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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第,33,章 核酸的降解和核苷酸代謝,（,Degradation of nucleic acid,and nucleotides metabolism,）,一、核酸和核苷酸的分解代謝,二、核苷酸的生物合成,三、輔酶核苷酸的生物合成,第33章 核酸的降解和核苷酸代謝（Degradation o,1,一、核酸和核苷酸的分解代謝,不可逆,（磷酸解）,一、核酸和核苷酸的分解代謝不可逆（磷酸解）,2,堿基的脫氨,堿基的脫氨,3,嘌呤堿的分解代謝,腺嘌呤,鳥嘌呤,次黃嘌呤,黃嘌呤,腺嘌呤脫氨酶,鳥嘌呤脫氨酶,黃嘌呤氧化

2、酶,黃嘌呤氧化酶,尿酸,嘌呤堿的分解代謝腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤腺嘌呤脫氨酶鳥嘌呤,4,嘌呤堿的分解代謝,尿酸,尿囊素,尿囊酸,尿酸氧化酶,尿囊酸酶,尿囊素酶,脲酶,黃嘌呤,乙醛酸,嘌呤堿的分解代謝尿酸尿囊素尿囊酸尿酸氧化酶尿囊酸酶尿囊素酶脲,5,不同動物嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,靈長類、鳥類：尿酸,其他哺乳動物、軟體動物：尿囊素,硬骨魚：尿囊酸,軟骨魚和兩棲類：尿素,大多數(shù)海洋無脊椎動物：氨和CO,2,（如甲殼類動物）,（隨尿液排出）,不同動物嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,6,胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝,胞嘧啶,尿嘧啶,二氫尿嘧啶,-脲基丙酸,-丙氨酸,胞嘧啶,脫氨酶,二氫尿嘧啶,脫氫酶,二氫尿,嘧啶酶,脲

3、基丙酸酶,胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝胞嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶-脲基丙酸,7,胸腺嘧啶的分解代謝,-脲基異丁酸 -氨基異丁酸,二氫胸腺嘧啶,胸腺嘧啶,胸腺嘧啶的分解代謝-脲基異丁酸,8,二、核苷酸的生物合成,（一）嘌呤核苷酸的生物合成,嘌呤環(huán)各元素的來源,二、核苷酸的生物合成（一）嘌呤核苷酸的生物合成嘌呤環(huán)各元素的,9,次黃嘌呤核苷酸的合成,各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑叫嘌呤核苷酸的從頭合成途徑,（de novo synthesis pathway）。,次黃嘌呤核苷酸的合成是在磷酸核糖上合成次黃嘌呤的，而不是先合成次黃嘌呤，再與磷酸核糖結(jié)合的。,焦磷酸激

4、酶,PRPP,次黃嘌呤核苷酸的合成 各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃,10,次黃嘌呤核苷酸的合成途徑,5-磷酸核糖-焦磷酸,5-磷酸核糖-胺,甲酰甘氨酰胺核苷酸 甘氨酰胺核苷酸,轉(zhuǎn)酰胺酶,合成酶,轉(zhuǎn)甲?；?（注意轉(zhuǎn)酰胺后核糖1位構(gòu)型的變化）,次黃嘌呤核苷酸的合成途徑5-磷酸核糖-焦磷酸5-磷酸核糖,11,次黃嘌呤核苷酸的合成途徑,甲酰甘氨酰胺核苷酸,甲酰甘氨脒,核苷酸,5-氨基咪唑核苷酸,5-氨基咪唑,-4-羧酸核苷酸,5-氨基咪唑-4-,（N-琥珀基）,氨甲酰核苷酸,合成酶,合成酶,羧化酶,合成酶,接前頁,次黃嘌呤核苷酸的合成途徑甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒5-氨基,12,次黃嘌呤核苷酸的

5、合成途徑,5-氨基咪唑-4-,氨甲酰核苷酸,5-氨基咪唑-4-,（N-琥珀基）,氨甲酰核苷酸,5-甲酰胺氨咪唑,-4-氨甲酰核苷酸,次黃嘌呤,核苷酸,裂解酶,轉(zhuǎn)甲?；?合酶,接前頁,次黃嘌呤核苷酸的合成途徑5-氨基咪唑-4-5-氨基咪唑-4-,13,腺嘌呤核苷酸的合成,次黃嘌呤核苷酸,天冬氨酸,腺苷酸琥珀酸,腺苷酸,合成酶,裂解酶,延胡索酸,腺嘌呤核苷酸的合成次黃嘌呤核苷酸天冬氨酸腺苷酸琥珀酸腺苷酸合,14,鳥嘌呤核苷酸的合成,黃嘌呤核苷酸 谷氨酰胺 鳥苷酸 谷氨酸,次黃嘌呤核苷酸 黃嘌呤核苷酸,合成酶,脫氫酶,鳥嘌呤核苷酸的合成黃嘌呤核苷酸 谷氨酰胺,15,核苷酸合成的補(bǔ)救途徑,生物體內(nèi)除

6、了能以簡單前體物質(zhì)“從頭合成”（de novo synthesis）核苷酸外，還能利用,游離的,堿基和核糖合成核苷酸。這個(gè)途徑稱為“補(bǔ)救途徑”（salvage pathway）。,核苷酸合成的補(bǔ)救途徑 生物體內(nèi)除了能以簡單前體物質(zhì)“從,16,嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑,核苷磷酸化酶,腺苷激酶,磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,只有腺苷酸能以上述方式產(chǎn)生，其他核苷酸只能按以下反應(yīng)產(chǎn)生。,嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷,17,Lesch-Nyhan,綜合征,Lesch-Nyhan,綜合征是一種與,X,染色體連鎖的遺傳代謝病，患者先天性缺乏次黃嘌呤（鳥嘌呤）磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（

7、,HGPRT,）。這種缺陷是伴性的隱性遺傳性狀，主要見之于男性。由于鳥嘌呤和次黃嘌呤補(bǔ)救途徑障礙，產(chǎn)生過量的尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。這些癥狀可通過別嘌呤醇（次黃嘌呤的類似物）對黃嘌呤氧化酶的抑制而得到緩解。,Lesch-Nyhan,綜合征更嚴(yán)重的后果是自殘肢體。,Lesch-Nyhan綜合征 Lesch-Nyhan綜,18,英國醫(yī)生,Thomas Sydenham,對痛風(fēng)病的描述,患者上床入睡時(shí)健康狀況良好。清晨二時(shí)左右，他因大腳指劇痛而早醒：較少見的是腳后跟、踝或腳背劇痛。這種痛苦簡直好像關(guān)節(jié)脫位一樣，但是患部的感覺又好像澆了冷水。隨之而來的是寒戰(zhàn)和哆嗦，還有一點(diǎn)發(fā)燒。開始本來不算太厲害的疼

8、痛這時(shí)變得更為嚴(yán)重。隨著這種痛苦程度的增加，寒戰(zhàn)和哆嗦也加重。過了一段時(shí)間之后，這種現(xiàn)象達(dá)到高峰，患部涉及跗骨和跖骨及其韌帶。忽而是韌帶劇烈拉伸和撕裂，或而是一陣劇痛，現(xiàn)在又是一種重壓和繃緊感。這時(shí)患部的感覺如此敏銳和強(qiáng)烈，它甚至經(jīng)受不住被子的重量，也受不住一個(gè)人在屋里走動時(shí)所引起的刺耳聲。整個(gè)夜晚都在痛苦、失眠、患部轉(zhuǎn)動和在不斷地改變姿勢中渡過；輾轉(zhuǎn)翻身和關(guān)節(jié)疼痛同樣地持續(xù)不斷，而到惡性發(fā)作的時(shí)候，更加的嚴(yán)重。,英國醫(yī)生Thomas Sydenham對痛風(fēng)病的描述,19,天生,HGPRT,缺陷的代謝后果,天生HGPRT缺陷的代謝后果,20,嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié),嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié),

9、21,（二）嘧啶核苷酸的生物合成,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,嘧啶環(huán)各元素的來源,（二）嘧啶核苷酸的生物合成氨甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶環(huán)各元素的來,22,尿嘧啶核苷酸的合成,與嘌呤核苷酸的從頭合成不同，在從頭合成嘧啶核苷酸時(shí)，先合成嘧啶化合物乳清酸，再與磷酸核糖焦磷酸（,PRPP,）結(jié)合成為乳清苷酸，然后脫羧成為尿嘧啶核苷酸。其他嘧啶核苷酸是由尿苷酸轉(zhuǎn)變而來。,尿嘧啶核苷酸的合成 與嘌呤核苷酸的從頭合成不同，在從頭,23,尿嘧啶核苷酸的合成,轉(zhuǎn)氨甲酰酶,二氫乳清酸酶,二氫乳清酸,脫氫酶,乳清酸 二氫乳清酸,氨甲酰,天冬氨酸,氨甲酰磷酸 天冬氨酸,嘧啶合成所需的氨甲酰磷酸由細(xì)胞溶膠中的氨甲酰磷酸合成酶催化

10、合成。,尿嘧啶核苷酸的合成轉(zhuǎn)氨甲酰酶二氫乳清酸酶二氫乳清酸 乳清酸,24,尿嘧啶核苷酸的合成,乳清苷酸 尿嘧啶核苷酸,乳清酸,焦磷酸化酶,脫羧酶,尿嘧啶核苷酸的合成 乳清苷酸,25,胞嘧啶核苷酸的合成,UMP,激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成,酶,UTP,CTP,尿嘧啶轉(zhuǎn)變成胞嘧啶必須在核苷三磷酸的水平上進(jìn)行。,胞嘧啶核苷酸的合成UMP激酶核苷二磷酸激酶CTP合成酶UTP,26,嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑,UMP磷酸核糖,轉(zhuǎn)移酶,尿苷磷酸化酶,尿苷激酶,尿苷激酶,嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖尿苷磷酸化酶尿苷激酶尿,27,嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié),嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié),28,（三）脫氧核糖核

11、苷酸的合成,脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。在生物體內(nèi)，,ADP、GDP、CDP和UDP四,種核糖核苷酸都可以被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。催化此反應(yīng)的酶稱為核糖核苷酸還原酶。,（三）脫氧核糖核苷酸的合成 脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷,29,大腸桿菌核糖核苷酸還原酶,核糖核苷酸還原酶由R1和R2兩個(gè)亞基組成，在有Mg,2+,存在時(shí)該酶才有活性。R1亞基含有兩條相同的多肽鏈，每條多肽鏈上有兩個(gè)別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)。一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后影響對底物的特異性，另一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后調(diào)節(jié)酶的活性。每條肽鏈上還含有一對參與催化氧化還原反應(yīng)的巰基。R2亞基也含有兩條相同的肽鏈，每一條肽鏈上有一個(gè)參與催

12、化氧化還原反應(yīng)的酪氨酸殘基和一個(gè)雙核鐵輔因子。,大腸桿菌核糖核苷酸還原酶 核糖核苷酸還原酶由R1和R2,30,大腸桿菌核糖核苷酸還原酶,Tyr,122,ATP激活,dATP抑制,大腸桿菌核糖核苷酸還原酶Tyr122ATP激活,31,核糖核苷酸還原酶的催化機(jī)制,圖中三個(gè)Cys都屬于R1，Cys439受R2的Tyr122作用產(chǎn)生自由基。,核糖核苷酸還原酶的催化機(jī)制圖中三個(gè)Cys都屬于R1，Cys4,32,核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過程,核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過程,33,核苷酸合成的其他反應(yīng),AMP,激酶,核苷二磷酸,激酶,脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶,有4種針對不同NMP的,激酶,此酶特異性不強(qiáng),此酶可以使堿基與脫氧核苷上的堿基交換,核苷酸合成的其他反應(yīng)AMP激酶核苷二磷酸激酶脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶,34,胸腺嘧啶脫氧核糖核苷酸的合成,胸腺嘧啶核苷酸合酶,二氫葉酸還原酶,絲氨酸,羥甲基轉(zhuǎn)移酶,dTMP,dUMP,胸腺嘧啶脫氧核糖核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸合酶二氫葉酸還原酶,35,