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1、下載可編輯 一、催乳素血癥 , 高催乳素血癥的診斷 建議 1：建議通過單次的血清催乳素測定來診斷高催乳素血癥 ，采血過程應(yīng)避 免過多的血管刺激 ，不建議作動態(tài)的催乳素分泌測定 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：血清催乳素測定技術(shù)已很成熟 ，女性催乳素水平高于男性 ，但一般均 ＜ 25 μ g/L 按［照世界衛(wèi)生組織 (WHO) 標準 84/500 ， 1 μ g/L=21.2mIU/L ］采。用 TRH、左旋多巴 、諾米芬辛或多潘立酮進行的催乳素動態(tài)監(jiān)測 ，對診斷的意義

2、并不優(yōu)于單次催乳素測定 。 催乳素＞500μg/L 提示存在巨大催乳素瘤 。＞ 250μg/L 提示患有催乳素瘤 ，但 有些藥物 ，如利培酮或甲氧氯普胺也可以使非催乳素瘤患者的血清催乳素水平 升高到 ＞200μg/L 。輕微的催乳素水平升高也可能由催乳素瘤引起 ，但此時更 應(yīng)考慮到其他種類垂體瘤的可能 。垂體微腺瘤也可造成催乳素的大幅度升高 。 注意事項 ：初次催乳素測定應(yīng)避免過多的靜脈刺激 ，可以在一天中的任意時間 采血，依據(jù)單次測定通常就可以確立診斷 。出現(xiàn)疑似情況時 ，可以改

3、天且間隔 15～20min 重復(fù)采血測定 ，以避免催乳素脈沖分泌的影響 。 建議 2：對于無癥狀的高催乳素血癥 ，建議測定巨催乳素 (macroprolactin ， 2|⊕ ⊕○○) 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 依據(jù)：循環(huán)中 85%的催乳素是單體分子 (23.5kDa) ，也有以共價鍵結(jié)合的雙分子 “大催乳素 ”，以及更大的多分子結(jié)合的 “巨大催乳素 ”。巨催乳素即指這些多分子 結(jié)合的催乳素 ，抗催乳素自身抗體的存在也可能與巨催乳素血癥

4、有關(guān) 。巨催乳 素的生物活性很低 ，無癥狀的高催乳素血癥患者應(yīng)考慮到巨催乳素血癥的可 能。普通的催乳素測定試劑盒不能檢測巨催乳素 ，聚乙二醇方法可以用低成本 檢測巨催乳素血癥 ?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn) ，高催乳素血癥患者中 40% 伴有巨催乳素 血癥 。 少數(shù)巨催乳素血癥患者也可以出現(xiàn)高催乳素血癥表現(xiàn) ， 20% 有溢乳 ， 45% 月經(jīng)稀少或閉經(jīng) ， 20% 有垂體瘤 。 巨催乳素血癥是高催乳素血癥的常見原 因，因而對巨催乳素的常規(guī)篩查可以減少不必要的臨床檢測和治療 。由于目前 的臨床標準尚不能有效區(qū)分高催乳素血癥和巨催乳

5、素血癥 ，建議對無癥狀的高 催乳素血癥患者作巨催乳素測定 （評：測定巨催乳素方法尚未在我國推廣 ，建 議用聚乙二醇法對疑似病例進行復(fù)查 ）。 建議 3：當發(fā)現(xiàn)巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況 ，應(yīng)對血樣作連續(xù) 倍數(shù)稀釋 ，可以避免有些放射免疫測定方法的誤差而出現(xiàn)催乳素水平過低的假 象(1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：在催乳素瘤 ，血清催乳素水平常與瘤體大小相關(guān) ，大多數(shù)血清催乳素水 平＞250μg/L 的患者存在催乳素瘤 。催乳素大腺瘤 (直徑＞ 10mm) 患者催乳素水

6、 平均＞250μg/L 。當然 ，也有催乳素水平與垂體瘤大小不一致的例外情況 ，可 以對血樣作 1∶100 稀釋后重復(fù)測定來避免此種誤差 。巨大無功能垂體瘤患者也 會出現(xiàn)催乳素的輕度升高 ，其原因可能與巨大瘤體壓迫垂體柄使得抑制催乳素 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 分泌的多巴胺通過垂體柄的數(shù)量減少 。 二、高催乳素血癥的病因 建議 1：要排除因使用藥物 、腎功能衰竭 、甲狀腺功能減退癥和鞍區(qū)周圍腫瘤 引起的、有癥狀的 、非生理性高催乳素血癥

7、 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：引起催乳素升高的生理性因素包括妊娠 、哺乳、應(yīng)激、運動和睡眠 ，及 使用某些藥物 。 腎功能不全患者催乳素降解受損 ，中樞催乳素調(diào)控狀態(tài)改變 ， 可以有中等程度的催乳素升高 ，1/3 腎病患者因催乳素的清除減少和生成增加 出現(xiàn)高催乳素血癥 。 透析并不能改變血清催乳素的水平 ，腎移植后催乳素可以 恢復(fù)正常 。慢性腎病造成的高催乳素血癥 ，可以引起性腺功能減退的癥狀 ，溴 隱亭治療可以使得月經(jīng)周期恢復(fù) 。 部分原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者可以有中 度的高催乳素血癥 ，

8、病程長而未治療或未充分治療的患者可以引起垂體增生 ， 并進而形成垂體瘤 ，由此引起的高催乳素血癥和垂體增生可以通過左旋甲狀腺 素的治療減輕了 TRH 的刺激而恢復(fù) 。催乳素分泌受下丘腦分泌的多巴胺調(diào)控 ， 非分泌催乳素的垂體瘤或鞍區(qū)周圍腫瘤如果壓迫到垂體柄 ，也可以造成高催乳 素血癥 。 垂體巨大無功能瘤 、顱咽管瘤 、或下丘腦炎性細胞浸潤壓迫垂體柄 、 或使下丘腦分泌多巴胺神經(jīng)元受損均可導(dǎo)致高催乳素血癥 。在 226 例經(jīng)組織學 確診的無功能巨大垂體瘤患者 ，催乳素水平 94μg/L 可以有效區(qū)分催乳素瘤和 無功能瘤 。多巴胺受體激動劑對垂

9、體柄受壓迫患者可以有效降低催乳素水平 ， 改善癥狀 ，卻對無功能垂體瘤患者未必有效 。不到 10% 的特發(fā)性高催乳素血癥 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 患者可以找到垂體微腺瘤 ，但極少會發(fā)展成大腺瘤 。約 30%的特發(fā)性高催乳素 血癥患者可以自發(fā)恢復(fù)到正常的催乳素水平 。高催乳素患者應(yīng)排除肢端肥大 癥，50%的生長激素腺瘤可以伴有高催乳素血癥 。 三、藥物引起的高催乳素血癥的處理 建議 1 ：對有癥狀的 、疑為藥物引起的高催乳素血癥患者 ，應(yīng)停

10、藥 3 d 或換用其 他藥物后再測定催乳素 (2|⊕⊕○○ ) 。停用或換用精神病藥物前應(yīng)征詢患者的治 療醫(yī)師 。 如果無法停用藥物 ，或發(fā)生高催乳素血癥時間與藥物治療無明確關(guān) 系，建議作垂體磁共振以排除垂體或下丘腦占位 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：非腫瘤性高催乳素血癥的最常見病因是藥物 ，造成高催乳素血癥的精 神、神經(jīng)方面藥物最多 。在服用吩噻嗪類或丁酰苯類藥物的患者 ， 40% ～90% 出現(xiàn)高催乳素血癥 ，服用利培酮的患者 ，為 50% ～100% 。藥物引起的高催乳素 血癥患者 ，一般在用藥

11、開始后 ，血催乳素水平緩慢升高 ，停藥 3 d 后血催乳素 水平才會恢復(fù)到正常 。藥物引起的高催乳素血癥患者部分可以無臨床癥狀 ，女 性患者可能出現(xiàn)溢乳和閉經(jīng) ，男性患者出現(xiàn)性欲減退和勃起功能障礙 。也有報 道稱女性患者的骨量流失風險升高 。 藥物引起的高催乳素血癥 ，其催乳素水平一般在 25～100μg/L ，而胃復(fù)安 、利 培酮、酚噻嗪類藥物可使得催乳素超過 200μg/L 。作用機制是這些藥物拮抗多 巴胺的功能 。多巴胺 D2 受體基因變異的患者 ，服用這類藥物后可出現(xiàn)更嚴重的

12、.專業(yè) .整理 . 下載可編輯 高催乳素血癥 。 在一組 106 例服用抗精神病藥物的患者中 ，服用利培酮 、奧氮 平、齊拉西酮和典型精神病藥物者發(fā)生高催乳素血癥的比例分別為 81% 、 35%、29% 和 38% 。 使用維拉帕米的患者有 8.5%出現(xiàn)高催乳素血癥 ，可能與其阻斷了下丘腦的多巴 胺有關(guān) 。 阿片制劑和可卡因通過其受體可引起輕度高催乳素血癥 。雌激素造成 高催乳素血癥的作用尚存爭議 ， 12% ～ 30% 服用含有較多雌激素的口服避孕 藥，可以使得血清催乳素輕度升高

13、，但無需治療 。 利弊權(quán)衡 ：藥物引起的高催乳素血癥患者應(yīng)與他們的醫(yī)生評估其用藥方案的優(yōu) 劣。評估應(yīng)包括換藥方案的可行性 ，比如降低多巴胺拮抗作用或使用非典型抗 精神病藥物阿立哌唑 。阿立哌唑兼有多巴胺受體激動劑和多巴胺拮抗劑作用 ， 以降低催乳素和并改善高催乳素血癥的癥狀 。 建議 2：藥物引起的高催乳素血癥 ，如無癥狀者 ，無需治療 (2|⊕⊕○○ ) 。我們 認為因性腺功能減退而長期使用雌激素或睪酮 ，可能引起高催乳素血癥 (2|⊕⊕ ○○ ) 。

14、 依據(jù)：藥物引起的高催乳素血癥而無癥狀的患者 ，不需要治療 。 如果不能停藥 或換用其他藥物 ，而患者有性腺功能減退癥狀或低骨量 ，仍可以考慮使用雌激 素或睪酮 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 建議 3：對于藥物引起的高催乳素血癥 ，在治療方案允許的情況下 ，首先應(yīng)考 慮停藥 。 其次，可以換用不引起高催乳素血癥的藥物 。實在不能停藥或換用藥 物時，可與患者的治療醫(yī)師協(xié)商加用多巴胺激動劑 (2|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：對于抗精神病藥物

15、引起的高催乳素血癥 ，能否加用多巴胺激動劑尚存爭 議 。部分研究指出多巴胺激動劑只能使不超過 75% 的患者催乳素降至正常 ，而 且可能加重原有精神疾病 。 利弊權(quán)衡 ：首先考慮避免停用這些治療方案可能造成的后果 ，如精神病發(fā)作 ， 其次才是藥物引起的高催乳素血癥的癥狀和加用多巴胺激動劑治療 。 四、催乳素瘤的治療 建議 1：推薦使用多巴胺激動劑來降低催乳素水平 ，控制垂體瘤體積 ，恢復(fù)患 者的性腺功能 (1|⊕⊕⊕⊕)。推薦優(yōu)先選用卡麥角林 ，比其他多巴

16、胺激動劑更有 效地降低催乳素水平 ，縮小垂體瘤體積 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：根據(jù)美國內(nèi)分泌學會一份關(guān)于多巴胺激動劑治療高催乳素血癥的尚未發(fā) 表的系統(tǒng)綜述 ， 62%(20% ～100%) 垂體瘤縮小 ，67%(33% ～ 100%) 視野缺損恢 復(fù)，78%(40% ～ 100%)月經(jīng)恢復(fù) ，53%(10% ～ 100%)生育功能恢復(fù) ， 67%(6% ～ 100%) 性功能恢復(fù) ，86% (33% ～100%) 溢乳改善 ，68%(40% ～ 100%) 催乳素水 平恢復(fù) 。 這些依據(jù)主要來自觀察性研究報

17、告 ，很多影響因素可能未得到有效控 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 制；一些規(guī)模較小的對照研究也提出了一些可能不是很精確的結(jié)論和短期的隨 訪 。盡管可能存在誤差 ，多巴胺激動劑的治療效果 、有效的治療劑量 (較大的劑 量常更有效 )、生物學合理性和治療后起效時間 ，在不同研究中獲得的結(jié)果仍是 相當一致的 。 催乳素瘤常表現(xiàn)為溢乳 、性腺功能受損和性腺類固醇激素減少引起的骨密度下 降。催乳素瘤的大小 ，通常與血清催乳素水平呈正相關(guān) ，大腺瘤患者的血清催 乳素要

18、高于微腺瘤患者 ，但仍存在個體差異 。 在一項 46 例催乳素瘤患者的研究 中發(fā)現(xiàn) ， 12 例微腺瘤患者的血清催乳素水平平均升高了 99μg/L(16 ～385μg /L) ，而 34 例大腺瘤患者則平均升高了 1 415 μ g/L(387 ～ 67 900 μ g/L) 。 271 例年齡不超過 29 歲的女性高催乳素血癥患者 ，其中 240 例接受了多巴胺激 動劑 (包括溴隱亭 、卡麥角林和喹高利特 )， 71%的患者催乳素降至正常 ， 80%的 垂體瘤部分或完全縮小 。 17 例因不耐受藥物而接受手術(shù)的患者

19、中 ， 53%術(shù)后血 清催乳素獲得長期的控制 。 在一項安慰劑 對照研究中 ，卡麥角林治療 (0.125 ～ 1.0mg ，每周兩次給藥 )催 乳素微腺瘤患者 12～ 24 周，95%的患者催乳素恢復(fù)正常 ，表現(xiàn)為溢乳的患者中 82%月經(jīng)恢復(fù) 。對 26 例初次接受治療的催乳素大腺瘤患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn) ， 經(jīng)過每周 0.25 ～2mg 卡麥角林治療 6 個月，81% 的患者血催乳素恢復(fù)正常 ， 92%垂體瘤明顯縮小 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 8

20、0%的男性催乳素垂體瘤 (包括大腺瘤和微腺瘤 )患者接受溴隱亭 、卡麥角林或其 他多巴胺激動劑治療后血催乳素可以恢復(fù)正常 ，每周 0.5～1mg 卡麥角林治療 6 個月可以恢復(fù)勃起功能和精子計數(shù)及活力 。 在一項 150 例患者 (男性 28 例，女性 122 例；93 例微腺瘤 ， 57 例大腺瘤 )藥物 劑量逐步增加的前瞻性研究發(fā)現(xiàn) ，149 例的高催乳素血癥恢復(fù) ，但與腫瘤大小 無關(guān) 。能夠有效控制高催乳素血癥的卡麥角林劑量范圍為 0.25 ～3mg/ 周，也有 極少數(shù)患者的用量達到 11mg/ 周。

21、 尚不清楚卡麥角林療效優(yōu)于溴隱亭的原因 ，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)卡麥角林與多巴胺受體的 親和力更高 ，而且使用卡麥角林造成的不良反應(yīng)發(fā)生率較低 ，用藥依從性更 佳。雖然還沒有不同多巴胺激動劑治療對垂體瘤體積改變的比較研究 ，不同研 究組的觀察發(fā)現(xiàn) ，溴隱亭使得 2/3 患者的垂體瘤體積縮小約 50% ，而卡麥角林 可縮小 90%。 利弊權(quán)衡 ：推薦使用卡麥角林主要依據(jù)其療效和改善性腺功能減退的效果 ，而 非其治療花費 。 注意事項 ：患者接受多巴胺激動劑治療

22、開始之后 ，隨訪內(nèi)容應(yīng)包括 ：(1)治療 1 個月起定期測定血催乳素 ，調(diào)整藥物劑量以期達到血催乳素恢復(fù)正常和改善性 腺功能減退癥狀的目的 ； (2)每年重復(fù)垂體磁共振檢查 ，大腺瘤患者 3 個月檢查 一次，其他如開始接受多巴胺激動劑治療后血催乳素反而持續(xù)升高的患者 、出 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 現(xiàn)新癥狀 (包括溢乳 、視野缺損 、頭痛或其他激素水平異常 )的患者 ，也應(yīng)作垂 體磁共振檢查 ； (3)可能壓迫到視交叉的大腺瘤患者 ，應(yīng)作視野檢查 ；(4)其他相 關(guān)檢查 ，如性激素減

23、少引起的骨量丟失 ，催乳素恢復(fù)正常后仍持續(xù)存在的溢 乳，垂體其他激素測定 。 建議 2：無癥狀的垂體微腺瘤患者 ，不必采用多巴胺激動劑治療 (2|⊕○○○ ) 。 建議對微腺瘤導(dǎo)致閉經(jīng)的患者采用多巴胺激動劑或口服避孕藥 (2|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：微腺瘤基本不生長 ，性腺功能減退而引起的提前絕經(jīng)女性患者 ，如果無 生育計劃 ，可以用口服避孕藥 ，而非多巴胺激動劑 。雖然尚無這兩種方案的比 較研究 ，閉經(jīng)并不是這些接受口服避孕藥治療患者高催乳素血癥復(fù)發(fā)的標志 。 微腺瘤女

24、性患者如果無生育計劃 ，可以采用多巴胺激動劑或口服避孕藥 ，雖無 這兩種方案的比較研究 ，口服避孕藥花費較低且不良反應(yīng)也較少 。并未發(fā)現(xiàn)口 服雌激素或雌激素 / 孕激素替代治療會導(dǎo)致垂體瘤生長 。 利弊權(quán)衡 ：這條建議側(cè)重考慮患者的依從性 ，治療的不良反應(yīng) ，藥物或手術(shù)花 費，而非那些并不十分肯定的預(yù)期療效 。 建議 3 ：隨訪應(yīng)注意臨床癥狀和生化指標的變化 ，減藥或停藥應(yīng)在持續(xù)至少 2 年 之后，患者的血清催乳素必須穩(wěn)定在正常范圍之內(nèi)且垂體磁共振排除可見的垂 體瘤 (2|⊕○

25、○○ ) 。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 依據(jù)：4 項近期的研究發(fā)現(xiàn) ，在患者血催乳素恢復(fù)正常且垂體瘤明顯縮小控制 2 年后，停用多巴胺激動劑是安全的 。停藥后復(fù)發(fā)風險為 26%～ 69%，與確診時 的催乳素水平和垂體瘤大小有關(guān) 。停藥后 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)的風險最高 ，有研究顯示 腫瘤每增加 1mm 復(fù)發(fā)的風險為 18%。并無證據(jù)顯示撤藥會促使垂體瘤生長 ， 但不超過 28% 的患者可能出現(xiàn)性腺功能減退 ，提示對這些患者需要長期的監(jiān)測 和治療。

26、 注意事項 ：至少接受多巴胺激動劑治療 2 年、血催乳素保持正常且沒有可見垂 體瘤的患者 ，可以減藥或停藥 ，這些患者的隨訪應(yīng)包括 ：(1)停藥后第 1 年，每 3 個月測定血催乳素 ，以后每年測定 1 次； (2)如果催乳素高出正常范圍 ，應(yīng)行 垂體磁共振檢查 。催乳素微腺瘤的女性患者 ，在絕經(jīng)后可以嘗試停用多巴胺激 動劑。另外 ，應(yīng)定期監(jiān)測垂體瘤體積的變化 。 五、藥物抵抗或惡性催乳素瘤 建議 1：對于有癥狀的患者 ，如果常規(guī)劑量多巴胺激動劑未能使其催乳素恢復(fù) 正?；虼贵w

27、瘤體積明顯縮小 (藥物抵抗的催乳素瘤 )，建議先逐步增加藥物劑量 至可耐受的最大量 ，再考慮手術(shù)治療 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：對多巴胺激動劑的反應(yīng)存在個體差異 ，大多數(shù)催乳素瘤患者接受常規(guī)劑 量多巴胺激動劑都可使血催乳素恢復(fù)正常 、垂體瘤縮小 ，但也有少數(shù)患者例 外。多巴胺激動劑抵抗指采用最大可耐受藥物劑量仍不能使血催乳素恢復(fù)正常 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 且垂體瘤體積縮小未達到 50% ，不能恢復(fù)生育功能 。部分患者臨床癥狀的恢復(fù) 出現(xiàn)不一致性 ，如只出現(xiàn)

28、垂體瘤體積縮小 ，或只是血催乳素水平下降 。另有部 分患者可表現(xiàn)為部分抵抗 ，需要較大的藥物劑量來獲得癥狀控制 。多巴胺激動 劑抵抗不同于藥物不耐受 ，后者是指藥物不良反應(yīng)嚴重而妨礙了其使用 。 多巴胺激動劑抵抗的機制尚未被闡明 。 有研究發(fā)現(xiàn)藥物抵抗的催乳素瘤的 D2 受 體數(shù)量下降 ，但并非一成不變 。多巴胺與受體的結(jié)合未出現(xiàn)異常 ，也未發(fā)現(xiàn)受 體存在突變 。D2 受體異構(gòu)體比例是可變的 ，推測變異可能存在 D2 受體通路之 后。因此 ，催乳素瘤對多巴胺激動劑抵抗可能存在不同的機制 。

29、 微腺瘤出現(xiàn)多巴胺激動劑抵抗的情況較大腺瘤少 ，10% 的微腺瘤患者和 18%的 大腺瘤患者對卡麥角林抵抗 ，男性患者發(fā)生藥物抵抗的情況多于女性 。 少數(shù)患者的卡麥角林劑量需要增加到 11mg/ 周來克服藥物抵抗 ，但長期使用大 劑量卡麥角林應(yīng)謹防出現(xiàn)心臟瓣膜返流 。帕金森癥患者若接受超過 3mg/d 卡麥 角林，會有中等程度以上的心臟瓣膜返流風險 。而在常規(guī)劑量的卡麥角林治療 之下，7 項相關(guān)研究中有 6 項、超過 500 例患者未出現(xiàn)心臟瓣膜問題 ；僅 1 項研 究發(fā)現(xiàn)卡麥角林治療組發(fā)

30、生 57%的三尖瓣關(guān)閉不全 ，但其對照組也出現(xiàn)了多例 類似變化 。 注意事項 ：藥物劑量應(yīng)根據(jù)催乳素水平來調(diào)整 ，逐步增加 。 對于需要大劑量 、 長期使用藥物的患者 ，應(yīng)作心臟超聲監(jiān)測其瓣膜病變 。雖然本指南尚不能提出 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 準確的藥物劑量和治療期限 ，接受普通劑量 (1～ 2mg/ 周)的卡麥角林患者不需要 常規(guī)的心臟超聲監(jiān)測 。 建議 2：對溴隱亭抵抗的患者可改用卡麥角林 (1|⊕⊕⊕⊕)。

31、 依據(jù)：雖然卡麥角林是催乳素垂體瘤的一線用藥 ，仍有約 10%的患者發(fā)生藥物 抵抗 。對溴隱亭抵抗的患者約為 25% ，這些患者中的 80% 使用卡麥角林可有效 降低血催乳素 。 尚沒有臨床研究比較不同多巴胺激動劑的縮小垂體瘤體積的作 用，總結(jié)不同研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn) ，溴隱亭可使 2/3 患者的垂體瘤體積縮小約 50%，而卡麥角林可縮小垂體瘤體積達 90%。 建議 3：對不能耐受大劑量卡麥角林 、或?qū)Χ喟桶芳觿┲委煙o效的催乳素瘤 患者，建議采用經(jīng)蝶手術(shù) 。 對于口服溴隱亭不能耐受的患者 ，可以嘗試陰道給

32、 藥 。 對于手術(shù)失敗 、浸潤性或惡性催乳素瘤患者 ，建議采用放射治療 (2| ⊕ ○○○ ) 。 依據(jù)：尚沒有對藥物抵抗患者手術(shù)治療療效的對照研究 。7%～ 50%手術(shù)患者催 乳素瘤復(fù)發(fā) ，雖然在有經(jīng)驗的醫(yī)師治療后 ，手術(shù)并發(fā)癥已不太常見 ，但仍有發(fā) 生，如垂體功能減退 、尿崩癥、腦脊液漏或局部感染 。 放射治療可用于藥物抵抗或惡性催乳素瘤 ，大約 1/3 患者放射治療后高催乳素 血癥可以恢復(fù) 。 雖然放射治療可以控制垂體瘤生長 ，但需要長達 20 年來獲得最

33、 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 大療效 ，而且對催乳素恢復(fù)正常未必有效 。放射治療的不良反應(yīng)主要是垂體功 能減退，偶爾也會有通路神經(jīng)損傷或腫瘤發(fā)生 。 建議 4：惡性催乳素瘤患者 ，建議替莫唑胺治療 (2|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：惡性催乳素瘤指垂體瘤發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)之內(nèi)或之外轉(zhuǎn)移的腫瘤 ，較罕 見，僅報道了大約 50 例。癌和腺瘤在組織學上不易區(qū)分 ，目前也沒有適當?shù)牟? 理標志物來診斷惡性催乳素瘤 。浸潤性催乳素瘤患者一般在出現(xiàn)臨床癥狀而接 受藥物治療

34、、手術(shù)治療和 (或 )放射治療之前數(shù)年即已發(fā)生了轉(zhuǎn)移 。只有在極少 數(shù)情況下 ，能夠早期確診惡性催乳素瘤 。 惡性腫瘤的治療很困難 ，預(yù)期存活時間大約 1 年 。手術(shù)治療可以緩解腫瘤的壓 迫癥狀 ，包括甲基芐肼 、長春新堿 、順鉑和依托泊苷的化療一直收效甚微 。有 些病例報告報道替莫唑胺 (一種烷化劑 )有效，替莫唑胺可以降低催乳素水平 ， 控制腫瘤生長 (腫瘤不表達甲基鳥苷 DNA 轉(zhuǎn)甲基酶 )，但此法的預(yù)期效果仍有 待檢驗。 六、妊娠合并催乳素瘤的處理

35、 建議 1：催乳素瘤女性患者發(fā)現(xiàn)妊娠后應(yīng)盡快停用多巴胺激動劑 (1|⊕⊕○○ ) 。 在有些正在使用多巴胺激動劑治療的大腺瘤患者 ，之前未做手術(shù)或放射治療 ， .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 如果發(fā)現(xiàn)妊娠 ，可以在接下來的妊娠期間 ，仍然謹慎地使用多巴胺激動劑 。除 非患者的垂體瘤是浸潤性或位置靠近視交叉 (1|⊕○○○ ) 。 依據(jù)：溴隱亭可以通過胎盤 ，受孕后最初 4 周是胎兒器官形成的關(guān)鍵時期將暴 露于藥物作用之下 。在報道的 6 000 例妊娠

36、期間服用溴隱亭治療高催乳素血癥 的女性中 ，先天性畸形或流產(chǎn)的發(fā)生率并未增高 。部分長期隨訪至兒童 9 歲 時，也未發(fā)現(xiàn)藥物的危害 。在卡麥角林治療高催乳素血癥不孕女性的研究中 ， 也提示該藥是安全的 ，但臨床報道例數(shù)還不多 。在一項 85 例的前瞻性研究 ，其 中 80 例在仍接受卡麥角林治療過程中受孕 ，在妊娠 5 周時撤藥 ，所有新生兒均健康，而孕婦的垂體瘤也未進展 。 這些證據(jù)提示早孕時胎兒暴露于溴隱亭或卡麥角林不會對胎兒造成不利影響 。 喹高利特安全性較差 ，妊娠中使用的報道較少，因此不建議準備生育的女性患者使用 。

37、 利弊權(quán)衡 ：建議妊娠時停用溴隱亭或卡麥角林主要考慮的是外源性藥物對胎兒 發(fā)育可能造成的意外影響 。 建議 2：對于妊娠的催乳素瘤患者 ，不建議在妊娠期間測定催乳素 (1|⊕⊕⊕⊕)。 依據(jù)：妊娠期間，血清催乳素可以升高 10 倍，分娩時更可高達 150～ 300 μ g/L 而。且，雌激素刺激催乳素細胞增生 ，垂體體積也可增大 1 倍以上 。當 妊娠開始時停用多巴胺激動劑 ，血清催乳素升高 ，但其后催乳素的升高并不能 反映垂體瘤的體積和腫瘤生長活力 。另外，并非所有催乳素瘤患者的血清

38、催乳 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 素在妊娠期間升高 。 妊娠過程本身也可以改善高催乳素血癥 ，因為觀察發(fā)現(xiàn)產(chǎn) 后血清催乳素水平可能低于受孕之前 。更有部分患者 ，高催乳素血癥可以在產(chǎn) 后自愈。 利弊權(quán)衡 ：妊娠過程本身可以使催乳素升高 ，測定意義不大 。 建議 3 ：微腺瘤或垂體內(nèi)大腺瘤的妊娠患者 ，不建議在妊娠期間作常規(guī)垂體 磁共振，除非出現(xiàn)如視野缺損等垂體瘤長大的癥狀 (1|⊕⊕○○ ) 。 依據(jù)：有人擔心妊

39、娠期間催乳素大腺瘤會增大 ，而微腺瘤增大的可能性較小 。 患者會被告知確診妊娠后應(yīng)停用多巴胺激動劑 ，而前期治療縮小的垂體瘤也會 長大。 妊娠期間高濃度雌激素會刺激正常垂體內(nèi)的催乳素細胞增生 ，這種生理 性的垂體生長會造成垂體瘤向鞍區(qū)之外發(fā)展 。同時，高濃度雌激素環(huán)境會直接 促進催乳素瘤生長 。 實際上 ，在一般情況下 ，鞍區(qū)內(nèi)的催乳素微腺瘤和大腺瘤 不會出現(xiàn)增大的癥狀 。一篇包括 457 例微腺瘤的妊娠患者的綜述指出 ，僅 2.6% 的患者出現(xiàn)垂體瘤增大的癥狀 。由于垂體瘤增大而出現(xiàn)癥狀的風險很低 ，微腺 瘤患者

40、僅需在妊娠期間每 3 個月作一次體檢 ；而大腺瘤增長出現(xiàn)癥狀的風險則 大得多 。 妊娠前接受過垂體減壓手術(shù)或垂體放射治療的患者 ，妊娠期間出現(xiàn)垂 體瘤增長癥狀的僅占 2.8%，與微腺瘤患者的風險無差異 。妊娠前未做手術(shù)或放 射治療的大腺瘤患者 ，垂體瘤增長而出現(xiàn)癥狀的風險高達 31%。 如果發(fā)生頭痛 或頭痛癥狀加重 、視野改變 ，應(yīng)立即作正規(guī)的視野檢查和垂體磁共振 (避免用釓 同位素 )。 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 建議 4：曾使用多巴胺激動劑治療而垂體瘤未見縮小

41、的 、或不能耐受溴隱亭和 卡麥角林的催乳素大腺瘤患者 ，可以考慮在準備妊娠前行手術(shù)治療 (1| ⊕⊕ ○○ ) 。 依據(jù)：雖然有些內(nèi)分泌學專科醫(yī)師推薦所有催乳素大腺瘤患者在妊娠之前作手 術(shù)治療 ，但手術(shù)可能造成垂體功能減退使得受孕困難增加 ，從而需要接受諸如 促性腺激素促排卵等治療 ，或終生的激素替代治療 。 建議 5 ：妊娠催乳素瘤患者如出現(xiàn)嚴重頭痛和 (或)視野改變應(yīng)作正規(guī)的視野檢查 和磁共振 (避免用釓?fù)凰?，1|⊕⊕○○ ) 。 依據(jù)

42、：大多數(shù)妊娠的催乳素瘤患者 ，如果沒有頭痛或視野改變癥狀 ，不必作磁 共振和視野檢查 。未曾作過手術(shù)的大腺瘤患者 ，推薦增加妊娠期間體檢次數(shù)和 作正規(guī)的視野檢查 。 利弊權(quán)衡 ：本條建議推薦催乳素瘤妊娠患者體檢而不是磁共振檢查是為了避免 影像學檢查對胎兒造成的可能影響 ，其次再考慮對垂體瘤形態(tài)學改變的檢查 。 而當出現(xiàn)嚴重頭痛或視野缺損時 ，則以避免永久性視神經(jīng)損傷而優(yōu)先考慮 。 建議 6 ：催乳素瘤出現(xiàn)增長癥狀的妊娠患者 ，推薦使用溴隱亭治療 (1|⊕⊕ ○○ ) 。

43、 .專業(yè) .整理 . 下載可編輯 依據(jù)：如果垂體瘤在妊娠期間增長而出現(xiàn)占位癥狀時 ，治療措施包括多巴胺激 動劑和垂體瘤手術(shù) 。 對此問題尚無對照研究報道 ，也缺少對這些方案潛在危險 的研究 。 妊娠期間繼續(xù)使用溴隱亭的報道僅 100 例左右，沒有明確的藥物不良 反應(yīng)報告 ，僅見 1 例隱睪和 1 例馬蹄內(nèi)翻畸形 。推薦分次服用溴隱亭是因為僅此 藥有相對較多的報道 ，對于不能耐受溴隱亭的患者則可使用卡麥角林 。如果重 新服用多巴胺激動劑仍無法控制垂體瘤增長的癥狀 ，則有手術(shù)治療的指證

44、 。尚 無比較多巴胺激動劑和手術(shù)治療在妊娠期間風險的研究 ，因此部分內(nèi)分泌學醫(yī) 師更傾向于使用多巴胺激動劑 。如果胎兒已臨近足月 ，應(yīng)在手術(shù)治療之前考慮 引產(chǎn)。 利弊權(quán)衡 ：本條建議推薦多巴胺激動劑治療是因為妊娠期間手術(shù)風險可能高于 藥物對胎兒的影響 。 附 : 指南全文下載 (PDF 文件 ,3.8M): 指南原文下載 ：高催乳素血癥診治指南與共識 (美國內(nèi)分泌學會臨床應(yīng)用指南 ) (單擊右鍵另存為 ) .專業(yè) .整理 .