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1、農(nóng)藥中毒有機(jī)磷 一、機(jī)理 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 一、機(jī)理 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 二、臨床表現(xiàn) 1. 毒蕈堿樣癥狀（ M樣癥狀）：腹痛、腹瀉、大小便失 禁、支氣管痙攣、 肺水腫、流涎、瞳孔縮小、心率 緩慢及大汗淋漓等 2. 煙堿樣癥狀（ N樣癥狀）：面色蒼白、血壓升高、胸 部及全身緊束感、 呼吸肌麻痹、肌肉震顫或癱瘓等 3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀： 眩暈、頭昏、意識障礙、共濟(jì) 失調(diào)、譫妄、抽搐，乃至昏迷等 4. 中間綜合征（ IMS）：常在中毒后 2 4天，先有顱神 經(jīng)麻痹， 隨之抬頭困難、咽下困難、眼球活動困難 及呼吸困難等。 一旦患者發(fā)生呼吸肌麻痹，若不及 時應(yīng)用呼吸機(jī)，常死于呼吸衰

2、竭。 5. 遲發(fā)性神經(jīng)病變： 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 （一）抗膽堿藥： 其機(jī)理是與乙酰膽堿競爭膽堿能受體 ， 起到阻斷乙酰膽堿的作用 。 主要分為兩類 ， 一類是周圍性抗膽堿藥 ， 以阿托品為代表 ， 山莨菪堿也是此類；一類是中樞性抗膽堿藥 ， 如東莨菪堿 、 苯那辛 、 開馬君等 。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 1 阿托品：周圍作用主要為競爭性阻斷乙酰膽堿和節(jié)后膽 堿能神經(jīng)效應(yīng)器上 M受體 ， 拮抗乙酰膽堿引起的 M效應(yīng) ， 較大 劑量時 ， 對中樞 M受體也有作用 ， 但對中樞 N受體無作用 ， 對 周圍 N 受 體 作 用 也 極 弱 ， 無 實(shí) 際

3、療 效 。 阿托品應(yīng)用原則： 過去：早期、足量、反復(fù)應(yīng)用、盡快達(dá)阿托品化 目前：早期、適量、反復(fù)、高度個體化、盡快達(dá)阿托品化 阿托品化： 傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)：其主要表現(xiàn)為瞳孔擴(kuò)大，面部潮紅，皮膚粘膜 干燥，肺部濕羅音消失，心率增快，意識狀態(tài)好轉(zhuǎn)或昏迷開 始清醒。 新近阿托品化標(biāo)準(zhǔn)：皮膚粘膜干燥，心率 90 100次 /分。 越早達(dá)阿托品化越好，最好在 2小時之內(nèi)。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 阿托品過量：神志模糊，煩躁不安，抽搐，昏迷，尿 潴留，高熱，明顯心動過速均提示阿托品過量。 阿托品化的反轉(zhuǎn)：當(dāng)短時間內(nèi)應(yīng)用大量阿托品可不出 現(xiàn)典型阿托品過量表現(xiàn)而直接呈現(xiàn)中樞抑制的表現(xiàn)， 患者可出現(xiàn)

4、瞳孔由大變小，皮粘膜由潮紅轉(zhuǎn)為黃白色， 心率由快變慢等。 阿托品的具體應(yīng)用：靜脈注射 1 4分鐘起作用， 8分 鐘達(dá)高峰，半衰期為 2小時，要維持血藥濃度必須反 復(fù)給藥，且個體差異大，須高度個體化，達(dá)阿托品化 后逐漸減量，至維持量，一般須維持 5 7天，樂果、 馬拉硫磷等需 7 10天，具體情況視病人臨床表現(xiàn)及 膽堿酯酶活力恢復(fù)情況而定。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 應(yīng)用過程中存在的問題：過去我國有機(jī) 磷中毒搶救方面存在片面強(qiáng)調(diào)阿托品應(yīng)用， 曾主張 “ 寧多勿少，寧快勿慢，寧可中毒不 可不足 ” 等用藥原則。目前仍有許多基層如 此應(yīng)用，常造成醫(yī)源性阿托品中毒而死亡。 有學(xué)者指出

5、，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡中 60%與阿 托品中毒有關(guān)。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 過量應(yīng)用阿托品的危害： A）長期大量應(yīng)用阿托品可使機(jī)體產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，包括 M受 體上調(diào)和乙酰膽堿在突觸間隙積聚增多，甚至加重 N2受體失 敏，導(dǎo)致呼衰發(fā)生 B）阿托品依賴增加：有研究表明，在 M受體上調(diào)與其遞質(zhì)乙 酰膽堿在突觸間隙累積的條件下，當(dāng)減少或停用阿托品等抗 膽堿能藥物時，可出現(xiàn)一系列 M受體興奮癥狀 C）有機(jī)磷中毒反跳增加： M受體數(shù)目與乙酰膽堿任一方增加 都將增大其效應(yīng)，阿托品停藥過程中可能出現(xiàn)反跳增加 D）降低膈肌功能：邱澤武等通過體外試驗等發(fā)現(xiàn)反復(fù)給予 大劑量阿托品可以使大鼠膈肌功

6、能減退，導(dǎo)致外周呼吸肌麻 痹（ 見表 ） 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 近年來，在有機(jī)磷中毒救治過程中防止 阿托品中毒成為人們研討解決的熱點(diǎn)，阿托 品大量應(yīng)用已成降溫趨勢，但是阿托品快速 應(yīng)用決不可忽視，特別是中毒早期，復(fù)能劑 應(yīng)用未達(dá)血藥濃度之前，阿托品用量不足可 導(dǎo)致嚴(yán)重后果。阿托品應(yīng)用應(yīng)以既能抵抗有 機(jī)磷所致 M樣癥狀，又不致造成過量為度。 目前迫切需要可以量化的金標(biāo)準(zhǔn)作為阿 托品化的指標(biāo)。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 （二）肟類復(fù)能劑 1解毒機(jī)制： 復(fù)能磷?；憠A酯酶（ 見圖 ） 對橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷有直接對抗作 用 與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酯類直接結(jié)合，阻

7、止 其繼續(xù)抑制膽堿酯酶 不同程度的阿托品作用 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 2 常用的藥物 （ 見表 ） 常用肟類重活化劑的性能比較 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 藥物名稱 解磷定 氯磷定 雙復(fù)磷 雙解磷 分子量 264.1 172.6 359.2 446.2 含肟量（ %） 51.9 79.5 80.0 64.0 毒性（小鼠 LD50 ip mg/kg） 179 59 116 11 129 10 72 7 水中溶解度（ %） 5 50 25 33 給藥方法 靜注 靜注、肌注 靜注、肌注 靜注、肌注 透過血腦屏障 不易 不易 部分 不易 血中半衰期（分） 54.0 61.8 108

8、.6 126.4 重活化作用 弱 較強(qiáng) 強(qiáng) 強(qiáng) 阿托品樣作用 弱 弱 較弱 較弱 副作用 中 輕 中 重 三、特效解毒藥 我國目前常用的復(fù)能劑有兩種：碘解磷 定和氯磷定。由于解磷定水溶性差、副作用 大，國外早已停用。國內(nèi)也正在提倡用氯磷 定代替解磷定。 過去應(yīng)用觀點(diǎn)：以碘解磷定居多； 中毒 48小時之內(nèi)應(yīng)用，超過此時間酶老化， 不再應(yīng)用；應(yīng)用劑量偏小而不規(guī)范；氧 化樂果、樂果、敵敵畏效果不佳，不主張應(yīng) 用復(fù)能劑。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 目前觀點(diǎn)： 氯磷定效果好 ， 其復(fù)能效果為解磷定的 1.5倍； 根據(jù)表現(xiàn)及膽堿酯酶活力測定指導(dǎo)用藥 ， 不限制 在中毒 48小時之內(nèi)應(yīng)用

9、， 我們體會膽堿酯酶活力正 常后維持小量應(yīng)用 2 3天不容易發(fā)生反跳； 提倡大劑量氯磷定應(yīng)用 ， 且要規(guī)范應(yīng)用 ， 氯磷定 應(yīng)給負(fù)荷劑量 ， 之后維持用藥 ， 以達(dá)有效血藥濃度 （ 4g/ml ） 。 WHO推薦氯磷定用法用量為：首量為 30mg/kg（ 2.1g/70kg） ， 隨后以 8mg/（ kgh） 速 度靜滴；我國專家推薦使用方法 （ 見表 ） 樂果 、 敵敵畏等也有效 。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 （三）復(fù)能劑與阿托品合用 從 50年代末人們就開始認(rèn)識到復(fù)能劑與 抗膽堿能藥伍用治療 AOPP較各單藥的治療效 果好 。 60年代初開始將兩類藥物伍用作為常 規(guī)配伍

10、。 前者治 “ 本 ” ， 后者治 “ 標(biāo) ” 。 并 認(rèn)識到合用復(fù)能劑可以減少阿托品的用量 。 Finkelstein等綜合多家醫(yī)院治療嚴(yán)重 AOPP病 人經(jīng)驗認(rèn)為：用相對高劑量的復(fù)能劑 ， 相對 低劑量的阿托品作為急救治療基礎(chǔ)原則 。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 目前有二者的復(fù)合制劑： 解磷注射液： 2ml/支，含阿托品 3mg，苯那 辛 3mg，氯磷定 400mg； 苯克磷： 2ml/支，含苯扎托品 2mg，丙環(huán)定 8mg，雙復(fù)磷 300mg。 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 急性中毒與臨床藥物應(yīng)用 農(nóng)藥中毒有機(jī)磷 殺鼠劑中毒毒鼠強(qiáng)、氟乙酰胺 除草劑中毒百草枯 金屬與類金屬中

11、毒 亞硝酸鹽中毒 氰化物中毒 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 組 別 只 數(shù) 時間 （ min） 不同藥物劑量（ mg）下膈肌收縮功能（ g/s） 0.2 0.4 0.6 0.8 中 毒 組 5 2 47.5 6.2 48.7 7.3 40.2 6.5* 22.7 10.1* 5 49.1 7.1 47.4 6.9 36.2 6.8* 17.7 9.5* 10 50.4 7.0 44.6 6.5* 30.4 8.1* 11.3 7.4* 正 常 組 5 2 64.7 11.9 63.0 10.9 52.5 11.6* 23.3 12.3* 5 65.7 11.7 61.2 10.4* 45.5 11.6* 14.5 9.5* 10 65.1 11.6 58.0 10.2* 38.3 10.2* 9.0 5.4* 阿托品對正常和中毒大鼠膈肌收縮功能影響（ X S） 時間指加入阿托品后不同時間 同一組別同一時間內(nèi)膈肌功能與 0.2mg相比， *P 0.05， *P 0.01 三、特效解毒藥 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 三、特效解毒藥 急性中毒 農(nóng)藥中毒 有機(jī)磷 中毒程度 首量（ g） 重復(fù)量（ g） 間隔時間 重復(fù)次數(shù) 輕 0.5-1.0 0.5 qh 1dq6h 2d 中 1.0-2.0 1.0 qh 2dq4h 2d 重 2.0-3.0 1.0 qh 3dq4h 3d