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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療,概 念,國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì),(IASP),將神經(jīng)病理性疼痛定義為周圍和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)、原發(fā)和（或）繼發(fā)性損害、功能障礙或短暫性紊亂引起的疼痛。,其發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病誘發(fā)的中樞敏化、神經(jīng)元異常興奮導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放有關(guān)。,根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生原發(fā)性損害或功能障礙的部位，可分為外周性神經(jīng)病理性疼痛和中樞性神經(jīng)病理性疼痛兩種。帶狀皰疹后神經(jīng)痛（,PHN,）和糖尿病性周圍神經(jīng)痛,(DPN),是最具有代表性的外周性神經(jīng)病理性疼痛，中樞性神經(jīng)病理性疼痛常見(jiàn)的是卒中后神經(jīng)痛。,診

2、斷,神經(jīng)病理性疼痛量表,（,Neuropathic pain scale,NPS,）,包括,10,項(xiàng)疼痛描述符號(hào)（劇烈、尖銳、灼熱、鈍樣、寒冷、敏感、不舒服、瘙癢、深部和體表），是精確有效的評(píng)估工具。,NPS,為臨床醫(yī)師提供了評(píng)估疼痛程度的工具，還可以用來(lái)評(píng)價(jià)治療效果。,診 斷,異常性疼痛,(allodynia),和痛覺(jué)過(guò)敏,(Hyperalgesia),是對(duì)神經(jīng)病理性疼痛病人進(jìn)行物理檢查所見(jiàn)的兩項(xiàng)重要癥狀。,總和,(Summation),和感覺(jué)后效應(yīng),(After sensation),：,開(kāi)始時(shí)病人可能不能感覺(jué)到針刺（感覺(jué)缺失），但是在針刺幾次后，感覺(jué)變得特別疼痛，這種現(xiàn)象成為總和。如果針

3、刺停止后疼痛感覺(jué)仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種現(xiàn)象稱為感覺(jué)后。,藥 物 治 療,異位放電和灶性神經(jīng)炎癥,是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要原因，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況。,目前神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物主要有抗癲癇藥、三環(huán)類抗抑郁藥、局麻藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥。,抗 癲 癇 藥 物,抗癲癇藥治療神經(jīng)病理性疼痛的主要機(jī)制,:,減少神經(jīng)元,Na+,和,Ca2+,的內(nèi)流,直接和間接加強(qiáng),GABA,的抑制作用,通過(guò)消耗神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的存儲(chǔ)或阻斷谷氨酸的,NMDA,受體(N-甲基-D-天冬氨酸受體)作用位點(diǎn)以減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性。,分類：鈉通道阻滯性抗癲癇藥物,非阻滯鈉通道的抗癲癇藥物,抗 癲 癇

4、 藥 物,-,鈉通道阻滯性抗癲癇藥物,卡馬西平,（,carbamazepine,）,是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物。,研究顯示卡馬西平治療多種神經(jīng)病理性疼痛有效，開(kāi)始,100mg,，,2,次,/,日；第二日后每隔一日增加,100,200mg,，直到疼痛緩解，維持量,劑量,400-800mg/day,，分次服用；最高量不超過(guò),1200mg/day,。,卡馬西平主要副作用是鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、肝功能損害、藥物的相互作用和罕見(jiàn)再生障礙性貧血，需要不斷監(jiān)測(cè)血常規(guī)。,拉莫三秦,（,lamotrigine,）,通過(guò)阻滯電壓依賴性鈉通道和抑制周圍神經(jīng)產(chǎn)生的異位沖動(dòng)，減少中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸的釋放。,300

5、-400mg/day,治療中樞性疼痛以及三叉神經(jīng)痛 效果明確。,有研究報(bào)道拉莫三秦用于治療糖尿病神經(jīng)病變、中樞性疼痛、,HIV-,相關(guān)神經(jīng)病變有效果。,拉莫三秦的,缺點(diǎn),是出疹的發(fā)生率相對(duì)較高和藥物之間的相互作用。,苯妥英鈉,（,phenytoin,）,劑量,200-300mg/day,。,缺點(diǎn)是其復(fù)雜的代謝、藥物之間的相互作用、高劑量神經(jīng)毒作用和對(duì)心臟傳導(dǎo)作用的影響。,現(xiàn)在已很少使用。,抗 癲 癇 藥 物,-,非阻滯鈉通道的抗癲癇藥物,包括：,加巴噴丁,（,gabapentin,）,丙戊酸,（,valproic acid,）,普瑞巴林（Pregabalin）,加巴噴丁,加巴噴丁是新,型抗癲癇

6、,藥物，目前已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。,加巴噴丁,不經(jīng)肝、腎代謝，經(jīng)尿以原形排出,，故,不會(huì)誘導(dǎo)或抑制肝臟微粒體酶。,加巴噴丁,開(kāi)始劑量,300mg,（老人,100mg,）,1,次,/,日；第二天,600mg,，,2,次,/,日；第三天,900mg,，,3,次,/,日；睡覺(jué)前服用。,如果仍未達(dá)到效果，劑量可進(jìn)一步增加。一般,900-1200,效果明顯；,達(dá)到,1800-3600 mg/d,病人可以較好耐受，但已有報(bào)道,4200 mg,的劑量。,加巴噴丁具有很好的耐受性和極少的嚴(yán)重不良反應(yīng)。,加巴噴丁常見(jiàn)副作用嗜睡（,15.2%),、眩暈,(10.9%),、無(wú)力,(6.0%),最嚴(yán)重是

7、驚厥,(0.9%),。,加巴噴丁的優(yōu)點(diǎn)是易于監(jiān)測(cè)、嚴(yán)重副作用的發(fā)生率較低以及多項(xiàng)安慰劑,-,對(duì)照研究顯示治療效果明確。,普瑞巴林,普瑞巴林結(jié)構(gòu)和作用與加巴噴丁相似，也是,氨基丁酸（,GABA,）的衍生物。,與加巴噴丁比較，普瑞巴林起始劑量,150mg/d,，即可起效，服藥方便。不良反應(yīng)較輕，主要有頭暈、嗜睡和周圍性水腫如腳踝水腫。,FDA,批準(zhǔn)普瑞巴林的適應(yīng)癥有：糖尿病性外周神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、輔助治療成人癲癇部分發(fā)作患者、纖維肌痛。,2010,英國(guó),NICE,指南中，普瑞巴林為唯一治療中樞、外周神經(jīng)病理性疼痛均有效的一線藥物。,丙戊酸,（,valproic acid,）,和雙丙戊酸鈉,（,

8、divalproex,）,丙戊酸增加,GABA,能的傳遞、增加腦內(nèi),GABA,濃度和改變腦內(nèi)興奮性氨基酸水平。,不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功異常、抑制血小板聚集和藥物間相互作用,副作用和嚴(yán)重的毒性反應(yīng)限制了丙戊酸在慢性疼痛治療中的應(yīng)用。,抗 癲 癇 藥 物之間的效果考慮,卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物,但是對(duì)糖尿病神經(jīng)病變效果較差。,加巴噴丁對(duì)治療,糖尿病性周圍神經(jīng)痛,和帶狀皰疹后神經(jīng)痛效果尤其明顯。,拉莫三秦對(duì)緩解頑固性三叉神經(jīng)痛、,HIV,神經(jīng)病變性疼痛和中風(fēng)后中樞性疼痛有效。,另外與其他抗癲 癇 藥比較，加巴噴丁副作用小。,抗癲 癇 藥之間的療效還需要進(jìn)一步的臨床研究。,抗

9、 抑 郁 藥 物,分為：,1.,三環(huán)類抗抑郁藥（,cyclic antidepressants,，,TCAs,）包括丙米嗪,（,imipramine,）、阿米替林（,amitriptyline,）,2.,選擇性,血清素,重吸收抑制藥（,selective serotonin,reuptake inhibitors,SSRIs,）,比如,去甲丙咪嗪,(desipramine),3,.,選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制,藥（,SNRI,）比如,氟西汀,(fluoxetine),4.,抑制去甲腎上腺素和,5-,羥色胺重吸收藥，如新型抗抑郁藥,文拉法辛,(venlafaxine hydrochloride

10、),和度洛西汀,三環(huán)類抗抑郁藥,包括丙米嗪,、阿米替林、多塞平,作用機(jī)制：阻止去甲腎上腺素、,5-,羥色胺重吸收和鈉通道阻滯作用等。,阿米替林開(kāi)始劑量,10-25mg,，以后每周增加,10-25mg,，多數(shù)病人,30-100mg/day,可以減輕疼痛。,2010,英國(guó),NICE,指南推薦阿米替林為糖尿病性周圍神經(jīng)痛的一線用藥。,三環(huán)類抗抑郁藥物的副作用如抗膽堿能作用,（口干、視力模糊、尿儲(chǔ)留和腸梗阻）、,鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心動(dòng)過(guò)速和房室傳導(dǎo)阻滯，現(xiàn)已很少使用,文拉法辛,(venlafaxine hydrochloride),新型抗抑郁藥物，機(jī)制是抑制神經(jīng)突觸前膜,5,-,HT,及,NA,再攝

11、取,增強(qiáng)中樞,5-HT,及,NA,神經(jīng)遞質(zhì)功能,發(fā)揮抗抑郁作用。,與組胺、膽堿及腎上腺素受體幾乎無(wú)親和力,不良反應(yīng)較輕,文拉法辛減輕疼痛效果和三環(huán)類類似，不良反應(yīng)比,TCA,少，患者不能耐受,TCA,類副作用時(shí)可用文拉法辛。,度洛西汀,機(jī)制：通過(guò),5-HT,和,NA,兩種神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控情感和疼痛敏感程度方面的作用,提高機(jī)體對(duì)疼痛的耐受力。,2010,英國(guó),NICE,指南推薦度洛西汀為糖尿病性周圍神經(jīng)痛的一線用藥。,抗 癲 癇 和抗 抑 郁 藥 物之間的,效果考慮,目前認(rèn)為加巴噴丁在緩解疼痛方面同抗抑郁藥物（比如阿米替林）效果相當(dāng)。,但是加巴噴丁在藥物的相互作用和副作用方面更小，因此應(yīng)用更安全。

12、,抗 癲 癇 和抗 抑 郁 藥 物之間的 臨床效果比較還需要進(jìn)一步的臨床研究。,局麻藥,局部治療有很多優(yōu)點(diǎn),如與其他藥物相互作用少,全身副作用小,藥物劑量不用滴定等。,5%,利多卡因貼劑經(jīng),FDA,認(rèn)證可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。對(duì)非帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的持續(xù)性疼痛和異常性疼痛也有效。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì),2004,年指南就已推薦利多卡因局部治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（,A,級(jí)）。,阿 片 類 藥 物,阿片類藥物治療急性疼痛效果明確。,阿片類藥物治療神經(jīng)病理性疼痛，目前仍有爭(zhēng)議,，部分原因是缺乏對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的理解和不清楚其機(jī)制。,長(zhǎng)期給予阿片類藥物引起耐藥性和成癮性、惡心嘔吐和呼吸抑制等不良反應(yīng)，也

13、是限制其應(yīng)用的原因之一。,盡管存在爭(zhēng)議，,對(duì)抗癲癇等藥物治療無(wú)效的病人，仍應(yīng)該考慮給予長(zhǎng)效阿片類藥物比如美沙酮、氧可酮、嗎啡 和多瑞吉等,。,2007,年加拿大疼痛協(xié)會(huì)指南則將阿片類鎮(zhèn)痛藥和曲馬多作為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛二線藥物。,其它藥物,辣椒素,(capsicin),作用機(jī)制不詳,目前認(rèn)為是通過(guò)抑制一種叫作,P,物質(zhì)的已知感受傷害的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及消耗的方式對(duì)傳入感覺(jué)神經(jīng)脫敏。辣椒素可緩和慢性骨骼肌或病理性疼痛,但效率較低,可以作為一種輔助治療藥物。局部辣椒素治療神經(jīng)病理性疼痛在國(guó)際指南中一般作為三線用藥。,局 部 藥 物,-,可樂(lè)定,2,腎上腺素能激動(dòng)劑，,FDA,已批準(zhǔn)用于硬膜外給藥治療頑固性神經(jīng)病理性癌痛，也可鞘內(nèi)和硬膜外給藥治療術(shù)后急性疼痛。,聯(lián)合治療,目前有關(guān)聯(lián)合用藥的資料很少,藥物選擇完全是經(jīng)驗(yàn)性用藥。有較好證據(jù)的是加巴噴丁聯(lián)合嗎啡,對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效的難治性神經(jīng)病理性疼痛可能有效。,小 結(jié),綜上所述，神經(jīng)病理性疼痛的主要一線藥物包括抗癲癇藥、抗抑郁藥、局部麻醉藥，目前臨床醫(yī)生在治療用藥時(shí)往往使用非甾體類抗炎藥物等非一線藥物，作為臨床藥師，需要提醒臨床醫(yī)生合理用藥。,另外，由于導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制復(fù)雜，對(duì)于難治性疼痛患者，可以建議醫(yī)生采用多藥聯(lián)合治療。,同時(shí)，神經(jīng)病理性疼痛患者往往伴隨抑郁、焦慮，藥師可鼓勵(lì)患者樹(shù)立信心接受治療。,謝 謝！,