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1、,中南大學(xué),兒 科 學(xué),Central South University,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,自身免疫性腦炎,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心,申金鳳,指導(dǎo)老師：劉利群,1,自身免疫性腦炎中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心1,自身免疫性腦炎,自身免疫性腦炎系自身免疫性反應(yīng)所致的,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病,，泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病，并且其逐漸被認(rèn)為是非感染因素所致,可逆轉(zhuǎn)性腦炎,的重要原因，以,急性或亞急性發(fā)作的癲癇,、,認(rèn)知障礙,及,精神癥狀,為主要臨床特點(diǎn)。,2,自身免疫性腦炎自身免疫性腦炎系

2、自身免疫性反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系,自身免疫性腦炎,神經(jīng)病理上主要表現(xiàn)淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)，并在血管周圍形成,套袖樣結(jié)構(gòu),。雖然類似病毒性腦炎改變，卻不能在組織中檢出病毒抗原、核酸及包涵體。,3,自身免疫性腦炎神經(jīng)病理上主要表現(xiàn)淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腦,分類,根據(jù),病變部位,：灰質(zhì)受累為主型 白質(zhì)受累為主型 血管炎型,根據(jù),影像學(xué),提示病變部位：邊緣葉型 邊緣葉以外型 混合型 無(wú)顯著改變型,4,分類根據(jù)病變部位：,分類,根據(jù),特異性抗原抗體,：特異性抗原抗體相關(guān)性腦炎 非特異性抗原抗體相關(guān)性腦炎,5,分類根據(jù)特異性抗原抗體：,6,6,由于腫瘤產(chǎn)物（包括異位激素的產(chǎn)生）異常的免疫反應(yīng)

3、（包括交叉免疫、自身免疫和免疫復(fù)合物沉著癥等）或其他不明原因，可引起內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)發(fā)生病變，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床改變，這些表現(xiàn)不是由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶所在部位直接引起的而是通過(guò)上述途徑間接引起，故稱為副腫瘤綜合征。,7,由于腫瘤產(chǎn)物（包括異位激素的產(chǎn)生）異常的免疫反應(yīng)（包括交叉免,作用機(jī)制,一、作用于神經(jīng)元,細(xì)胞內(nèi),副腫瘤抗原抗體（如抗,Hu,、,Ma2,、,CV2,抗體等），這些特異性抗體通常由某些相對(duì)特定腫瘤組織如,小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤,等表達(dá)；,8,作用機(jī)制一、作用于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)副腫瘤抗原抗體（如抗Hu、Ma,作用機(jī)制,二、作用于神經(jīng)元,細(xì)胞表面,抗原抗

4、體：,1.,作用于,電壓門(mén)控,鉀離子通道復(fù)合物抗原抗體（如,LGI1,，,CASPR2,等抗體）,2.,作用于,離子型,谷氨酸受體的抗體（如,NMDAR,抗體、,AMPA,受體抗體、抗,GABAB,受體抗體、抗甘氨酸受體抗體等）,9,作用機(jī)制二、作用于神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原抗體：,作用機(jī)制,臨床上以抗,N-,甲基,-D,天冬氨酸受體腦炎（,NMDAR,）和自身免疫性邊緣性腦炎最常見(jiàn)，兒科臨床上以抗,NMDA,受體腦炎相對(duì)常見(jiàn)。,10,作用機(jī)制臨床上以抗N-甲基-D天冬氨酸受體腦炎（NMDAR）,抗,NMDA,受體腦炎,2007,年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)教授,Dalmau,等提出了,“,抗,N-,甲基

5、,-D,天冬氨酸受體腦炎,”,的概念，系由機(jī)體對(duì),NMDAR,產(chǎn)生特異性,IgG,抗體導(dǎo)致的一種邊緣性腦炎,(LE),。此后，對(duì)該類型腦炎的研究如雨后春筍般成為臨床最常見(jiàn)、最受重視的自身免疫性腦炎。,11,抗NMDA受體腦炎2007年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)教授Dalm,抗,NMDAR,腦炎最早發(fā)現(xiàn)于合并卵巢崎胎瘤的女性患者，近年研究顯示，抗,NMDAR,腦炎可見(jiàn)于任何年齡階段的男性和女性患者，但兒童和男性患者較少合并腫瘤。,12,抗NMDAR腦炎最早發(fā)現(xiàn)于合并卵巢崎胎瘤的女性患者，近年研究,通常表現(xiàn)為一系列臨床癥狀，包括前期的感染癥狀（如頭痛、發(fā)熱等），以及隨后出現(xiàn)的精神行為改變、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)

6、障礙、緊張和自主神經(jīng)功能紊亂等，甚至需要呼吸機(jī)輔助通氣。發(fā)病早期癲癇發(fā)作多見(jiàn)，亦可出現(xiàn)于病程的任何階段,。,13,通常表現(xiàn)為一系列臨床癥狀，包括前期的感染癥狀（如頭痛、發(fā)熱等,抗,NMDA,受體腦炎發(fā)病機(jī)制,抗,NMDA,受體腦炎準(zhǔn)確病因和發(fā)病機(jī)制不詳。,有研究表明，,合并畸胎瘤者,瘤體組織中有與大腦組織相同的,NMDA,受體表達(dá)，導(dǎo)致,機(jī)體耐受破壞,并引發(fā)針對(duì)正常腦組織的,NMDA,受體自身免疫反應(yīng)。,14,抗NMDA受體腦炎發(fā)病機(jī)制抗NMDA受體腦炎準(zhǔn)確病因和發(fā)病機(jī),抗,NMDA,受體腦炎發(fā)病機(jī)制,非腫瘤性病例,的發(fā)病機(jī)制可能與前驅(qū)感染有關(guān)病原體可能通過(guò),分子模擬機(jī)制,參與了免疫激活或破壞

7、了血腦屏障而使免疫性物質(zhì)易于進(jìn)入腦組織中。干擾谷氨酸能神經(jīng)元的正常信息傳遞及興奮性；同時(shí)激活補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，造成腦組織免疫損害。,15,抗NMDA受體腦炎發(fā)病機(jī)制非腫瘤性病例的發(fā)病機(jī)制可能與前驅(qū)感,流行病學(xué)特點(diǎn),1.,國(guó)外研究亦顯示,在患腦炎的,30,歲以下人群中，,抗,NMDA,受體腦炎患者數(shù)量是單純皰疹病毒、西尼羅病毒以及水痘,-,帶狀皰疹病毒所致腦炎患者的,4,倍。由此可見(jiàn)，以,“,腦炎,”,為臨床表現(xiàn)的患者中，由自身免疫介導(dǎo)者為數(shù)不少，不容忽視。,2.,抗,NMDA,受體腦炎可見(jiàn)于個(gè)年齡段，但最多見(jiàn)于伴或不伴腫瘤的,年輕人和兒童,，,女孩比男孩多發(fā)，,在兒童發(fā)病率不詳。,16,流行

8、病學(xué)特點(diǎn)1.國(guó)外研究亦顯示,在患腦炎的30歲以下人群中，,臨床表現(xiàn),抗,NMDAR,抗體腦炎臨床主要表現(xiàn)為,逐漸發(fā)展的多級(jí)癥狀,，早期出現(xiàn)精神改變或驚覺(jué)發(fā)作，繼之表現(xiàn)為語(yǔ)言、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等。,17,臨床表現(xiàn)抗NMDAR抗體腦炎臨床主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級(jí)癥狀,臨床表現(xiàn),精神癥狀,：焦慮、煩躁、情緒不穩(wěn)、抑郁、性格改變、行為怪異、妄想等；兒童也可表現(xiàn)為語(yǔ)言減少、單側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)異?；虬d癇發(fā)作；繼之，對(duì)外界刺激的眼神交流及反應(yīng)減少，對(duì)于疼痛的刺激無(wú)反應(yīng)；,18,臨床表現(xiàn)精神癥狀：焦慮、煩躁、情緒不穩(wěn)、抑郁、性格改變、行為,臨床表現(xiàn),運(yùn)動(dòng)障礙,：,84%,的患者出現(xiàn)，

9、尤以,口面部運(yùn)動(dòng)障礙,為著，且具有特征性，表現(xiàn)為親吻、咀嚼、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉、魚(yú)或兔子樣動(dòng)作；同時(shí)可,伴有復(fù)雜性或刻板性動(dòng)作,：雙手劃船樣動(dòng)作、彈鋼琴樣動(dòng)作、肢體旋轉(zhuǎn)樣動(dòng)作、伴有或不伴有上肢異常運(yùn)動(dòng)。可有,自我傷害,。部分重癥患者可出現(xiàn)角弓反張及動(dòng)眼神經(jīng)危象，可伴隨心動(dòng)過(guò)速、高血壓等。,19,臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙：84%的患者出現(xiàn)，尤以口面部運(yùn)動(dòng)障礙為著，,臨床表現(xiàn),語(yǔ)言障礙,：進(jìn)行性語(yǔ)言障礙，由最初的語(yǔ)言效仿減少（常伴有動(dòng)作效仿減少）到后來(lái)的緘默，被認(rèn)為是失語(yǔ)，卻不符合任何一種類型的失語(yǔ)。,驚覺(jué),：在兒童表現(xiàn)最突出，常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現(xiàn)亞臨床型的癲癇放電。,20,臨床表現(xiàn)語(yǔ)言

10、障礙：進(jìn)行性語(yǔ)言障礙，由最初的語(yǔ)言效仿減少（常伴,臨床表現(xiàn),自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙,：成人所見(jiàn)，表現(xiàn)為心律失常、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩及唾液分泌過(guò)多、尿失禁等。,21,臨床表現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙：成人所見(jiàn)，表現(xiàn)為心律失常,睡眠障礙,：可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠,-,覺(jué)醒周期紊亂，夜間徹夜不眠，睡眠的好轉(zhuǎn)往往提示疾病好轉(zhuǎn)，恢復(fù)期患者可表現(xiàn)為睡眠過(guò)度或下丘腦功能障礙的其他癥狀。,22,睡眠障礙：可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠-覺(jué)醒周期紊亂，夜間徹夜不,臨床病程分期,前驅(qū)期,：平均,5,天，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、疲勞、全身不適等類感冒癥狀；,精神癥狀和,/,或癲癇發(fā)作期,：成人患者以精神癥狀為主，兒

11、童則以驚覺(jué)或驚覺(jué)持續(xù)狀態(tài)就診。,無(wú)反應(yīng)期,：此期患者語(yǔ)言減少，或有模仿性語(yǔ)言，對(duì)刺激反應(yīng)減弱或反常；,23,臨床病程分期前驅(qū)期：平均5天，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、疲勞、全,運(yùn)動(dòng)過(guò)多期,：最多見(jiàn)的為口面部不自主運(yùn)動(dòng),可有扮鬼臉、做怪相等,還可表現(xiàn)為肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作等，亦可有自主神經(jīng)功能紊亂癥狀；,恢復(fù)期,：恢復(fù)是一個(gè)逐級(jí)化的過(guò)程，與癥狀出現(xiàn)的順序相反，大多數(shù)患者逐漸康復(fù)。,24,運(yùn)動(dòng)過(guò)多期：最多見(jiàn)的為口面部不自主運(yùn)動(dòng),可有扮鬼臉、做怪相等,輔助檢查,血清和腦脊液中,抗,NMDA,受體抗體,檢測(cè)陽(yáng)性,目前對(duì),抗,NMDAR,腦炎的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)特異性抗,

12、NMDAR,抗體陽(yáng)性。由于早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，因此早期進(jìn)行特異性抗體檢測(cè)即顯得尤為重要。,腦脊液檢查：,80%,抗,NMDA,受體腦炎腦脊液淋巴細(xì)胞增高，蛋白輕度增加，,60%,的患者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。,25,輔助檢查血清和腦脊液中抗NMDA受體抗體檢測(cè)陽(yáng)性25,輔助檢查,腦脊液,抗,NMDAR,抗體的敏感性明顯高于血清，預(yù)后不良合并卵巢畸胎瘤患者血清和腦脊液抗,NMDAR,抗體滴度明顯高于預(yù)后良好和不合并腫瘤患者。,腦脊液,抗,NMDAR,抗體滴度變化與疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)。,26,輔助檢查腦脊液抗NMDAR抗體的敏感性明顯高于血清，預(yù)后不良,輔助檢查,影像學(xué)檢查：頭部磁共振成像表現(xiàn),

13、不典型，,可完全正常，僅,31%,45%,的患兒有,MRI,異常，表現(xiàn)為海馬、皮質(zhì)和皮質(zhì)下,T2,高信號(hào)、水抑制成像（,FLAIR,）序列較敏感，基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦也可能有類似改變，增強(qiáng)掃描受累區(qū)域、腦膜可能有輕度強(qiáng)化。,27,輔助檢查影像學(xué)檢查：頭部磁共振成像表現(xiàn)不典型，可完全正常，僅,輔助檢查,腦電圖異常幾乎見(jiàn)于所有患兒，表現(xiàn)為,非特異性彌散性,、,頻率慢波背景，,偶爾可見(jiàn)癲癇樣放電和電發(fā)作。,在成人抗,NMDA,受體腦炎患者腦電圖可見(jiàn)特征性極端,刷,，在兒科病例中則較少見(jiàn)。,28,輔助檢查腦電圖異常幾乎見(jiàn)于所有患兒，表現(xiàn)為非特異性彌散性、,診斷,對(duì)于兒童抗,NMDA,受體腦炎尚無(wú)統(tǒng)一

14、診斷標(biāo)準(zhǔn)。,目前傾向認(rèn)為對(duì)于兒童臨床出現(xiàn)原因不明的皮質(zhì),-,皮質(zhì)下功能損害表現(xiàn)，包括精神癥狀、驚厥發(fā)作、記憶受損、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)水平降低、植物神經(jīng)功能紊亂等，尤其是女性，在排除其他疾病后均應(yīng)考慮本??；,29,診斷對(duì)于兒童抗NMDA受體腦炎尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。29,診斷,血清和,/,或腦脊液中檢出抗,NMDA,受體抗體可,確診,。,頭顱,MRI,和腦電圖檢查有助于診斷。,注意積極行腫瘤排查（每半年至一年行腫瘤排查,1,次，至少隨訪,2,年，包括腹部及盆腔,MRI,檢查或胸腹部,CT,檢查、睪丸超聲檢查）,30,診斷血清和/或腦脊液中檢出抗NMDA受體抗體可確診。30,診斷,有研究者將自身免疫性腦炎

15、的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為（目前國(guó)際上未找到相關(guān)指南）：,1.,亞急性起??；,2.,可以查到相關(guān)抗體異?；蜓仔约膊〉淖C據(jù),3.,影像學(xué)提示病變范圍相對(duì)局限,4.,免疫治療或是切除相關(guān)腫瘤有一定療效,31,診斷有研究者將自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為（目前國(guó)際上未找到,鑒別診斷,病毒性腦炎,:,急性發(fā)病，進(jìn)展迅速，病程中可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神癥狀、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等；影像學(xué)及腦電圖表現(xiàn)也可類似于抗,NMDAR,腦炎，但各種冉病毒所致的腦炎?？捎刑禺惖牟∈贰⑴R床特征、影像學(xué)表現(xiàn)；必要時(shí)可行血清和腦脊液特異性抗體檢測(cè)。,32,鑒別診斷病毒性腦炎:急性發(fā)病，進(jìn)展迅速，病程中可出現(xiàn)發(fā)熱、頭,鑒

16、別診斷,單純皰疹病毒腦炎：急性起病，病情進(jìn)展迅速，病程中可出現(xiàn)偏癱或雙側(cè)肢體癱瘓、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等。少數(shù)患者以精神癥狀首發(fā)，其影像學(xué)及腦電圖表現(xiàn)可類似于抗,NMDAR,腦炎，必要時(shí)可行血清和腦脊液特異性抗體檢測(cè)。,33,鑒別診斷單純皰疹病毒腦炎：急性起病，病情進(jìn)展迅速，病程中可出,鑒別診斷,其他自身免疫性腦炎：包括其他副腫瘤邊緣性腦炎及神經(jīng)細(xì)胞自身抗體相關(guān)性腦炎如抗,AMPA,受體抗體相關(guān)性腦炎、抗,GABA,受體抗體相關(guān)性腦炎，診斷依賴于腫瘤的檢出及相應(yīng)抗體的檢測(cè)；,34,鑒別診斷其他自身免疫性腦炎：包括其他副腫瘤邊緣性腦炎及神經(jīng)細(xì),鑒別診斷,自身免疫性疾病相關(guān)性腦炎：多與一些自身免疫性抗體有關(guān)，如,SLE,與抗雙鏈,DNA,抗體、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與抗磷脂抗體、橋本腦病與甲狀腺球蛋白抗體有關(guān)。,35,鑒別診斷自身免疫性疾病相關(guān)性腦炎：多與一些自身免疫性抗體有關(guān),治療,目前,抗,NMDAR,抗體腦炎的治療并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案；,抗,NMDAR,抗體腦炎的治療主要依賴于腫瘤的切除及免疫治療。,一線治療方案：類固醇激素、免疫球蛋白、血漿置換；,二線治療方案：利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等；,改