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1、 用藥也需“量體裁衣”——訪我國著名遺傳藥理學家周宏灝教授 用藥也需"量體裁 訪我國著名遺傳藥理學家周宏灝 自上世紀80年代起,周宏灝教授率 先圍繞藥物反應種族差異,個體差異及 其遺傳機制進行了系統(tǒng),深入的研完. 19851991年,他在美國范得比爾特 (V&nderbilt)大學以藥物代謝動力學,藥物 效應動力學模型和方法科學地證實了藥物 反應的種族差異,進而從藥物代謝酶和受 體基因多態(tài)性深入闡明了藥物反應種族差 異的遺傳本質和分子機制,在國際同行中 引起了強烈反響.他的研究論文因此而獲 得了美國HenryChristi&n獎,被譽=勾開創(chuàng)了 里

2、程碑性的工作.1991年回國后,他繼續(xù) 深化這一研究,并連續(xù)獲得兩項國家自然 科學基金重點項目和3項美國中華醫(yī)學基 金項目,創(chuàng)建了我國迄今惟一的遺傳藥理 學研究所,編寫了3部中,英文《遺傳藥 理學》著作與教材,在國內首次為研究生 開設了遺傳藥理學課程,成為我國遺傳藥 理學的學科帶頭人,博士生導師. 帶著對周宏灝以及遺傳藥理學的好 奇,記者采訪了已年逾花甲但精力充沛的 我國遺傳藥理學的開拓者周宏灝教授 記者:周教授,在上世紀80年代您出 國之前主要做哪方面的研究呢? 周宏灝:我原來是個臨床醫(yī)生.可能 本刊記者王銀鳳 是受家庭環(huán)境的影響吧,我很喜歡科研與 教學,因為

3、有做醫(yī)生背景,所以轉而搞臨 床藥理.當9寸,國家衛(wèi)生部在湖南醫(yī)學院 設立了一個臨床藥理學國家培訓I中心,我 正好在這個中心工作,并組織了全國臨床 藥理培訓l班,參加了由Roche公司開展的 多中心臨床試驗.1983年我來到了香港大 學進修臨床藥理學,在這里我做的是涉及 遺傳藥理學的研究,所以這就是我從事遺 傳藥理學的起步. 記者:當9寸,我國的臨床藥理學是個 怎樣的發(fā)展狀況口尼7 周宏灝:在國際上臨床藥理學是20世 紀60年代初開始的,而我國正式起步是 1978年,幾乎比國際上晚了20年.當時, 衛(wèi)生部召開了臨床藥理座談會,國內一些 老一輩藥理學家參加了會議.臨床

4、藥理學 雖然屬于臨床學科,但在這一領域國內先 知先覺的還主要是搞基礎藥理學的.從這 以后,全國開始設置相關課程,其中一個 重要轉折就是世界銀行支持了國內一些大 學開展臨床藥理學研究.我們學校的臨床 藥理國家培訓中心,就是這樣做起來的, 當9寸這是第一個國家臨床藥理培i川l中心. 記者:1983年,您作為湖南醫(yī)科大學 派出的訪問學者,前往香港大學進行臨床 藥理學研究,提出了藥物反應種族差異假 說,您是怎/厶突破傳統(tǒng)觀念.冒出這種想 法的呢7 周宏灝:當日寸我做臨床藥理,要到病 房臨床服務,每周還有半天9寸司看高血壓 ,]診.我注意到同樣的高血壓患者中,香 港人和英

5、國人需要的劑量卻不同,英國人 用的劑量要比香港人大得多.比如,有一 種叫心得安的治療高血壓的藥,中國人用 藥一般是每天10毫克,一天3次;英國人 可以用到每次2O毫克,4O毫克甚至8O毫 克,一天3次,相當于中國人的2倍,4倍 和8倍.而且還不止是這一種藥物,大多 數(shù)從國外進口的藥,給中國人用的量都要 減少.當時傳統(tǒng)的解釋是:"中國人的體重 比外國人輕",很多書上,包括教科書都是 這/厶寫的.我主審的一本藥物學譯著中, 序論里面就明確講到,本書的劑量是外國 人用的齊量,中國人用的9寸候"由于體重 的關系應當適當?shù)臏p少劑量". 我當9寸就從兩個方面來思考這個問 題:

6、一是中國人用10毫克,而外國人用的 是中國人的28倍,但中國人與外國人的 體重不可能相差這/厶大啊I另一方面,我 想:藥物在體內的反應主要是由兩個因素 決定,一是藥物在體內的濃度,決定于藥 物體內代謝的過程,這叫藥代動力學 (Pk),取決于藥物代謝酶的活性;一是體 內藥物最終要作用在受體(也叫藥物靶 點)上,受體的功能決定了藥物的效應,這 叫藥效動力學(Pd).所以我認為這并不 僅僅是個"體重"的問題,這種不同的藥 物用量,要不并非真正反映了兩個種族需 要不同的劑量,對中國人減少用藥劑量的 經(jīng)驗是不科學的;要不就是用藥劑量存在 差別不是由"體重"引起的,而是確買

7、反 映了兩個種族在藥物代謝動力學和藥物效 應動力學兩方面的內在差異.于是,我決 定要去研究這個問題,去探索其中的奧 秘. 提出這個想法之后,1985年我遇到了 一 個機會,就是我得到了美國Merck獎學 金.這個創(chuàng)設于1965年的公益ltE的,促進 臨床藥理在全球推廣和發(fā)展的獎學金,每 年全世界只能有4人可以獲得它,以挑選 有一定培養(yǎng)前途,有經(jīng)驗和背景的,做臨 床藥理研究的人到美國進行為期兩年的培 訓f,然后回國做臨床藥理工作.獲得了這 個獎學金就可以到美國比較好的大學做臨 床藥理學研究.我經(jīng)過斯坦福大學教授 KennethMelmon,日本臨床藥理帶頭人 T

8、akashiIshizaki,澳大利亞的著名教授 DonBirkett~0當時世界臨床藥理學會主 席,加拿大多倫多大學的Ogilvie等教授的 極力推薦,得到了這個獎學金.然后我就 選擇到美國臨床藥理學中心范得比爾特大 學,進行關于藥物反應種族差異的研究. 現(xiàn)在我也已經(jīng)成為這個獎學金的評委 之一了. 記者:美國范得比爾特大學是一所在 醫(yī)藥方面很優(yōu)秀的大學,您在這里進行藥 物反應種族差異研究工作的感覺如何? 周宏灝:范得比爾特大學一直以來都 是美國的臨床藥理中心,做研究工作的環(huán) 境很好,有好幾位采自歐洲的杰出臨床藥 理學家匯集在這里.我是帶著獎學金,帶 著科研課題去

9、的,工作的自由度大.我選 擇了可以做我的科研目標實驗室,開始進 行關于藥物反應種族差異的研究. 在這里,我充分利用幾位教授的實驗 室研究資源.開始,我自己做,一個人要 做很多工作,同末也不能休息,也沒有休 過假.后來就有了自己的研究小組,有1名 護士,3名博士后和2名技術員跟我一起做 課題,工作好做多了,進展也比較快. 記者:能具體說說您在美國范得比爾 特大學的研究進展[187 周宏灝:不久,我在《新英格蘭雜志》 上發(fā)表了我的研究論文——((Racialdit- /erencesindrugresponse:AItered sensitivitytoandclear

10、anceofpro- pranololinmenofChinesedescent ascomparedwithAmericanWhites)), 這是我在這所大學開辟的一個新的研究領 域,即藥物反應種族差異研究,我走后直 到現(xiàn)在他們還在做.我在那里的工作推動 了國際上在這個領域的發(fā)展,當時在國際 藥理學和臨床藥理學界影響比較大,被認 為是引起"Shock"的研究,后采有人評 價它是"里程碑性的工作". 記者:因此您獲得了范得比爾特大學 的"金椅子"范得比爾特椅,并成為惟一 一 位獲得這種椅子的華人科學家.您自己 怎/厶看? 周宏灝:它是一個象征性意義的榮 譽.它

11、一般是這樣的:在范得比爾特大學 工作的外國專家,在做了一段研究之后, 做得非常優(yōu)秀,在他離開之前學校給的一 個榮譽;象征他在學校的終身職位.獲得 這樣的榮譽的確很不容易,我很感謝范得 比爾特大學的鼓勵,作為珍貴的紀念,回 國的時候我把椅子帶回來了,因為椅子上 還刻著我的名字. 記者:當時您在美國的研究環(huán)境和條 件都非常優(yōu)越并且正在進行中,您怎/厶會 選擇回國呢? 周宏灝:那是一九九一年的事.那時 我在美國工作和生活的條件確實很好,孩 子在美國讀書也很優(yōu)秀,可我也是一個重 感情的人,時刻眷戀著學校與家鄉(xiāng),當時, 我的校長羅嘉典教授來到美國羅織人才, 在我家一住3天

12、,是他的誠心和執(zhí)著感動 了我,盡管周圍的人和美國校方多方勸阻 和挽留我,還是斷然舉家回國. 記者:聽說您回國這多年采,研究方 向已不僅僅局限于藥物的種族性的差異, 還涉及到民族之間的差異,這兩者在科學 研究的本質上有何不同ug? 周宏灝:我回國后的研究工作,始終 是我在國外工作的延伸與深入,直到今天 是如此,我想以后也會是.我做的是遺傳 藥理學研究,最早研究的是白種人和黃種 人之間的藥物反應差異,用藥代藥效模型 法,科學地證實了藥物反應種族差異確實 存在后,便開始研究為什/厶會有這種差異 存在,我們叫藥物反應的種族差異的"機 制"研究.當時只能從蛋白水平采研究,比

13、 如藥物代謝酶的活性,血漿蛋白結合,內 分泌物質,受體的數(shù)量,敏感性和親和力 等,也比較了藥物不同旋光異構體代謝差 異,植物神經(jīng)系統(tǒng)功能等,這些有的是有 差別,有的沒有. 因為我們的工作證明了藥物反應的種 族差異表現(xiàn)多樣,也就是說某個種族對這 個藥表現(xiàn)得比另一個種族敏感,但對另一 個藥則可能相反.因此,在機制研究的過 程中,我總在想,這/厶多的藥物,他們的 反應種族差異會不會有一個什/厶規(guī)律,或 者說會不會有一個規(guī)律性的因素或者機制 引起藥物反應種族差異呢?當時國際上展 開了對藥物代謝酶表型多態(tài)性的研究,其 發(fā)生頻率有種族差異,這正好可能成為我 設想的規(guī)律性

14、因素,于是,我就以此為切 入點,轉移到了對藥物代謝酶表型多態(tài)性 的研究. 中國是一個多民族的國家,多民族就 可能同樣存在種族因素對藥物代謝和反應 的影響.種族因素包括兩個方面,一是環(huán) 境,二是遺傳.不同民族有不同的遺傳背 景,有不同的環(huán)境條件,所以它必然有可 能會存在民族與民族之間的差別.把藥物 反應種族差異的研究進一步延伸,擴展到 我國的多民族中,這對科學發(fā)現(xiàn),對我國 民族的用藥都是具有深刻意義的. 記者:隨著藥理學科的發(fā)展,你現(xiàn)在 關注的新的研究領域是什/厶? 周宏灝:我們早期的研究是理論性的 研究.當然理論研究最終是要應用到臨床 的.但當時只知道要指導臨床

15、用藥,如 何應用還不清楚.現(xiàn)在看起來,如何應用 已經(jīng)完全具體化了.在國際上我們最早提 出了"基因劑量 效應",找到了 基因變異影響 藥物代謝的規(guī) 律,使我們的研 究進入實際應 用階段提供了 基礎.我們已經(jīng) 研制了一種"個 體化用藥基因 診斷芯片",申 請了專利,它可 直接檢測藥物 代謝酶和受體 的基因變異.只 要在個體用藥 之前,找到這些 有意義的基因變異,就可根據(jù)檢測的結果 來調整用藥劑量,或者來選擇所用藥物. 這就是我們最近兩年來研究的很大進展, 是國際上都在關注的. 而我現(xiàn)在最關注的是把遺傳藥理學理 論應用于臨床實際.一方面要把個體化用

16、 藥基因芯片開發(fā)出來,現(xiàn)在已經(jīng)通過了申 請專利初審,進入公示階段.并且這項產(chǎn) 品已經(jīng)得到了政府和企業(yè)的資金投入,并 進入到產(chǎn)業(yè)化前期階段.另一方面,去年 我們建立了一個根據(jù)藥物相關基因型用藥 的個體化用藥咨詢指導中心,作為正式的 醫(yī)療單位開始接收病人咨詢,并且已經(jīng)為 幾百位高血壓病人作了檢測.我們并非對 他們進行治療,而是用我們的方法尋找病 人的突變基因, 然后交給醫(yī)生, 由醫(yī)生根據(jù)患 者的基因型實 行"量體裁衣" 式用藥.在取得 經(jīng)驗后,我們將 要向更多的醫(yī) 院推廣應用. 當然這不 是應用的惟一 依據(jù),也不可能 將藥物定量到 十分精確,因為 決定

17、藥物療效 的因素還很多, 但它至少能幫 助醫(yī)生調整用藥劑量,避免不良反應,或 無效用藥,盡可能合理用藥. 當然,對我和我們研究所來說,最重 要的是要將現(xiàn)有的研究繼續(xù)深入,不斷地 延伸和擴充對各種藥物代謝酶,轉運體和 受體等各種與藥物作用相關環(huán)節(jié)的基因多 態(tài)性和藥物作用關系的研究;同時在基因 多態(tài)性如何影響藥物作用機制上,深入闡 明為什/厶基因多態(tài)性會影響藥物的反應. 我們已有相當部分研究工作涉及到天然藥 物和中藥,自然啟動了對中藥的遺傳藥理 學研究. 記者:您現(xiàn)在是世界藥理學聯(lián)合會藥 物代謝學會理事,是7位理事中惟一的華 人,還被邀請作為世界藥理學會遺傳藥理

18、 學和藥物基因組學學會的發(fā)起人.今年還 被選為泛太平洋臨床遺傳藥理學學會執(zhí) 委,您被許多同行譽為中國的"遺傳藥理 學之父",對此您怎/厶看? 周宏灝:所謂"之父"的贊譽,我聽 國際友人在國際會議上或其他場合這/厶說 過,我感謝國內外同行對我工作的肯定與 支持.但我實在不是什/厶"之父",國內有 很多專家在這個領域做了很多杰出的工 作.如北京大學的樓雅琴教授,中山大學 的趙香蘭教授,浙江大學的曾蘇教授等 等.盡管我們在國內做得比較早,做得也 還算好,有一支包括研究生在內的近百人 的隊伍專攻遺傳藥理學,但絕對不是什/厶 "之父",我倒愿意被稱為"遺傳藥理學之 子",因

19、為我和我的研究所是因遺傳藥理 學而存在,發(fā)展,并立于世界科學之林的. 記者:作為老師,您已經(jīng)桃李灌天下 了 周宏瀨:作為一位在犬學工作了多年 的教師,桃李滿天下并為遷我教過朗 社生(我現(xiàn)在汪在給本科生講漂.溧田 也始終沒有減少迎)和帶i丑的研究生確己 嫡亍與世界各地了.尤其是在美國,無邪 走到哪個城市那所大學,幾乎E有我和 我學校田學生.至于我研究生,因為 國外非常認同捌門的工作,所以一般酆愿 意接受我們的研究生去他們買驗室學習和 工作,有的大學如Duke還直接從我的實 驗室聘請我的研究生去做他們B9教授我 引以為幕鮑,是他們中甑絕大多數(shù)在國外 的工作瓠

20、做得十分出色 記者:您已經(jīng)墻養(yǎng)了多少名研究生? 周宏灝:碩士生和陴二研究生已經(jīng)有 110名, 記者:您想對您的學生說幾句活嗎 周宏瀨:我在湖南囂秈大學當副校長 主管研究生教育時,鯉經(jīng)給研究生寫i要一 篇談心的文章,題目叫做《做有理想,有 道德耷能力的^才》.在那篇文章里,我 記得是這樣說的:作為初人科學般堂甑青 年,一開始就要耷對事,j=寸科學孜孔不 要因為習后的評比,鑒定,提級,晉升強 逭自己搞一些所謂"短,平快"田研究, 而要塞實在在地,盡心盡刀地去為目己的 斛學目標奮斗即便這個過程盒很長,而 三命題可能會隨著社學發(fā)震要不斷修正, 甚至一開始不襁A理解和接受

21、,但追求田 目標不能改變只專堅持下云最終是會 大有作為的 有意獻身社學,追求真理自人.在與 人相處時心胸要如大海而納舌JIJ,要虛 心向導9t請教托向同行學習.萬萬不要和 同行犀事搞"文人相輕水火不容;要 懂得,競爭是在互相尊重,菸同進步中進 行的,而不是通過抵毀他^,皺消我長來 達到個人出頭的目的須知,無論是我國 社會主義現(xiàn)代化大廈,還是一個科學現(xiàn)象 被發(fā)現(xiàn),需要大家齊心協(xié)力,只有大家 都有團隊精神,目的刁輕盡快麥珊.何況 人生幾十仨,目]使是把全瓤生窿和精力都 投人到學司和工咋中去韶還囀不夠.何必 再把這有限生命消耗在無原Ⅲ的紛爭之 中呃l 采訪后記 采

22、訪閣教授的過程是非常愉悅的,他 幽默,健談讓袁們時刻感受若一位真正 待所住了長選5十月,浸有研完的環(huán)境和 條件,但是周宏灝教授浸有把這些困難當 回事,在研究探索的道路上,;L援有停下自 己的腳步.并且一直走在這個學科的最前 沿.與世界同步 周教授對現(xiàn)有的業(yè)績并不滿足,他還 在不斷深八,不斷進步,渴望做得更多更 好.我們期盼著周教授遺傳藥理學的明天 更加輝蝗!● 周宏灞我國著名的臨床藥理學與 遺傳藥理學家,博士生導師,現(xiàn)任中南 大學國家重點學科藥理學首席教授,臨 床藥理研究所和遺傳藥理研究所所長 藥品臨床研完國家培訓中心主任,臨床 藥理國末培訓中心主任,潮南省44#-化 藥物治療咨詢指導中r主任以及美國藏 沙東(Merck)國際臨床藥理獎學壘評委 國際藥理學聯(lián)合會(JUPHAI~)遺傳藥理 學和藥物基因組學發(fā)起人和理事 If0u嘲ingMember),國際藥理學聯(lián)合會藥 持代謝學會理事fCounci~r),中國藥理 學會常務理事等;所任湖南醫(yī)科大學藥 理學教研室主任,道傳鶉理學研究所所