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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),2021/10/10,*,腫瘤耐藥機(jī)制,2021/10/10,1,抗腫瘤藥物兩大障礙,選擇性不強(qiáng),，毒性大,1、骨骼抑制；2、消化道反應(yīng)；3、口腔粘膜反應(yīng)；4、脫發(fā)；5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對(duì)機(jī)體免疫功能有一定影響；有的對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制,。,耐藥性,耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機(jī)制不同，同一種藥物存在著多種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)愈大,。,是化療失敗的重要

2、原因。,2021/10/10,2,feature,耐藥性,化療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象,獲得性耐藥性,腫瘤細(xì)胞初始對(duì)化療藥物敏感，但經(jīng)過(guò)數(shù)個(gè)療程的進(jìn)一步治療，療效逐漸降低，產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。,幾個(gè)概念,feature,天然耐藥性,對(duì)藥物一開(kāi)始就不敏感的現(xiàn)象，如處于非增殖的,G,0,期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫 瘤藥不敏感。,2021/10/10,3,最突出、最常見(jiàn)的耐藥性是,多藥耐藥性,或稱,多向耐藥性,，,是腫瘤耐受化療藥物的主要原因,。,多藥耐藥性,（,Multidrug Resistance,，,MDR,）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同

3、、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,2021/10/10,4,抗腫瘤藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的基本因素：藥物進(jìn)入細(xì)胞；藥物分布與代謝；靶標(biāo)結(jié)合，藥物被激活；損傷不可修復(fù)，細(xì)胞凋亡。以上任何一個(gè)因素都可能成為產(chǎn)生耐藥性的原因。,2021/10/10,5,耐藥,細(xì)胞膜,攝取,/,外排,細(xì)胞核,細(xì)胞器,分布,代謝,腫瘤細(xì)胞耐藥性作用機(jī)制,2021/10/10,6,藥物攝取減少和外排增多，引起細(xì)胞內(nèi)藥物的絕對(duì)濃度降低。,（,1,）如二氫葉酸還原酶抑制劑,甲氨蝶呤,，依賴還原型葉酸載體（,RFC,）來(lái)進(jìn)入細(xì)胞，它是一種分子量為,85 kD,的膜蛋白，當(dāng)其表達(dá)降低或功能受到限制，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度

4、減少，導(dǎo)致甲氨喋呤的耐藥性增加。,1,、發(fā)生在,細(xì)胞膜水平,的耐藥,2021/10/10,7,（,2,）細(xì)胞表面“藥泵”蛋白外排（,重要因素,）,ABC,轉(zhuǎn)運(yùn)體家族,MDR,有關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵,P,糖蛋白,（,P-gP,）,乳腺癌耐藥蛋白（,BCRP,）,MDR,相關(guān)蛋白（,MRP,）,P-gP是最早被發(fā)現(xiàn)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，P-gP的高度表達(dá)也是最經(jīng)典的耐藥機(jī)制。,2021/10/10,8,蒽環(huán)類(lèi)抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類(lèi)等是臨床上常用的抗腫瘤藥物，這些都是,P-gP,的底物，而腫瘤細(xì)胞中,P-gP,的表達(dá)往往受藥物誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物的細(xì)胞毒作用的時(shí)候，作為一種保護(hù)性機(jī)制能使

5、,P-gP,高表達(dá)，因此這些化療藥物的失效問(wèn)題尤為突出,。,2021/10/10,9,抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，在亞細(xì)胞水平存在再次分布的過(guò)程，其中，轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。,轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅在細(xì)胞膜上有表達(dá)，在許多亞細(xì)胞器上也有豐富的表達(dá)，這些部位的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將抗腫瘤藥物泵出作用靶點(diǎn)細(xì)胞核或分隔于高爾基體等細(xì)胞器內(nèi)，使藥物無(wú)法接近其作用靶點(diǎn)，阻止藥物發(fā)揮抗癌作用，引起藥物有效濃度降低。,2,、發(fā)生在藥物,亞細(xì)胞分布,改變引起的耐藥,2021/10/10,10,阻止某些以細(xì)胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物通過(guò)核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核，并將進(jìn)入細(xì)胞核的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。,進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的藥物可被轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，

6、從而隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排到細(xì)胞外。,并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高。,肺耐藥蛋白（,LRP,）影響藥物分布機(jī)制：,2021/10/10,11,3,、發(fā)生在藥物細(xì)胞內(nèi),代謝過(guò)程,的耐藥,與谷胱甘肽（,GSH,）細(xì)胞解毒系統(tǒng)有關(guān),細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功能加強(qiáng)，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細(xì)胞,DNA,損傷得以及時(shí)修復(fù)。,如與藥物代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（,GST,）有關(guān)的耐藥性：催化谷胱甘肽（,GSH,）與親電性抗癌藥物（烷化劑、蒽環(huán)類(lèi)等）迅速結(jié)合，加速藥物降解，使藥

7、物在靶部位的積蓄量迅速減少。,2021/10/10,12,（,1,）藥物靶點(diǎn)的改變,主要指,拓?fù)洚悩?gòu)酶,（,topo,）,，是多種藥物的靶酶，,蒽環(huán)類(lèi)藥物、喜樹(shù)堿、鬼臼毒類(lèi),等藥物都以共價(jià)復(fù)合物形式穩(wěn)定地與,topo,結(jié)合并抑制其活性,使,DNA,斷裂而致細(xì)胞凋亡。,當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi),topo,活性降低或含量減少時(shí)，減弱了以,topo,為靶點(diǎn)的藥物的細(xì)胞毒性，細(xì)胞對(duì)該類(lèi)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。,（,2,）,DNA,損傷修復(fù)能力增強(qiáng),4,、發(fā)生在,細(xì)胞核,水平的耐藥,2021/10/10,13,5,、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性途徑、外源性途徑,6,、腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的腫瘤耐藥：黏附分子介導(dǎo)的,7,、腫瘤干細(xì)胞,

8、8,、促生存信號(hào)被激活：表皮成長(zhǎng)因子受體（,EGFR,）家族中,HER2,過(guò)表達(dá),乳腺癌預(yù)后不佳,靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽?。?2021/10/10,14,聯(lián)合用藥,中草藥,基因治療,免疫治療,使用,MDR,逆轉(zhuǎn)劑,鈣通道阻滯劑（維拉帕米）,免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢霉素,A,）,激素類(lèi)（黃體酮）,雌激素拮抗劑（他莫西芬）,抗瘧藥（奎寧）,丁硫氨酸亞砜胺（,BSO,）,應(yīng)用,P-gP,特異性單克隆抗體與,P-gP,結(jié)合，影響或阻斷,P-gP,的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能，阻滯細(xì)胞內(nèi)化療藥物的外流，從而逆轉(zhuǎn)耐藥,單鏈抗體技術(shù)、反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)和小分子干擾RNA 技術(shù)等，在,DNA,或 RNA 水平阻斷MDR,延緩多藥耐藥的途徑,2021/10/10,15,腫瘤耐藥性是動(dòng)態(tài)變化的，往往多重機(jī)制共存,合理組合，聯(lián)合運(yùn)用這些抗腫瘤藥與逆轉(zhuǎn)劑治療腫瘤及其耐藥，將會(huì)取得更好的治療效果,對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制更全面深入的認(rèn)識(shí)，將為開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物和耐藥逆轉(zhuǎn)劑提供新的思路,展望,2021/10/10,16,Thank you for your attention!,2021/10/10,17,