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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第三章 鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥,Analgesics,Antitussive and Expectorant Agents,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一般用于創(chuàng)傷、燒傷等銳痛，副作用較嚴重：成癮、耐受性、呼吸抑制等,作用機制：作用阿片受體，抑制痛覺中樞,（不同非甾體抗炎藥）,天然植物的嗎啡,:,五元稠環(huán)結構，,最早使用的鎮(zhèn)痛藥，最常用的鎮(zhèn)痛藥之一,第一節(jié) 鎮(zhèn)痛藥(Analgesics),1、嗎啡及其衍生物（Morphine and its Derivatives）,1805年Sert,mer,從阿片中分離,阿片中分離

2、,1927年，Gulland和Robinson確定結構,1833年，用于臨床,1952年，Gates 和 Tschudi完成全合成,1968年,完成絕對構型研究,1970以后,揭示作用機理,嗎啡結構,*,鹽酸嗎啡（,麻,）,結構特點：部分氫化菲環(huán)的母核、哌啶環(huán)、呋喃環(huán)、五個稠雜環(huán)、5個手性碳原子(C,5,C,6,C,9,C,13,C,14,)、,酚羥基(,氧化),，叔胺,酸堿性：,兩性藥物,光學活性：,左旋體(,5個手性碳),穩(wěn)定性：,酸性溶液穩(wěn)定，,中性或堿性溶液,氧化變質(zhì)（酚羥基）,氧化,產(chǎn)物：,偽(,雙),嗎啡N-氧化嗎啡,，,毒性增大,酸性溶液中加熱，生成,阿樸嗎啡,*,鹽酸嗎啡,顯色

3、反應,：,FeCl,3,顯紫色,重氮鹽偶合(黃色);亞硝化、氧化（黃棕色）,甲醛硫酸,試液，顯,紫堇色（Marquis),；,鉬硫酸試液,反應呈紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榫G色,臨床作用,2、嗎啡半合成衍生物,結構修飾：嗎啡的,3-，6-的羥基,；,7、8-雙鍵,；,17-氮取代基,C3；C6,N-上結構修飾羥嗎啡酮衍生物，嗎啡強拮抗劑，臨床用于嗎啡類藥物中毒解救,鹽酸,納洛酮,結構：,17-氮烯丙基,、,6-羰基、14-羥基,酸堿性：水溶液酸性,鹽酸納洛酮,*,作用特點：,阿片受體專一性拮抗劑,應用：阿片類藥物中毒的解毒劑和戒毒劑,研究嗎啡受體的重要工具藥物,二、嗎啡的全合成代用品（Synth

4、etic Analgesics）,化學結構類型：,1、,苯基哌啶類：,*鹽酸哌替啶(麻)、*枸櫞酸,芬太尼(,麻,)、,2、苯基氨基酮類：,*鹽酸美沙酮(,麻,),3、,嗎啡烴類：,酒石酸布托啡諾,4、苯嗎喃類：,噴他佐辛、氟痛新,5、其他合成鎮(zhèn)痛藥：,苯噻啶、鹽酸布桂嗪、,鹽酸曲馬多,1、嗎啡烴類,嗎啡烴（Morphinane）：嗎啡分子除呋喃環(huán),酒石酸布托啡諾,結構特點：,嗎啡中去呋喃環(huán)（E）環(huán)、17-氮環(huán)丁甲基,、14-羥基、,酒石酸,溶解性：溶于水和稀酸,作用特點：,激動-拮抗雙重作用,、（,部分激動劑,）；,2、苯嗎喃類,結構特點：除去C和E環(huán)，保留C環(huán)的殘基,成癮性較小鎮(zhèn)痛藥，19

5、96年WTO定位非麻醉性嗎啡類鎮(zhèn)痛藥,激動-拮抗雙重作用，,-,受體的激動劑，,-,受體弱拮抗劑,3、哌啶類,*鹽酸哌替啶(,麻,),化學名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁,結構特點：,保留A環(huán)（苯環(huán)）和D環(huán)（哌啶環(huán)）、甲酸乙酯,溶解性：水溶、乙醇、（碳酸鈉試劑）游離,穩(wěn)定性：,吸潮，遇光變質(zhì)、水解性小,*,鹽酸哌替啶,代謝：水解、N-去甲基化,葡萄糖醛酸,結合排泄,作用特點：,活性,小于,嗎啡,，成癮性弱，不良反應,小,；起效快，作用時間短，,應用：分娩止痛；解痙作用,*,枸櫞酸芬太尼(,麻,),N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸櫞酸鹽；,結構特點：

6、,丙酰胺、哌啶環(huán)、,苯乙基、,枸櫞酸鹽,作用特點：鎮(zhèn)痛較快，持續(xù)時間短；,應用,4、氨基酮類,哌啶類開環(huán)物，通式,*鹽酸美沙酮(,麻,),結構特點：,無哌啶環(huán)，,開鏈,，,高度柔性分子,，,3-庚酮,、手性、,理化性質(zhì)：溶于水（酸性）、水溶液不穩(wěn)定,光學活性：,C,6,為手性碳，左旋體鎮(zhèn)痛右旋體；,臨床用外消旋體,代謝：N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原,應用：,戒除海洛因成癮的替代療法,（成癮性較?。?右丙氧芬,結構特點：,氨基酮類、丙酸酯、,2個手性碳,光學特點：使用,右旋體,；,輕、中度、止痛，,左丙氧芬鎮(zhèn)咳,5、其他合成鎮(zhèn)痛藥,苯噻啶,結構特點：七元環(huán)、噻吩、哌啶,作用特點：,

7、H,1,受體拮抗劑，較強的抗組胺作用,鹽酸布桂嗪,結構特點：哌,嗪,環(huán)、丁（,布,）酰胺,臨床：各種止痛,鹽酸,曲馬多,結構特點,：,3-甲氧基苯基,與,N，N-二甲氨基-甲基,反式、手性,使用消旋體,；,機理：抑制單胺重攝取阻斷疼痛的傳導,應用,鎮(zhèn)痛藥的構效關系,1、分子中應具有一個平坦的芳香結構可以和受體相應部位通過范德華引力相結合,2、應有一個堿性中心，通常為一個叔胺氮原子，在生理pH條件下，可大部分電離為陽離子，以便與受體表面的陰離子部位結合,3、堿性中心和平坦結構芳環(huán)應處于同一平面上，以便與受體結合，烴鏈部分在立體構型中應突出于平面，以便與受體空穴部分相契合,4、芳環(huán)與一個季碳原子相

8、連，通過季C原子與叔胺N原子之間的距離相隔兩個C,5、分子中其他部位可與受體結合（如：氫鍵），可增強鎮(zhèn)痛效力,第二節(jié)、鎮(zhèn)咳祛痰藥,Antitussives and Expectorant Agents,一、鎮(zhèn)咳藥,：,中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥兩大類,二、祛痰藥,：,痰液稀釋藥和粘痰溶解藥兩類,中樞性鎮(zhèn)咳藥,磷酸可待因（,麻,）,結構特點：嗎啡類生物堿、甲氧基,肝臟代謝：,8%代謝成嗎啡,、,N-去甲可待因、去甲嗎啡和氫化可待因；,可待因及代謝產(chǎn)物在腎臟以,葡萄糖醛酸,結合物排出,臨床,噴妥維林,1-苯基環(huán)戊烷甲酸-2-(2-二乙氨基乙氧基)乙酯枸櫞酸鹽(枸櫞酸維靜寧),酸性溶液:亞鐵氰化鉀顯黃白色結晶沉淀;重鉻酸鉀成黃色沉淀,作用:抑制咳嗽反射弧中樞,治療急性咳嗽,二、祛痰藥,化學名：,N-,甲基,-N-,環(huán)已基,-2-,氨基,-3,，,5-,二溴苯甲胺鹽酸鹽；又名鹽酸溴已胺,結構特點：,N-,環(huán)已基,、3,，,5-,二溴苯甲胺,溶解性：水微溶、溶于,冰醋酸,穩(wěn)定性：,對光穩(wěn)定，熔融分解，避光保存,代謝：,活性代謝物胺溴索；,應用,*,鹽酸溴已新,