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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二

2、級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,低分子肝素之大不同,低分子肝素之大不同,醫(yī)生

3、短信注冊（會議現(xiàn)場）,參會老師可以編輯短信注冊后參與互動抽獎,短信格式：會議代碼，醫(yī)院名稱，科室，醫(yī)生姓名,請編輯短信：,KHF,*，廣西醫(yī)科大一附院，心內(nèi)科，醫(yī)生姓名,發(fā)送至,13817877899,請核對收到確認短信，內(nèi)容為“您已經(jīng)成功注冊本次會議，祝您參會愉快”,醫(yī)生短信注冊（會議現(xiàn)場）參會老師可以編輯短信注冊后參與互動抽,低分子肝素(LMWH)是不同的權威共識,美國藥品與食品管理局（,FDA,）,1,“FDA,提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關于,LMWH,應用的要點，某一特定,LMWH,不能與其他,LMWH,互換”,美國胸科醫(yī)師學會（,ACCP,）,2,“LMWH,是通過不同的方法解聚而成

4、，因此，在一定程度上他們的藥代動力學特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應用時不可相互替代,國際血管醫(yī)學聯(lián)盟,2006,專家共識（,ICS,）,3,“,目前歐洲和北美的管理機構認為：不同的,LMWH,是不同的藥物制劑。,LMWH,各自特定的適應證需要通過臨床的確認,對這些藥物進行治療互換是不合適的”,世界衛(wèi)生組織（,WHO,）,4,“,本機構認為,所有的,LMWHs,在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗,Xa:IIa,比等,”,1.The UAS Food and Drug Administration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.,2.Hirsh J

5、,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,3.Nicolaides AN,et al.Int Angiol,2006,25:101-61.,4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 Sep,1999.,低分子肝素(LMWH)是不同的權威共識美國藥品與食品管,普通肝素是一個復雜的混合物,肝素是一類糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以14 鍵連接起來的重復二糖單位組成的多糖鏈的混合物。含103

6、0 個二糖單位不等,分子量300030000,平均分子量15000。,肝素中包含10 種不同的單糖(4 種糖醛酸和6 種葡萄糖胺),從而使得肝素的整個結構變得異常復雜,到目前為止,肝素的精確結構還不清楚,。,成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能與AT(抗凝血酶)結合,肝素結構與功能的研究進展,.,高寧國等,生物工程進展,1999,Vo l.19,No.5,Chest 2001;119;64S-94S,普通肝素是一個復雜的混合物肝素是一類糖胺聚糖,由糖醛酸和葡,普通肝素抗凝機制,肝素加速抗凝血酶反應依賴于一個獨特的戊糖序列,約占自然肝素鏈的三分之一。含戊糖序列的肝素鏈與A T具有高度親和性,并且

7、誘導構象變化從而激活A T。缺乏該序列的肝素對AT的親和性低1000 倍,并且激活能力也很弱。,AT對Xa 的抑制只需要構象的變化,因而只需戊糖序列,而對II a 的抑制不僅需要戊糖序列,至少還需要戊糖序列附近的13 個糖殘基,這樣長度的肝素鏈才能作為橋梁,使A T 與II a 都結合上形成一個三元復合體,加速對II a 的抑制。,肝素結構與功能的研究進展,.,高寧國等,生物工程進展,1999,Vo l.19,No.5,IIa,Xa,ATIII,普通肝素抗凝機制肝素加速抗凝血酶反應依賴于一個獨特的戊糖序列,低分子肝素由普通肝素制成,低分子肝素都是以未分級肝素（UFH）為原料，用物理、化學等方法

8、將其分解或降解所得。,低分子肝素的平均分子量約為普通肝素的三分之一。,普通肝素和低分子肝素間藥代動力學,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自兩者和循環(huán)及細胞上蛋白的結合屬性不同。,物理：過濾,化學：解聚,酶學：肝素酶,高親和力戊糖結構,普通肝素,分子量,15000,低分子肝素,分子量,5000,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素都是以未分級肝素（UFH）,低分子肝素血漿蛋白結合更少,低分子肝素,（平均分子量,5000,）,普通肝素,（平均分子量,15000,）,AT,血漿蛋白,血漿蛋白

9、,低分子肝素與,AT,以外的蛋白結合少于,UFH,劑量的量效關系更可預測,藥代動力學更容易掌控劑量,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,低分子肝素血漿蛋白結合更少低分子肝素普通肝素AT血漿蛋白血漿,低分子肝素與血小板和PF4結合更少,研究顯示，肝素與血小板和PF4的結合與糖鏈的長度相關。糖鏈越長，結合越多。,低分子肝素較普通肝素大大降低了與血小板和PF4的結合,，,從而使肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生率大大降低。,使用UFH的患者發(fā)生率為13（牛源性比豬源性肝素更常見）。,使用LMWH的患者發(fā)生率為00.8。,H

10、irsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,CHEST 2009;135:16511664,低分子肝素與血小板和PF4結合更少研究顯示，肝素與血小板和P,低分子肝素與骨細胞結合更少,低分子肝素更少的跟骨細胞結合，對成骨細胞和破骨細胞激活影響小，從而減少骨質流失。,1,研究顯示，低分子肝素顯著改善UFH引起的骨代謝異常。,2,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,Lai KN,HoK,Cheung RC,et al.Int J Artif Organs,2001

11、;24(7);447-455,低分子肝素與骨細胞結合更少低分子肝素更少的跟骨細胞結合，對成,Duranti E,Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine.,Dialysis and Transplantation,2003;32:490-8,與UFH相比，速碧林,顯著改善血透患者血脂,Duranti E,Lipid Changes in He,10,從普通肝素到低分子肝素,肝素的分子量顯著降低,使用方便性和安全性大大提高,從普通肝素到低分子肝素,低分子肝素不同的原因,制備工藝不

12、同,分子結構和分子量不同,療效與安全性不同,低分子肝素不同的原因制備工藝不同,低分子肝素的制備方法,物理分離法,主要方法有：有機溶劑沉淀法（如乙醇分級沉淀法）、凝膠過濾法、親和層析法、離子交換層析法、超濾法,大多用于結構測定及生物活性的研究，目前尚未見到大批量生產(chǎn)的報道,化學裂解法,主要有：亞硝酸控制解聚降解法、過氧化物降解法、,消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等,不同的降解反應所得的產(chǎn)品的末端結構不同，從而導致其生物功能也不盡相同。,低分子肝素的制備方法物理分離法,不同低分子肝素的制備方法,低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）為原料，用物理、化學等方法將其分解或降解，得到的具有較低

13、相對分子質量（M,r,）的組分或片段。,目前FDA批準的三種低分子肝素的制備方法分別有：亞硝酸裂解法（那屈肝素、達肝素），消除化學解聚法（依諾肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）,目前國內(nèi)的低分子肝素基本以亞硝酸裂解法為主。,Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,中國生化藥物雜志,2004,年第,25,卷第,1,期,不同低分子肝素的制備方法低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）,歐洲和中國藥典針對LMWH標準不同,2008,歐洲藥典,中國生化藥物雜志,2004,年第,25,卷第,1,期,歐洲藥典對各個品種的LMWH有明確的細分標準，中國藥典尚未細分LMWH，

14、只有一個標準。,歐洲藥典中對產(chǎn)品的質量標準項目較多，尤其對雜質控制有嚴格的標準。中國藥典的規(guī)定比較簡略。,歐洲和中國藥典針對LMWH標準不同2008歐洲藥典歐洲藥典對,歐洲和中國藥典對LMWH標準不同,2008,歐洲藥典,中國生化藥物雜志,2004,年第,25,卷第,1,期,歐洲和中國藥典對LMWH標準不同2008歐洲藥典,速碧林獨特制備工藝,速碧林獨特制備工藝,亞硝酸鹽低分子肝素制品的一種常見雜質,亞硝酸鹽是低分子肝素制品的一種常見雜質,亞硝酸降解法是一種常見的低分子肝素制備方法,亞硝酸鹽廣泛應用與食品、工業(yè)生產(chǎn)中,亞硝酸鹽過量會導致帶遺傳毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生,Kilfoy,BA,，,2010,

15、，,Int J Cancer.,Coss,A.,Am J Epidemiol,2004;,159(7):693-701,Huang,Y.G,，,Mutat Res1996,，,358(1):7-14,Rogers,M.A.,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995,，,4(1):29-36.,亞硝酸鹽低分子肝素制品的一種常見雜質亞硝酸鹽是低分子肝素制,研究顯示那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達肝素,G.Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49(2009)1179-1184,N

16、O,2,-,亞硝酸鹽,N,NO,亞硝胺,注：,亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質。,亞硝胺是強致癌物，,研究顯示那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達肝素G.Beretta,制備工藝和生產(chǎn)標準的不同，使各種低分子肝素表現(xiàn)出不同的分子結構和分子量分布.從而各種低分子肝素的藥代動力學特點,抗凝療效和安全性也不同。,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,制備工藝和生產(chǎn)標準的不同，使各種低分子肝素表現(xiàn)出不同的分子結,低分子肝素為什么會不同,制備工藝不同,分子結構和分子量不同,療效與安全性不同,低分子肝素為什么會不同制備工藝不同,低分子肝素的分子結構各不相同,那屈肝素,依諾肝素,達肝素,1,2+,Ca,3/2,n,-,O,3,SO,-,HO,CH,2,OH,O,O,OH,R,OR,O,O,NHR,O,OR,CH,2,OR,O,-,OH,CO,2,OSO,3,HO,O,2,R,3,ONa,OR,1,HO,NH,HO,R,2,HO,ONa,OR,1,OR,1,OR,1,R,1,O,NH,R,2,R,n,R,1,=,R,2,=,H,SO,3,