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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第二節(jié) 抗代謝藥物,Anti,metabolic,Agents,本節(jié)要求,掌握氟尿嘧啶的結構、化學名、理化性質、體內代謝及及用途。,熟悉抗代謝藥物的設計原理、分類及作用機理,熟悉鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨喋呤的結構及應用。,了解環(huán)胞苷、磺巰嘌呤鈉的結構及用途。,抗代謝物的定義：,又稱代謝拮抗劑,（,Metabolism antagonists,）,它們是核酸和蛋白質等體內重要物質,代謝底物的結構類似物,，通過在代謝過程中

2、與正常代謝物相拮抗，導致代謝過程的阻斷或酶活性的抑制,代謝拮抗原理已經成功應用于抗生素、抗腫瘤和抗病毒藥物的研究等領域,在某些情況下抗代謝物,專指抑制,DNA,生物合成的抗腫瘤化療藥物,抗代謝抗腫瘤藥物,一般是,嘌呤、嘧啶、葉酸或氨基酸,的,類似物,，它們可作用于,DNA,合成代謝過程中的一個或多個關鍵步驟,通過抑制關鍵的生物合成酶或摻入到,DNA,中導致其功能喪失，來干擾和阻斷核酸和蛋白質的生物合成,由于腫瘤細胞中核酸和蛋白質的合成非常旺盛，抗代謝物可抑制腫瘤細胞的增殖，產生抗腫瘤活性,同時也不可避免地帶來一定的毒副作用,了解核苷酸和蛋白質的生物合成途徑是利用代謝拮抗原理進行藥物設計的基礎,

3、抗代謝藥物,在腫瘤的化學治療上占較大的比重,40%,左右,未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有獨特的代謝途徑,由于正常細胞與腫瘤細胞之間,生長分數(shù),的差別，抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞,對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性,臨床應用,抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄,相對于烷化劑,用于治療,白血病、絨毛上皮瘤,，但對某些,實體瘤,也有效,作用點各異，交叉耐藥性相對較少,抗代謝物的特點,抗代謝藥的化學結構與代謝物很相似,可與代謝必需的酶競爭性的結合，抑制酶的功能,或作為,偽代謝物,摻入,DNA,或,RNA,中，形成,假的無功能的生物大分子,，阻斷核酸的生物合成，導致腫瘤細胞喪失功能,死亡

4、,大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結構作,細微,的改變而得,抗代謝物的設計指導原理：,代謝拮抗理論,生物電子等排體理論,利用生物電子等排原理,以,F,或,CH,3,代替,H,S,或,CH,2,代替,O,NH,2,或,SH,代替,OH,等,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤的設計,藥物分類：,嘧啶拮抗物,嘌呤拮抗物,葉酸拮抗物,一、嘧啶拮抗物,（,primidine antimetabolites,）,尿嘧啶衍生物：,胞嘧啶衍生物,:,氟尿嘧啶,Fluorouracil,結構,化學名,5-,氟,2,，,4,（,1,H,3,H,)-,嘧啶二酮,5,fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedion

5、e,結構特征：,用,F,取代尿嘧啶中的氫原子,(,電子等排體）。,性質：,1,、空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定,2,、加成反應,結構基礎：烯鍵,（,1,）與,NaHSO,3,反應,在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定,生成加成產物,若在強堿中，則開環(huán),（,2,）與溴試液反應：（溴水褪色）,與,NaHSO,3,反應：,性質：,3,、,F,化物的鑒別：,強氧化劑重鉻酸鉀的硫酸溶液，微熱，生成,HF,使玻璃表面受到腐蝕。,藥物設計思路,尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快,用電子等排概念，以,鹵原子,代替,氫原子,合成鹵代尿嘧啶衍生物,發(fā)現(xiàn),5,FU,抗腫瘤作用最好,F,原子的原子半徑和氫原子的原子半徑相近，氟化物

6、的體積與原化合物幾乎相等,加之,C-F,鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解,分子水平代替正常代謝物,是胸腺嘧啶合成酶（,TS,）抑制劑,作用機制：,胸腺嘧啶合成酶（,TS,）抑制劑,5,FU,及其衍生物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（,FUDRP,),，與,TS,結合，再與輔酶,5,10,次甲基四氫葉酸作用,由于,C-F,鍵穩(wěn)定，導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（,TDRP,），使,TS,失活。,從而抑制,DNA,的合成。導致腫瘤細胞死亡。,作用機制：,用途：,實體腫瘤的首選藥,缺點：毒性較大,可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用,發(fā)展,結構改造的目的,降低毒性，提高療效,在分子中的

7、,N,1,部位修飾。,胞嘧啶衍生物：,阿糖胞苷（,Cytarbine,）,結構,化學名：,1-,D,阿拉伯呋喃糖基,-4-,氨基,-2(1,H,）,-,嘧啶酮鹽酸鹽,4-amino-1-,-D-arabinofuranosyl-2(1,H,)-pyrimidinone hydrochloride,結構特征：,嘧啶衍生物,將尿嘧啶,4,位的氧,被,氨基,取代得到胞嘧啶衍生物，,同時以,阿拉伯糖,替代正常核苷中的,核糖或去氧核糖,作用機制：,活化為三磷酸阿糖胞苷（,Ara-CTP,），主要作用于細胞,S,增殖期發(fā)揮抗腫瘤作業(yè),進而抑制,DNA,多聚酶及少量摻入,DNA,，阻止,DNA,的合成，抑制

8、細胞的生長。,發(fā)展：,氨基用鏈烴基酸?；?預防在肝內被,胞嘧啶脫氨酶,作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷,如依諾他賓、棕櫚酰阿糖胞苷。,其他藥物：,二、嘌呤拮抗物,purine,antimetabolites,巰嘌呤,Mercaptopurine,結構,化學名,6,嘌呤硫醇一水合物,Purine-6-thiol monohydrate,結構特征：,嘌呤類抗腫瘤藥物,腺嘌呤和鳥嘌呤是,DNA,和,RNA,的重要組分，,次黃嘌呤,是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體,嘌呤類抗代謝物主要是,次黃嘌呤,和,鳥嘌呤,的衍生物,作用機制：,巰嘌呤結構與黃嘌呤相似，在體內經酶促轉變?yōu)橛谢钚缘?6-,硫代次

9、黃嘌呤核苷（即硫代肌苷酸,6-,硫代次黃嘌呤核苷酸,抑制腺酰琥珀酸合成酶，,阻止次黃嘌呤核苷（肌苷酸）轉變?yōu)橄佘账幔?AMP,）,還可抑制肌苷酸脫氫酶,，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制,DNA,和,RNA,的合成。,發(fā)展：,缺點：水溶性差,制成溶癌呤（磺巰嘌呤鈉）,溶癌呤的作用特點：,選擇性,可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質,選擇性分解,，釋放出巰嘌呤。,腫瘤組織,pH,較正常組織低，巰基化合物含量比較高,其他藥物：,鳥嘌呤抗代謝物：,三、葉酸拮抗物：,甲氨蝶呤,Methotrexate,結構,作用機制：,二氫葉酸還原酶不可逆抑制劑,對胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用,結構特點,性質,水解,結構基礎,:,酰胺鍵,在強酸性溶液中不穩(wěn)定，會水解,生成谷氨酸及蝶呤酸,失去活性,甲氨蝶呤的毒性,甲氨蝶呤大劑量引起中毒,可用亞葉酸鈣解救,亞葉酸鈣,甲酰四氫葉酸鈣，可提供四氫葉酸,與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗腫瘤活性,