物