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1、,單擊此處編輯母版標題樣式,*,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,神經-免疫-內分泌網絡,neuro-immune-endocrine network,神經-免疫-內分泌網絡,1,神經免疫內分泌ppt課件,2,第一節(jié),神經-免疫調節(jié),第二節(jié),神經-內分泌調節(jié),第三節(jié),免疫-內分泌調節(jié),第一節(jié) 神經-免疫調節(jié) 第二節(jié) 神經-內分泌調節(jié) 第,3,一、神經系統對免疫系統的調節(jié),二、免疫系統對神經系統的作用,（一）,免疫器官的神經支配,（二）,神經組織合成免疫調質,（三）,神經活性物質對免疫功能的影響,（一）,免疫系統對神經系統的調節(jié)途徑,（二）,免疫系統對神經系統的作用,一、

2、神經系統對免疫系統的調節(jié)二、免疫系統對神經系統的作用（一,4,（一）免疫器官的神經支配,近年研究表明，淋巴器官接受交感神經、副交感神經和肽能神經支配。,脾,接受NA、ACh和NPY神經支配，脾的NPY神經纖維分布至血管周圍和淋巴細胞附近。在,脾,內還可見到酪氨酸羥化酶（TH）免疫反應陽性神經末梢與淋巴細胞形成突觸樣連接。所有的,淋巴器官和組織,都接受含多巴胺羥化酶（DH）和/（或）酪氨酸羥化酶（TH）及各種肽類神經纖維的支配。,神經免疫內分泌ppt課件,5,在,胸腺,上皮細胞上有Ach受體，在白細胞上有神經肽的受體。切除,脾神經,或用6-OHDA損毀交感神經后，動物對綿羊紅細胞的免疫反應增強，

3、血中抗體濃度升高。切除支配淋巴結的自頸上神經節(jié)發(fā)出的NA神經纖維，導致下頜下腺內的淋巴細胞變性。含VIP的神經纖維存在于初級和次級淋巴器官。Bulloch提出（1988），,胸腺,的神經支配在胚胎期已經形成，來自中樞的內臟神經核團（如迷走神經核簇和舌咽神經核簇的疑核）及頸段脊髓前角。從而為免疫系統的神經支配提供了重要的形態(tài)學基礎。,在胸腺上皮細胞上有Ach受體，在白細胞上有神經肽的受體。切除,6,這些肽包括速激肽SP、神經激肽（neurokinin）A、降鈣素相關基因肽（CGRP）、血管活性腸肽（VIP）和生長抑素（SOM），它們在皮膚細胞上的受體和特異性肽酶（如中性內肽酶、血管緊張素轉換酶）

4、決定對靶細胞的最終生物效應，實現在生理和病理情況下對皮膚和免疫細胞的增殖、細胞因子的產生、抗原遞呈等功能的調節(jié)。,下丘腦是免疫反應的神經體液調節(jié)中樞,。電損毀下丘腦前部，脾、胸腺和淋巴結中的淋巴細胞數目減少，血清抗體濃度降低。一般認為，下丘腦前部為免疫促進區(qū)，后部為免疫抑制區(qū)。,這些肽包括速激肽SP、神經激肽（neurokinin）A、降,7,（二）神經組織合成免疫調質,腦室內給予內毒素引起腦脊液內,IL-1,的出現，但若靜脈給予內毒素則無此現象，說明,IL-1,是在內毒素的刺激下由腦組織產生和釋放的。同理，在患有變性疾病的病人和慢性腦脊髓炎的豚鼠的腦脊液內均可檢測到,IL-1,活性。這對傳統

5、觀念是一種挑戰(zhàn)。,傳統觀念認為，神經細胞只能產生神經遞質，現在的研究表明，神經細胞和膠質細胞都能合成和釋放免疫調質。,腦內的神經細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞甚至腦血管內皮細胞都能在對刺激發(fā)生反應時合成,IL-1,。,神經免疫內分泌ppt課件,8,IL-1,免疫反應神經元胞體見于人下丘腦弓狀核、室旁核、腹內側核、視上核、下丘腦外側區(qū)和后區(qū)、穹窿下器和正中隆起，還見于中央杏仁核、終紋床核、丘腦中線核、中腦水管周圍灰質、藍斑、臂旁核和孤束核。,IL-1,樣免疫反應也見于周圍神經。上述事實提示，,神經遞質與免疫調質,共存于同一神經細胞，它意味著神經遞質與免疫調質之間的相互作用和影響，其具體

6、機制尚待進一步研究。此外，神經細胞還能合成TNF-、IFN-、PAF、TGF等免疫調質。星形細胞能合成TNF、IFN和胸腺素（thymosin），小膠質細胞能產生IL-1和NGF，巨噬細胞也能產生胸腺素。,IL-1免疫反應神經元胞體見于人下丘腦弓狀核、室旁核、腹內,9,（三）神經活性物質對免疫功能的影響,許多神經活性物質被證明具有調節(jié)免疫功能的作用。它們的作用都是通過免疫系統細胞上的,特異性受體,實現的。已經證實具有上述作用的物質有：,經典遞質,：腎上腺素、NA、DA、5-HT、ACh、組胺；,肽類物質,：后葉加壓素（VP）、催產素（OT）、內啡肽、腦啡肽、生長抑素（SOM）、P物質（SP）、

7、膽囊收縮素（CCK）、血管活性腸多肽（VIP）、神經緊張肽（NT）、ACTH、促甲狀腺激素、促性腺激素、黑色素細胞刺激素（MSH）、降鈣素基因相關肽、血管緊張素、胰島素、神經生長因子、蛙皮素等。,（三）神經活性物質對免疫功能的影響,10,它們的具體作用舉例如下：腎上腺素、NA和5-HT,抑制免疫,，DA和ACh,刺激免疫反應,。,ACTH,可調節(jié)B細胞增殖和抗體產生以及T細胞和巨噬細胞的功能。,VIP,激活淋巴細胞內的cAlVIP，促進其生理效應。神經緊張素增強單核細胞的吞噬能力并促進肥大細胞釋放組胺。,P物質,能促進T細胞增殖，并刺激單核細胞的趨化性和其他白細胞的功能，還可促進單核細胞釋放I

8、L-1、TNF和IL-6。-MSH抑制IL-1和TNF-引起的生物效應（如發(fā)熱），也可抑制IL-1引起的中性粒細胞增加。值得注意的是，上述神經活性物質有一部分是由免疫系統的細胞產生的（如ACTH、蛙皮素、MSH在巨噬細胞和淋巴細胞內合成，VP在肥大細胞內合成，內啡肽在淋巴細胞內合成）。因此，神經系統對免疫功能的影響是多方面的。,它們的具體作用舉例如下：腎上腺素、NA和5-HT抑制免疫，D,11,（一）免疫系統對神經系統的調節(jié)途徑,1.通過,產生免疫調質,（immunoregulator），如淋巴細胞產生淋巴因子，單核巨噬細胞系統釋放單核因子，均屬于肽類物質。這些物質自免疫系統的細胞產生，然后以

9、自分泌（autocrine）、旁分泌（paracrine）或內分泌（endocrine）的方式發(fā)揮調節(jié)作用。其中，自分泌作用于產生它的自身細胞；旁分泌作用于其鄰近的細胞；內分泌作用于遠距離靶點，包括神經細胞。例如，白細胞介素（IL）-1可通過血腦屏障進入中樞神經系統。,神經免疫內分泌ppt課件,12,神經免疫內分泌ppt課件,13,免疫器官的神經支配不僅表現在,神經調節(jié)或控制免疫器官的活動,，而且表現在,免疫系統的信息依靠神經系統來傳導,。文獻報道，腹腔內注射,IL-1,或細菌脂多糖可誘導下丘腦室旁核小細胞合成,PACAP,（pituitary-adenylate-cyclase-activa

10、ting polypeptide，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活的多肽），但若切除迷走神經腹腔段，則這種作用消失。作者認為這是由于免疫物質的刺激不能經迷走神經傳向中樞所致。Scholzen等報道（1998），支配皮膚并與表皮和真皮接觸的,感覺神經釋放的神經肽,可直接調節(jié)角化細胞、Langerhans細胞、肥大細胞、真皮微血管的內皮細胞和浸潤的免疫細胞。,免疫器官的神經支配不僅表現在神經調節(jié)或控制免,14,2.,免疫系統的細胞可產生神經活性物質,，如淋巴細胞可合成ACTH和生長抑素，巨噬細胞可產生蛙皮素，肥大細胞可釋放血管活性腸多肽（VIP）。,3.,神經細胞上存在免疫調質的受體,，如白細胞介素（inte

11、rleukin）-1受體密集分布于大腦皮質、海馬、小腦和下丘腦，IL-2受體存在于大腦皮質、海馬、小腦和下丘腦，IL-2受體存在于交感神經元等。,4.,淋巴細胞可通過血腦屏障，在中樞神經系統內起免疫監(jiān)視作用,。其機制是激活的T細胞首先通過粘附分子附著在血管內皮上，然后通過內皮糖苷酶降解基膜，使緊密連接開放，內皮細胞被動地被T細胞穿過。,5.,免疫的細胞因子還可以通過腦室周圍器進入腦。,2.免疫系統的細胞可產生神經活性物質，如淋巴細胞可合成A,15,（二）免疫系統對神經系統的作用,在中樞神經系，包括運動和感覺神經元、星形細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞都可對T細胞和巨噬細胞產生的細胞因子發(fā)生反應。

12、,（二）免疫系統對神經系統的作用,16,1.,影響神經細胞的活動狀態(tài),將,IL-2,注入第三腦室，510min可導致睡眠，但若注入紋狀體，由于抑制了單側黑質-紋狀體DA徑路，引起姿勢改變。將微量,IL-2,注入大鼠第三腦室引起下丘腦腹內側核神經元發(fā)放頻率減少，視上核和室旁核神經元的生物電活動增強，抗利尿素分泌增多，借此可解釋用,IL-2,治療癌癥時的水鈉貯留。將大劑量,IL-2,注入第三腦室可引起癲癇樣表現。IFN-可增加大多數海馬和皮質神經元的活動。,1.影響神經細胞的活動狀態(tài) 將IL-2,17,2.,調節(jié)神經細胞合成和釋放神經活性物質,如,IL-1,可特異性地刺激下丘腦去甲腎上腺素（NA）

13、的釋放和代謝。,IL-1、IL-6,、腫瘤壞死因子（,TNF,）和干擾素（IFN）都能刺激下丘腦合成和釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）。,IL-2,抑制乙酰膽堿（ACh）的釋放，而,IFN-,則刺激神經元膽堿乙?；福–hAT）的表達。,3.,影響內臟功能 IL-1和TNF由于特異性地抑制,下丘腦的葡萄糖敏感神經元而抑制攝食，其機制可能是通過抑制下丘腦內側區(qū)的葡萄糖敏感神經元實現的。IL-1和TNF還可通過激活下丘腦的前列腺素引起發(fā)熱。,2.調節(jié)神經細胞合成和釋放神經活性物質,18,4.,影響神經細胞生長和分化 IL-6,能使P12（preochromocytoma嗜鉻細胞瘤）細胞分化為

14、神經細胞，還可使星形細胞分泌神經生長因子（NGF）。,IL-1,直接參與腦的膠質增生。,TNF,和,TGF,（轉化生長因子）通過促進膠質細胞的生長和增殖，影響神經細胞的發(fā)育和分化。,5.,神經毒和神經保護作用,TNF-,可引起少突膠質細胞死亡和脫髓鞘。,IFN,可防止因去NGF和創(chuàng)傷時神經細胞死亡。,IL-6,能抑制NMDA的毒性。,神經免疫內分泌ppt課件,19,6.,參與鎮(zhèn)痛和痛覺過敏,IFN,通過影響中樞的阿片類物質的功能而參與鎮(zhèn)痛和嗎啡的抑制作用。局部注射IL-1導致痛覺過敏并伴有SP和CGRP的釋放增加。,7.,誘導和媒介基因表達,血小板激活因子（,PAF,）能誘導神經元的基因表達。

15、轉化生長因子（,TGF,）抑制膠質細胞內髓磷脂堿性蛋白的表達。正常時中樞神經系只能表達很低水平的主要組織相容性復合物（MHC）抗原，MHCI類和類分子只存在于小膠質細胞。但在,IFN-,和,TNF-,存在的情況下，神經元和少突膠質細胞可表達MHCI類抗原，星形細胞和脈絡叢細胞可表達MHCI類和類抗原而成為抗原遞呈細胞（APC），參與免疫反應。因此，中樞神經系并不像傳統觀念所認為的是“,免疫學特免器官,”（immunologically privileged organ）。,6.參與鎮(zhèn)痛和痛覺過敏 IFN通過影響中樞的阿,20,8.,參與高級神經活動的調節(jié),IL-1,增強GABA的抑制作用是通過

16、增加Cl,-,電導和減少Ca,2+,的內流實現的（例如在海馬），而以上兩者均導致長時程增強（LTP）的抑制，海馬神經元LTP的抑制可導致記憶缺失。抑制LTP的還有,TNF-,和,IFN-,，它們的作用機制各有不同。Zhang等報道（1998），切除胸腺后動物的學習和記憶能力降低。,8.參與高級神經活動的調節(jié) IL-1,21,第二節(jié) 神經-內分泌調節(jié),第二節(jié) 神經-內分泌調節(jié),22,神經系統和內分泌系統是動物和人體內較早發(fā)現的兩大系統，它們共同擔負著神經-體液調節(jié)的功能。這兩個系統既可獨立地發(fā)揮調節(jié)作用，又存在著密切的相互關系，下丘腦就是一個典型的例證，該處神經元合成的某些物質既是神經遞質又是內分泌激素（故稱神經激素），說明,神經遞質和內分泌激素,可共存于同一細胞。Terrier等（1991）用原位雜交方法發(fā)現大鼠垂體前葉細胞（僅除促生長激素細胞外）中有,VPmRNA,。Devaskar等（1994）用兔胰腺的胰島素cDNA確定在兔腦的兒茶酚胺能神經元內含有,胰島素mRNA,，進一步說明了神經與內分泌之間的密切關系。此外，少突膠質細胞可合成類固醇激素，為神經與內分泌之間的密切關系提供了新