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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,了解醫(yī)藥生物技術(shù)的開(kāi)展歷史,了解國(guó)際、國(guó)內(nèi)生物技術(shù)藥物的市場(chǎng)現(xiàn)狀和研究,現(xiàn)狀,了解幾類主要生物技術(shù)藥物的特點(diǎn),了解現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術(shù)的主要研究方向,第一章現(xiàn)代生物制藥技術(shù)概論,1,一、生物制藥開(kāi)展歷史,1、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段,公元前,6000,年古代巴比倫人釀造啤酒,公元前,4000,年埃及人發(fā)酵面包,我國(guó)殷朝 制醬,周朝 制醋,特點(diǎn),:,自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn),神農(nóng)最早應(yīng)用生物材料作為治療藥物，用厴（包括甲狀腺的頭部肌肉）治療甲狀腺腫大，用紫河車（胎盤）作強(qiáng)壯劑，用雞內(nèi)金止遺尿及消食健胃；10世紀(jì)，民間使用天

2、花患者衣服預(yù)防天花；秋石治病，出自11世紀(jì)沈括所著的 沈存中良方,；明代李時(shí)珍的本草綱目等。,2,年代,產(chǎn)品,公元前3020世紀(jì),面包發(fā)酵、果汁釀酒、原始啤酒、醋醬、奶酪,公元前10世紀(jì),醬油,公元前6世紀(jì),以霉治外創(chuàng),公元11世紀(jì),人痘接種,公元12世紀(jì),酒精（從酒中蒸出）,公元17世紀(jì),人工培植蘑菇,公元18世紀(jì),牛痘接種,3,1860年荷蘭微生物學(xué)家列文虎克創(chuàng)造顯微鏡發(fā)現(xiàn)了微生物。,1865年法國(guó)科學(xué)家巴斯德證明了發(fā)酵原理。,1928年英國(guó) Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素,1940年英國(guó)弗洛里、錢恩別離出青霉素,20世紀(jì)40年代，抗生素工業(yè)化生產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)和提純了腎上腺皮質(zhì)激素和腦垂體激素；50年

3、代，發(fā)酵法生產(chǎn)氨基酸類藥物；60年代，從生物體別離、純化酶制劑及技術(shù)日趨成熟；80年代，生化藥品有350多種；90年代，生化藥品500多種，臨床診斷試劑100多種。,2、近代生物技術(shù)階段,4,英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明,1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉菌的抑菌現(xiàn)象，并證實(shí)青霉菌的分泌物具有強(qiáng)大的殺菌能力。,5,青霉素的殺菌作用,6,青霉素對(duì)動(dòng)物無(wú)毒性，對(duì)人體白血球也無(wú)毒性。給幾位患者做試驗(yàn)，盡管其含量很低，效果卻非常明顯。,遺憾的是，弗萊明沒(méi)有濃縮青霉素的技術(shù)。,而醫(yī)學(xué)界此時(shí)正把眼光集中在剛剛問(wèn)世的磺胺制劑上，沒(méi)有更多的人注意青霉素的誕生。,在此后10年中青霉素一直躺在實(shí)驗(yàn)室中，未能走入臨床。,7,英國(guó)生物化

4、學(xué)家，1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主錢恩,第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，傳染病又一次在歐洲肆虐。,錢恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗萊明9年前發(fā)表的論文，開(kāi)始研究青霉素。,8,錢恩和弗洛里從青霉菌培養(yǎng)一星期后的溶液提取得到了一種性質(zhì)穩(wěn)定的化學(xué)物質(zhì)。用這種青霉素注射到老鼠體內(nèi)，老鼠依然活蹦亂跳。,1941年2月12日他們用青霉素治療了一位因臉部刮傷而感染的警官，2天后，病人病情穩(wěn)定。,9,1942年冬，第二次世界大戰(zhàn)正打得難分難解之際，英國(guó)首相邱吉爾突然患肺炎，醫(yī)生決定用青霉素治療，結(jié)果沒(méi)幾天邱吉爾就康復(fù)了。青霉素從此名聲大振。,10,青霉素在美國(guó)得到大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，在第二次世界大戰(zhàn)的軍隊(duì)中投入使用

5、，挽救了許多病人和傷員的生命，其臨床效果得到了充分肯定。1945年，青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明和青霉素生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)造者錢恩和弗洛里博士一起獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,11,12,13,來(lái)自土壤的結(jié)核菌克星鏈霉素,19391943年，俄裔美國(guó)微生物學(xué)家瓦克斯曼和助手們共從土壤中別離出10000株放線菌，發(fā)現(xiàn)其中有一種絲狀微生物鏈霉菌屬的提取物能夠?qū)Y(jié)核桿菌和其它多種革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生抑制作用，而且毒副作用較小。,14,瓦克斯曼為后人尋找新抗生素奠定了方向，由此榮獲1952年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,15,抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用的，指的是在其代謝過(guò)程中能產(chǎn)生殺滅或

6、抑制其它種生物（真菌、放線菌或細(xì)菌等微生物）作用的化學(xué)物質(zhì)。,16,自青霉素以后，抗生素的研究與生產(chǎn)迅速開(kāi)展。至今為止，人們發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造的抗生素已有幾千種，常用的不到百種。每種抗生素都有一定的抗菌范圍，每種抗生素都不是萬(wàn)能的。,17,3、現(xiàn)代生物技術(shù)階段,生物制藥發(fā)展歷史,年份,事件,1953,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn),1966,破譯遺傳密碼,1970,發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶,1971,第一次完全合成基因,1973,用限制性內(nèi)切酶和連接酶第一次完成DNA的切割和連接，揭開(kāi)了基因重組的序幕,1975,雜交瘤技術(shù)創(chuàng)立，揭開(kāi)了抗體工程的序幕,1977,第一次在細(xì)菌中表達(dá)人類基因,1978,基因重組人胰島素在大

7、腸桿菌中成功表達(dá),1982,FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)基因重組生物制品胰島素（Humulin）上市，揭開(kāi)了生物制藥的序幕,1982,第一個(gè)用酵母表達(dá)的基因工程產(chǎn)品胰島素（Novolin）上市,人胰島素,18,不能忘記的人,J D Watson F H C Crick,1953年4月25日，英國(guó)自然雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結(jié)構(gòu) DNA的一個(gè)結(jié)構(gòu)模型。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)的歷史從細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。,19,F Sanger W Gilbert,桑格（英國(guó)化學(xué)家）最早測(cè)定胰島素的氨基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎(jiǎng)。22年后，他因測(cè)定了一種噬菌體的一級(jí)結(jié)構(gòu)獲1

8、980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,吉爾伯特在DNA測(cè)序領(lǐng)域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,不能忘記的人,20,Paul Berg,伯格（美國(guó)生物化學(xué)家）通過(guò)把兩個(gè)不同來(lái)源的DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)功能，證明了完全可以在體外對(duì)基因進(jìn)行操作。他作為“重組DNA技術(shù)之父于1980年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,不能忘記的人,21,年份,事件,1983,PCR技術(shù)出現(xiàn),1984,嵌合抗體技術(shù)創(chuàng)立,1986,人源化抗體技術(shù)創(chuàng)立,1986,第一個(gè)治療性單克隆抗體藥物（Orthoclone OKT3）獲準(zhǔn)上市，用于防止腎移植排斥,1986,第一個(gè)基因重組疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）

9、,1986,第一個(gè)抗腫瘤生物技術(shù)藥物-干擾素（Intron A）上市,1987,第一個(gè)用動(dòng)物細(xì)胞（CHO）表達(dá)的基因工程產(chǎn)品t-PA上市,1989,目前銷售額最大的生物技術(shù)藥物EPO-獲準(zhǔn)上市,22,Kary B Mullis,1985年穆利斯創(chuàng)造了高效復(fù)制DNA片段的聚和酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量的樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程獲得了革命性開(kāi)展。,不能忘記的人,23,年份,事件,1990,人源抗體制備技術(shù)創(chuàng)立,1994,第一個(gè)基因重組嵌合抗體ReoPro上市,1997,第一個(gè)腫瘤治療的治療性抗體Rituxan上市,1997,第一個(gè)組織工程產(chǎn)品組織工程軟骨Carti

10、cel上市,1998,第一個(gè)（也是目前唯一一個(gè)）反義寡核苷酸（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨細(xì)胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎的治療,1998,Neupogen成為生物技術(shù)藥物中的第一個(gè)重磅炸彈（年銷售額超過(guò)10億美元）,1998,第一次分離培養(yǎng)了人胚胎干細(xì)胞,2000,人類基因組草圖繪就,2002,第一個(gè)治療性人源抗體Humina獲準(zhǔn)上市,2004,中國(guó)批準(zhǔn)了第一個(gè)基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液,24,二、,生物技術(shù)藥物的市場(chǎng)現(xiàn)狀和研究現(xiàn)狀,（一）生物制藥濤頭弄潮,近20年來(lái)，國(guó)際生物技術(shù)飛躍開(kāi)展，特別是基因操作技術(shù)、生物治療技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物技術(shù)、人類和其他生命體基因組工程、基因

11、治療技術(shù)、蛋白質(zhì)工程技術(shù)、生物信息技術(shù)、生物芯片技術(shù)等開(kāi)展較快。,生物技術(shù)的創(chuàng)新正在帶動(dòng)著生物技術(shù)巨大產(chǎn)業(yè)的開(kāi)展，它包括：基因藥物、重組疫苗、生物芯片、生物反應(yīng)器、基因工程抗體、基因治療與細(xì)胞治療、組織工程、轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物、獸用生物制品、生物技術(shù)飼料、胚胎移植工程、基因工程微生物農(nóng)藥、環(huán)保、海洋生物技術(shù)，以及現(xiàn)代生物技術(shù)對(duì)發(fā)酵、制藥、輕工食品等傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的改造。,25,1.國(guó)際上生物技術(shù)領(lǐng)域已取得的研究成果中60%以上是醫(yī)藥領(lǐng)域的；,2.各國(guó)對(duì)生物技術(shù)的投資80%以上集中在醫(yī)學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域；,3.生物技術(shù)研究開(kāi)發(fā)的60-80%的力量主要集中在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域；,生物制藥已經(jīng)成為朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)中的“朝陽(yáng)，突出表現(xiàn)

12、在：,26,4.總銷售額超過(guò)10億美元的生物技術(shù)產(chǎn)品主要為醫(yī)藥生物制品；,5.美國(guó)1300多家生物技術(shù)公司的60%以上，歐洲800多家生物技術(shù)公司中近80%集中在醫(yī)藥領(lǐng)域；,6.生物制藥市場(chǎng)資本總額達(dá)3500億美元，主要生物技術(shù)藥品有紅細(xì)胞生成素、胰島素、干擾素等，年銷售額均在10億美元左右。,27,7.美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)上市的已有117種生物技術(shù)藥物用于治療各種疑難病和常見(jiàn)病，僅2001年上半年就批準(zhǔn)了27種；,8.處于臨床研究階段的有1000多種；,9.近20年來(lái)，生物技術(shù)制藥占國(guó)際藥物和生物制品的份額逐年遞增，到2002年已到達(dá)13%。,28,主治病癥,生物新藥數(shù)量,癌癥,400多種,阿

13、爾茨海默癥,26種,心臟病、心肌梗塞、AIDS和精神病,100多種,糖尿病,25種,關(guān)節(jié)炎,19種,帕金森氏病,16種,骨質(zhì)疏松癥,14種,兒童治療使用,200多種,當(dāng)前正在研制的1000多種新藥分布,29,（二）我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)展現(xiàn)狀,1986年啟動(dòng)“863高技術(shù)研究方案，確立生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)為優(yōu)先開(kāi)展和扶持重點(diǎn)。近15年來(lái)，我國(guó)有617家從事生物技術(shù)的公司，其中有81家從事生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)；至1998年已有14個(gè)基因工程藥物，3個(gè)基因工程疫苗和數(shù)十個(gè)基因重組診斷試劑投放市場(chǎng)；另有26種基因工程藥物處于臨床試驗(yàn)；,2.1997年中國(guó)生物技術(shù)藥品市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)30億元，專家預(yù)測(cè)，2005年將

14、到達(dá)300億元；,30,3.基因工程制藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)展迅猛，基因工程藥物與疫苗的銷售額1996年2.2億元，2000年則高達(dá)22.8億元，平均每年增長(zhǎng)79.42%。,4.1999年我國(guó)生物制藥行業(yè)的盈利約為12億元，2000年全國(guó)生物制藥業(yè)的盈利到達(dá)25億元。預(yù)計(jì)在今后幾年，生物制藥業(yè)將會(huì)保持2030%的年增長(zhǎng)速度，到2005年利潤(rùn)將達(dá)4048億元。,31,（三）影響我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)展的主要因素,1.研發(fā)投入,2.投融資與產(chǎn)業(yè)化模式,國(guó)外：23億美元/基因藥物,國(guó)內(nèi)：10多年來(lái)，對(duì)生物制藥的總投入僅有40多億元,國(guó)外：政府、企業(yè)、科研院所三位一體，大、中小企業(yè)結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟,創(chuàng)投基金（風(fēng)險(xiǎn)資金）體系

15、相對(duì)成熟,國(guó)內(nèi)：政府、企業(yè)、科研院所各自為政或偶爾兩兩結(jié)合,投融資機(jī)制不健全,32,3.市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境,4.產(chǎn)品信譽(yù),國(guó)外：市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)劇烈，但秩序較好，市場(chǎng)份額多為大公司所壟斷,國(guó)內(nèi)：仿制與重復(fù)建設(shè)、重復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)象非常嚴(yán)重，出現(xiàn)了一哄而上的過(guò)熱現(xiàn)象，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益,國(guó)外：產(chǎn)品信譽(yù)較好,國(guó)內(nèi)：產(chǎn)品信譽(yù)低，“出現(xiàn)信洋不信中，買洋不買中現(xiàn)象,33,5.創(chuàng)新與知識(shí)產(chǎn)權(quán),國(guó)外：創(chuàng)新意識(shí)高，特別注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)（主要是專利、商標(biāo)）保護(hù),國(guó)內(nèi)：創(chuàng)新意識(shí)低，嚴(yán)重缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品，當(dāng)前，我國(guó)已產(chǎn)業(yè)化的21種基因工程藥物和疫苗中只有3種擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，其他均為仿制產(chǎn)品,34,三、生物技術(shù)藥物的主要品種

16、類型,1、細(xì)胞因子干擾素類,2、細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子,3、造血系統(tǒng)生長(zhǎng)因子類,4、生長(zhǎng)因子類,5、重組蛋白質(zhì)與多肽類激素,6、心血管病治療劑與酶制劑,7、重組疫苗與單抗制品,8、基因藥物,主要有干擾素、干擾素、干擾素,臨床應(yīng)用的有IL-2和突變型IL-2，腫瘤壞死因子有TNF-和TNF受體,G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等,IGF、EGF、PDGF、NGF及各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,Humulin、rhGH、FSH、LH、HCG等,主要有水蛭素、尿激酶、鏈激酶、SOD等,重組乙肝外表抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗、艾滋疫苗、腫瘤疫苗等,基因藥物是指應(yīng)用于基因治療的目的DNA片斷重組物，用于遺傳性疾病、腫瘤、艾滋病、囊性纖維變性、糖尿病和心血管病等的治療,35,生物技術(shù)藥物的分類,類別,生物學(xué)活性成分,產(chǎn)品示例,激素,生殖激素,Ovidrel（絨毛膜促性腺激素HCG）,人生長(zhǎng)激素,Somatrem，Somatropin，Saizen,甲狀腺刺激激素,Thyrogen（促甲狀腺素-）,人胰島素及其突變體,Humulin（胰島素），Humalog（胰島素突變體），,酶