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1、賈 福 軍 教 授廣 東 省 人 民 醫(yī) 院 臨 床 特 征 的 一 致 性 中 樞 機 制 的 一 致 性 神 經 解 剖 學 神 經 遞 質 治 療 的 一 致 性 Vonkorff和 Simon(1996)提 出 了 兩 種 可 能的 模 式 來 理 解 疼 痛 和 抑 郁 焦 慮 的 關 系 ： 某 些 個 體 對 生 理 和 心 理 癥 狀 具 有 遺 傳 易 感 性 ，更 可 能 將 低 落 的 情 緒 放 大 為 軀 體 不 適 ； 明 顯 疼 痛 造 成 的 應 激 誘 發(fā) 或 惡 化 心 理 癥 狀 。 世 界 精 神 衛(wèi) 生 協 會 (WPA)抑 郁 障 礙 教 育 項 目

2、 軀 體 疾 病 與 抑 郁 癥 抑 郁 障 礙 和 疼 痛 焦 慮 疼 痛 反 應 機 制睡 眠 障 礙 Painful stimulusGraphic with permission of Walter Zieglgnsberger. Max Planck I nstitute of Psychiatry, Munich, Germany.抑 郁 疼 痛 臨 床 特 征 的 一 致 性 中 樞 機 制 的 一 致 性 神 經 解 剖 學 神 經 遞 質 治 療 的 一 致 性 難 以 集 中注 意 力 疲 乏 精 神 運 動性 遲 滯內 疚 感 /無用 感胃 口 /體 重自 殺睡 眠 障

3、礙 抑 郁 情 緒 興 趣 / 愉 快 感 難 以 集 中注 意 力 疲 乏 精 神 運 動技 能驚 恐 發(fā) 作易 激 惹睡 眠 障 礙 焦 慮 擔 憂肌 肉緊 張 強 迫 恐 怖 、回 避抑 郁 癥 焦 慮 障 礙 焦 慮 障 礙 和 抑 郁 患 者 都 可 能 出 現 睡 眠 障 礙 、 食 欲 不 振 、 注 意 力 不 集 中 、疲 憊 、 易 激 惹 及 多 種 軀 體 癥 狀 Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Th

4、ird Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. 抑 郁 患 者 和 疼 痛 患 者 都 可 能 出 現 注 意 力 不 集 中 、 疲 憊 、 睡 眠 障 礙 以 及 一系 列 的 情 緒 癥 狀 Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychop

5、harmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. 從 心 境 和 焦 慮 障 礙 多 疼 痛 性 功 能 性 軀 體 綜 合 癥 的 譜 系焦 慮 和 心 境 障 礙 功 能 性 軀 體 障 礙混 合 性焦 慮 障 礙亞 型廣 泛 性 焦慮 障 礙抑 郁 障 礙 纖 維 肌 痛 腸 易 激 頭 痛 疼 痛心 境 /焦 慮 疲 勞擔 心 睡 眠 認 知 從 心 境 和 焦 慮 障 礙 到 疼 痛 性 功 能 性 軀 體 綜 合 癥 的 譜 系

6、焦 慮 和 心 境 障 礙 功 能 性 軀 體 障 礙混 合 性焦 慮 障 礙亞 型廣 泛 性 焦慮 障 礙抑 郁 障 礙 纖 維 肌 痛 腸 易 激 頭 痛 疼 痛心 境 焦 慮 疲 勞擔 心 睡 眠 認 知 58.1% 69.7%的 GAD患 者 共 病 MDD（ 12個 月 內 ） 58%的 抑 郁 癥 共 病 焦 慮 障 礙 （ 終 生 患 病 率 ） ， 其 中GAD 17.2% 中 國 四 省 市 流 行 病 學 調 查 顯 示 ， 精 神 障 礙 共 病 中 抑郁 與 焦 慮 障 礙 共 病 占 63% Kessler RC, DuPont RL. Am J Psychiatr

7、y, 1999, 156: 1915- 1923 Stein D J. J Clin Psychiatey , 2001 ,62 (Suppl 11) :29 34 Philips M, et al. Lancet 2009;373:2041-53 Scott et al. J Affect Disord 2007;103(13):113-20. 世 界 精 神 健 康 調 研 (N=42,249) *p0.05哮 喘 * 高 血 壓 * 關 節(jié) 炎 * 心 臟 病 * 背 /頸 痛 * 慢 性 頭 痛 * 多 部 位 疼痛 * 抑 郁焦 慮抑 郁 和 焦慮勝算比 Stephen M. Sta

8、hl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. 疼 痛 癥 狀 和 心 境 或 焦 慮 障 礙 可 能 性的 劑 量 -效 應 曲 線患 抑 郁 癥 的 可 能 性 患 焦 慮 障 礙 的 可 能 性 難 以 解 釋 的 疼 痛 性 軀 體 癥 狀 的 數 目 疼 痛 癥 狀 和 心 境 或 焦 慮 障 礙 可 能 性的 劑 量 效 應 曲 線患 抑 郁 癥 的 可 能 性 患 焦 慮

9、 障 礙 的 可 能 性 難 以 解 釋 的 疼 痛 性 軀 體 癥 狀 的 數 目 研 究 同 時 針 對 抑 郁 癥 和 疼 痛 癥 狀 ，包 括 ： 頭 痛 背 部 疼 痛 頸 部 疼 痛 肢 體 /關 節(jié) 痛 胸 痛 骨 盆 疼 痛 腹 部 疼 痛 一 般 疼 痛平 均 患 病 率 數 據 來 自 于 14項 針 對 抑 郁 癥患 者 的 疼 痛 癥 狀 的 研 究抑 郁 癥不 伴 疼 痛 癥 狀35% 抑 郁 癥伴 有 疼 痛 癥 狀65% 患 病 率 并 不 受 精 神 科 或 初 級 保 健 機 構 而 影 響 抑 郁 癥 患 者Bair MJ, et al. Arch Inte

10、rn Med. 2003;163:24332445.MDD=major depressive disorder. 78 59 28.30102030405060708090 共 病 GAD/MDD（ N=559） 單 純 GAD（ N=422) 對 照 組（ N=336)疼痛的患?。?） * * * P0.0001 VS 安慰劑 P0.0001 VS 單純GAD 廣 泛 性 焦 慮 障 礙 患 者 發(fā) 生 痛 性 不 適 的 比 例 是 正 常 人 的 2倍 抑 郁 癥 與 廣 泛 性 焦 慮 障 礙 共 病 患 者 中 ， 痛 性 不 適 的 比 例 進 一 步 大 大 增 高 ， 可 達

11、3/4以 上Irene Romera. et al. Journal of Affective Disorders 127 (2010) 160168 臨 床 特 征 的 一 致 性 中 樞 機 制 的 一 致 性 神 經 解 剖 學 神 經 遞 質 治 療 的 一 致 性 Berton and Nestler, Nature Reviews Neuroscience, 7: 137, 2006 FC:額 葉 皮 質 Frontal cortex (esp. prefrontal and cingulate) - cognitive function, attentionHP:腹 側 海 馬

12、Ventral Hippocampus - cognitive function, memoryNAc:伏 隔 核 Nucleus Accumbens (ventral striatum) - reward and aversionAmy:杏 仁 核 Amygdala - mediates responses to emotional stimuliHYP:下 丘 腦 Hypothalamus regulates sleep, appetite, energy, sexVTA:中 腦 腹 側 被 蓋 區(qū) Ventral Tegmental Area - Sends dopaminergic p

13、rojections to other areasDR:背 側 中 縫 核 Dorsal Raphe nuclei - send serotonergic input to other areasLC:藍 斑 Locus Coeruleus - sends noradrenergic input to other areas. 大 量 研 究 聚 焦 于 海馬 和 前 額 葉 皮 層（ PFC） 。某 些 皮 層 下 區(qū) 域 與獎 償 、 害 怕 和 動 機密 切 相 關 。 這 些 區(qū)域 包 括 伏 隔 核（ NAc） 、 杏 仁 核 、下 丘 腦 。 Rot et al. CMAJ 200

14、9;180(3):305-13. Canadian Medical Association Journal, This work is protected by copyright and the making of this copy was with the permission of Access Copyright. Any alteration of its content or further copying in any form whatsoever is strictly prohibited.MDD=Major depressive disorder. 杏 仁 核 與 調

15、節(jié) 情 緒 ，控 制 學 習 和 記 憶 有 關恐 懼憂 慮 焦 慮奈 德 藥 理 學 彩 色 圖 譜 以 杏 仁 核 為中 心 的 環(huán) 路皮 質 -紋 狀 體 -丘 腦 -皮 質 CSTC環(huán) 路恐 懼擔 心 Stephen M. Stahl, et al. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Third Edition 恐 懼 眶 額 葉 皮 質前 扣 帶回 皮 質杏 仁 核 Stephen M. Stahl, et al. Stahls Essentia

16、l Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Third Edition 紋 狀 體丘 腦 背 外 側 前 額 葉皮 質憂 慮 /強 迫 大 腦 轉 換傳 輸 /調 節(jié)知 覺 /經 驗脊 髓 背 角 傳 導 皮 膚 Slide courtesy of Walter Zieglgnsberger, Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany. 脊 髓 丘 腦 束 從 背 角 神 經 元 投 射 到 丘 腦 ， 然 后 到 達 軀 體 感 覺

17、 皮 層 脊 髓 延 髓 束 的 上 行 神 經 元 投 射 到 腦 干 神 經 元 ， 然 后 到 丘 腦 和 邊 緣 結 構 （ 情 緒 ） 二 級 投 射 神 經 元 (至大 腦 )GABA能 抑 制 性 中 間 神 經 元脊 髓 神 經 膠 質 細 胞 下 行 抑 制 通 路C-纖 維A/A-纖 維GABA=-aminobutyric acid. 1. Baron. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106. 2. Fields. Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.3. Gassner et al. Pain 2009

18、;145(1-2):204-10. 兩 者疼 痛可 能 調 節(jié) 疼 痛 和 情 感 的 腦 區(qū) 1-4丘 腦 前 扣 帶 回前 額 葉 皮 質海 馬 杏 仁 核島 葉 皮 質 軀 體 感 覺 皮 層 紋 狀 體 1. Apkarian et al. Eur J Pain 2005;9(4):463-84. 2. Casey. Cortical mechanisms mediating acute and chronic pain in humans. In: Cervero et al. eds. Handbook of Clin Neurology 2006:159-77. 3. Charn

19、ey et al. eds. Neurobiology of Mental Illness 2nd ed. 2004. 4. Schweinhardt et al. Curr Opin Neurol 2006;19(4):392-400. 精 神 動 力疲 勞 （ 軀 體 的 ）注 意 集 中 問 題缺 少 興 趣 /愉 快 感 愉 快 感興 趣疲 勞 /精 力 精 神 動 力 疲 勞 （ 精 神 上 的 ） 內 疚 感 自 殺 無 價 值 感 心 境 內 疚 感 自 殺 無 價 值 感 心 境 睡 眠 食 欲 疲 勞 （ 軀 體 的 ）精 神 動 力 環(huán) 路 異 常 與 癥 狀 的 關 聯

20、： 相 關 腦 區(qū)的 異 常 產 生 相 應 的 臨 床 癥 狀 。 PFC, 前 額 葉 ; BF, 基 底 前 腦 ; S, 紋 狀 體 ; NA, 伏 隔 核 ; T, 丘 腦 ; HY, 下 丘 腦 ; A, 杏 仁 核 ; H, 海 馬; NT, 腦 干 神 經 遞 質 中 樞 ; SC, 椎管 ; C, 小 腦 . 纖 維 肌 痛 腦 區(qū) 及 調 節(jié) 環(huán) 路纖 維 肌 痛 的 每 個 癥 狀 與 假 設 功 能 失 調 的 大 腦 環(huán) 路 的 匹 配愉 快 感興 趣 疲 勞 /精 力 精 神 動 力疲 勞 （ 軀 體 的 ） 疼 痛 疲 勞 （ 軀 體 的 ）疼 痛心 境 抑 郁

21、心 境焦 慮 睡 眠食 欲 疼 痛 心 境 “ 纖 維 -霧 ”注 意 集 中 問 題缺 少 興 趣 /愉 快 感 精 神 動 力 疲 勞 （ 精 神 上 的 ） 疼 痛 愉 快 感興 趣疲 勞 /精 力 精 神 動 力疲 勞 （ 軀 體 的 ） 抑 郁 心 境 焦 慮 睡 眠 食 欲 疲 勞 （ 軀 體 的 ）疼 痛 v 痛 覺 中 樞 位 于 丘 腦 ， 而 抑 郁 與 丘 腦 有 關 HPA軸 功 能 異 常 活 躍 是 抑 郁 、 焦 慮 的 發(fā) 病 機 制 之 一v 大 腦 邊 緣 系 統 也 是 兩 者 相 互 影 響 的 結 構 基 礎 慢 性 疼 痛 的 信 號 投 射 大 腦

22、 邊 緣 葉 和 第 二 感 覺 區(qū) ， 在 引起 疼 痛 時 伴 情 緒 反 應 邊 緣 系 統 參 與 了 情 緒 的 調 節(jié) ， 在 抑 郁 、 焦 慮 的 發(fā) 生中 發(fā) 揮 關 鍵 的 作 用 。 刺 激 動 物 邊 緣 系 統 的 區(qū) 域 已 顯 示可 導 致 焦 慮 反 應 。 臨 床 特 征 的 一 致 性 中 樞 機 制 的 一 致 性 神 經 解 剖 學 神 經 遞 質 治 療 的 一 致 性 Mood, emotion,cognitive functionMotivation SexAppetiteAggressionAnxietyIrritabilityEnergy In

23、terest ImpulsivityDriveNE 5-HTDopamine Stahl SM. In: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:135-197. 焦 慮 的 恐 懼 癥 狀 和 以 杏 仁 核 為 中 心 的 環(huán) 路 的 功 能 障 礙 有 關 ， 調 節(jié) 這 些 環(huán) 路的 NT包 括 5-TH,GABA,谷 氨 酸 ， NE， 促 腎 上 腺 素

24、 皮 質 激 素 釋 放 因 子 /HPA軸 等 Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. 谷 氨 酸促 腎 上 腺 素 皮 質激 素 釋 放 因 子/HPA軸杏 仁 核 為 中 心 的 神經 回 路 中 樞 神 經 系 統 中 重 要 的 抑 制性 神 經 遞 質 ， 在 降 低 多 種 神經 元 活 性 上 起 重 要 作 用 ， 當人 體 內 G

25、ABA缺 乏 時 ， 會 產 焦慮 等 情 緒 。5-HT功 能 不 足 時 ， 杏 仁 核 的 5-HT能 信 息輸 入 減 少 ， 杏 仁 核 的 過 度 激 活 ， 恐 懼 相關 的 信 息 的 輸 出 增 多 ， 產 生 焦 慮 。 NE系 統 的 失 衡 可導 致 恐 懼 焦 慮5-HT, NE功 能 不 足 也 與抑 郁 的 發(fā) 病 密 切 相 關 電 壓 門 控 離 子通 道 前 額 葉 皮 質 杏 仁 核抑 郁 主要 腦 區(qū) 焦 慮 主要 腦 區(qū) Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientif

26、ic Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. “ 中 樞 敏 化 ” 持 久 炎 癥 和 神 經 損 傷 引 起 的 刺 激 導 致 脊 髓 興 奮 性 上 調 NMDA受 體 激 活 導 致 神 經 元 長 時 期 的 興 奮 性 上 調 “ 中 樞 去 抑 制 ” 中 樞 抑 制 主 要 通 過 脊 髓 中 間 神 經 元 和 腦 干 下 行 通 路 ， 由 抑 制 性 神經 遞 質 如 r 一 氨 基 丁 酸 （ GABA） 、 甘 氨 酸 、 腎 上 腺 素 能 、 5羥 色

27、胺（ 5一 HT） 和 腦 啡 肽 等 遞 質 完 成 中 樞 抑 制 調 控 著 感 覺 信 息 在 脊 髓 背 角 的 傳 遞 當 內 源 性 抑 制 機 制 被 阻 斷 ， 則 表 現 興 奮 性 增 強 的 效 應 藍斑(NE 源中縫核(5-HT 源)杏仁核海馬下行NE通路下行5-HT通路上行疼痛通路邊 緣系統前額葉皮層 Adapted from 1. Bymaster et al. Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-93. 2. Fields. Nat Rev Neurosci 2004;5(7):565-75. 3. Fields et al. Ann

28、u Rev Neurosci 1991;14:219-45. 5-HT=5-羥色胺; NE=去甲腎上腺素. 痛 覺 感 受 器 激 活谷 氨 酸P物 質+ GABA甘 氨 酸內 源 性 大 麻 素內 啡 肽單 胺 類神 經 甾 體神 經 遞 質 以 及神 經 調 節(jié) 物 質 (GATING) GATINGC和 A纖 維GABA=-aminobutyric acid.神 經 元 ， 膠 質 細 胞 和 神 經 內分 泌 因 子 的 調 節(jié) 下 行 抑 制 : 去 甲 腎 上 腺 素 5-羥 色 胺 通 路 Figures adapted from: 1. Fields HL, Basbaum A

29、I. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219245. Copyright 1991, by permission from Annual Reviews. 上 行 通 路 + 背側腦橋被蓋（DLPT）NE中腦導水管周圍灰質(PAG)延髓腹外側髓質（RVM）5-HT背 角(二 級 神 經 元 ) 初 級 傳入-+RVM DLPTPAG DLF(背外側索) 皮 質下 丘 腦 外 側丘 腦杏 仁 核

30、髓 質 上 行 痛 覺 通 路 下 行 調 節(jié) 通 路 - 5-HT +/- - NE - A, cA 痛 覺 感 受 器GABA 中 間 神 經 元 大 腦 感 知 疼 痛 上 行 痛 覺 通 路 1 下 行 調 節(jié) 通 路 2 慢 性 疼 痛 與 痛 覺 通 路 的 激 活 增 加 和 抑制 降 低 有 關 3,4 5-羥 色 胺 （ 5-HT） 和 去 甲 腎 上 腺 素（ NE） 是 下 行 抑 制 通 路 的 關 鍵 調 節(jié)神 經 遞 質 2,5,6 5-HT和 NE在 中 樞 神 經 系 統 的 活 動 增強 可 以 抑 制 疼 痛 2,5,6 疼 痛 感 知 符 號 + = 促

31、進 - = 抑 制1. Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.2. Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.3. DeSantana et al. Curr Pain Headache Rep 2008;12(5):338-43. 4. Staud R. Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.5. Richardson BP. Ann N Y Acad Sci 1990;600:511-19. 6. Marieb et al. In: Human

32、 Anatomy 25(5 Suppl):S18-30.2. Raskin et al. Pain Med 2006;7(5):373-85. 3. Argoff et al. Mayo Clin Proc 2006;81(4 Suppl):S12-25.4. Cole. Pain Medicine 2007;8(Suppl 2):S27-S32. 周 的 抗 抑 郁 藥 物 治 療 （ ADT） 改 變 了 大 腦 對 疼 痛 的 反 應 活 動 情 況 。 N=24P.05 疼 痛 耐 受 Graff-Guerrero A, et al. J Affect Disord. 2008;107:161168. Copyright 2008, by permission from Elsevier. 謝 謝 ！