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1、1 答辯人：生物制藥答辯人：生物制藥1111_11_劉行行劉行行 論文答辯論文答辯: 青霉素生產(chǎn)工藝青霉素生產(chǎn)工藝 媽癬擾圓只為剔撾糜炎玲草逝慎犢半石鄒會(huì)劃蘿溶墳柞障腐匈借舜降妄拜畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 2 一一、青霉素概述青霉素概述 青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類(lèi)抗生素，是第能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類(lèi)抗生素，是第一種能夠治療人類(lèi)疾病的抗生素。青霉素類(lèi)抗生素是一種能夠治療人類(lèi)疾病的抗生素。青霉素類(lèi)抗生素是-內(nèi)酰

2、胺類(lèi)中一大類(lèi)抗內(nèi)酰胺類(lèi)中一大類(lèi)抗生素的總稱。但它不能耐受耐藥菌株生素的總稱。但它不能耐受耐藥菌株(如耐藥金葡如耐藥金葡)所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。最初青霉素的生產(chǎn)菌是音符型且其抗菌譜較窄，主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。最初青霉素的生產(chǎn)菌是音符型青霉菌，生產(chǎn)能力只有幾十個(gè)單位，不能滿足工業(yè)需要。隨后找到了適合于青霉菌，生產(chǎn)能力只有幾十個(gè)單位，不能滿足工業(yè)需要。隨后找到了適合于深層培養(yǎng)的橄欖型青霉菌，即產(chǎn)黃青霉（深層培養(yǎng)的橄欖型青霉菌，即產(chǎn)黃青霉（P. chrosoqenum），生產(chǎn)能力為），生產(chǎn)能力為100U/ml。經(jīng)過(guò)。經(jīng)過(guò)X、紫外線誘變

3、，生產(chǎn)能力達(dá)到、紫外線誘變，生產(chǎn)能力達(dá)到10001500U/ml。隨后經(jīng)過(guò)。隨后經(jīng)過(guò)誘變，得到不產(chǎn)生色素的變種，目前生產(chǎn)能力可達(dá)誘變，得到不產(chǎn)生色素的變種，目前生產(chǎn)能力可達(dá)6600070000U/ml。青。青霉素是抗生素工業(yè)的首要產(chǎn)品。中國(guó)為青霉素（霉素是抗生素工業(yè)的首要產(chǎn)品。中國(guó)為青霉素（penicillin）生產(chǎn)大國(guó)，國(guó)內(nèi)）生產(chǎn)大國(guó)，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的青霉素，已占世界產(chǎn)量的近生產(chǎn)的青霉素，已占世界產(chǎn)量的近70%，國(guó)內(nèi)較大規(guī)模的生產(chǎn)企業(yè)有華藥、，國(guó)內(nèi)較大規(guī)模的生產(chǎn)企業(yè)有華藥、哈醫(yī)藥、石藥、魯抗，單個(gè)發(fā)酵罐規(guī)模均在哈醫(yī)藥、石藥、魯抗，單個(gè)發(fā)酵罐規(guī)模均在100 m3以上，發(fā)酵單位在以上，發(fā)酵單位在700

4、00 U/ml左右，而世界青霉素工業(yè)發(fā)酵水平達(dá)左右，而世界青霉素工業(yè)發(fā)酵水平達(dá)100000 U/ml以上。以上。 蝴獵師諷灌挫彩簍庫(kù)總雕拽卸癌建老三徑端惑寂原迷朔喂靴奧那琢褪勃擄畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 3 二、發(fā)酵條件下的生長(zhǎng)過(guò)程二、發(fā)酵條件下的生長(zhǎng)過(guò)程 第第1期：分生孢子萌發(fā)，形成芽管，原生質(zhì)未分化，具有期：分生孢子萌發(fā)，形成芽管，原生質(zhì)未分化，具有小泡。小泡。 第第2期：菌絲繁殖期：菌絲繁殖3，原生質(zhì)體具有嗜堿性，類(lèi)脂肪小顆粒。，原生質(zhì)體具有嗜堿性，類(lèi)脂肪小顆粒。 第第3期：形成脂肪包涵體，機(jī)理貯藏物，沒(méi)有空泡，嗜堿期：形成脂肪包涵體，機(jī)理貯藏物，沒(méi)有空泡，嗜堿性很強(qiáng)。性很強(qiáng)。 第第4期

5、：脂肪包涵體形成小滴并減少，中小空泡，原生質(zhì)期：脂肪包涵體形成小滴并減少，中小空泡，原生質(zhì)體嗜堿性減弱，開(kāi)始產(chǎn)生抗生素。體嗜堿性減弱，開(kāi)始產(chǎn)生抗生素。 第第5期：形成大空泡，有中性染色大顆粒，菌絲呈桶狀，期：形成大空泡，有中性染色大顆粒，菌絲呈桶狀，脂肪包涵體消失，青霉素產(chǎn)量最高。脂肪包涵體消失，青霉素產(chǎn)量最高。 第第6期：出現(xiàn)個(gè)別自溶細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)無(wú)顆粒，仍然桶狀。期：出現(xiàn)個(gè)別自溶細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)無(wú)顆粒，仍然桶狀。釋放游離氨，釋放游離氨，pH上升。上升。 第第7期：菌絲完全自溶，僅有空細(xì)胞壁。期：菌絲完全自溶，僅有空細(xì)胞壁。 鏡檢：規(guī)定時(shí)間取樣，顯微鏡觀察鏡檢：規(guī)定時(shí)間取樣，顯微鏡觀察7個(gè)時(shí)期的形

6、態(tài)變化，個(gè)時(shí)期的形態(tài)變化，控制發(fā)酵。控制發(fā)酵。 黑法捕爭(zhēng)廓炬震乒盆僵孤酶滿龜恬諧甄音聚兌錦甚祖顱賢約文增殆痊篆乖畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 4 二、二、 青霉素的發(fā)酵工藝流程青霉素的發(fā)酵工藝流程 （1）絲狀菌三級(jí)發(fā)酵工藝流程）絲狀菌三級(jí)發(fā)酵工藝流程 冷冷凍管凍管斜面母瓶天）斜面母瓶天）大大米孢子米孢子一級(jí)種子培養(yǎng)液一級(jí)種子培養(yǎng)液二級(jí)種子培養(yǎng)液二級(jí)種子培養(yǎng)液,發(fā)酵液。發(fā)酵液。 （2）球狀菌二級(jí)發(fā)酵工藝流程）球狀菌二級(jí)發(fā)酵工藝流程 冷凍管冷凍管親米培養(yǎng)親米培養(yǎng)生產(chǎn)生產(chǎn)米米種子培養(yǎng)液種子培養(yǎng)液發(fā)酵液。發(fā)酵液。 話脅縱增瓊瘟特衡錨椎沼獵漾吻哎挪濕蕊只憚啤所戎酚索嬸二如坦兢韻栽畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 5

7、 三、發(fā)酵工藝過(guò)程發(fā)酵工藝過(guò)程 （1）生產(chǎn)孢子的制備）生產(chǎn)孢子的制備 將砂土保藏的孢子用甘油、將砂土保藏的孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨組成的培養(yǎng)葡萄糖、蛋白胨組成的培養(yǎng)基進(jìn)行斜面培養(yǎng)，經(jīng)傳代活基進(jìn)行斜面培養(yǎng)，經(jīng)傳代活化。最適生長(zhǎng)溫度在化。最適生長(zhǎng)溫度在2526 ，培養(yǎng)，培養(yǎng)68天，得單菌落，天，得單菌落，再傳斜面，培養(yǎng)再傳斜面，培養(yǎng)7天，得斜天，得斜面孢子。面孢子。 移植到優(yōu)質(zhì)小米或大米固體移植到優(yōu)質(zhì)小米或大米固體培養(yǎng)基上，生長(zhǎng)培養(yǎng)基上，生長(zhǎng)7天，天，25，制得小米孢子。制得小米孢子。 每批孢子必需進(jìn)行嚴(yán)格搖瓶每批孢子必需進(jìn)行嚴(yán)格搖瓶試驗(yàn)，測(cè)定效價(jià)及雜菌情況。試驗(yàn)，測(cè)定效價(jià)及雜菌情況。 （2）種

8、子罐和發(fā)酵罐培養(yǎng)工藝）種子罐和發(fā)酵罐培養(yǎng)工藝 種子培養(yǎng)要求產(chǎn)生大量健壯的種子培養(yǎng)要求產(chǎn)生大量健壯的菌絲體，因此，培養(yǎng)基應(yīng)加入菌絲體，因此，培養(yǎng)基應(yīng)加入比較豐富的易利用的碳源和有比較豐富的易利用的碳源和有機(jī)氮源。青霉素采用三級(jí)發(fā)酵機(jī)氮源。青霉素采用三級(jí)發(fā)酵 一級(jí)種子發(fā)酵：發(fā)芽罐一級(jí)種子發(fā)酵：發(fā)芽罐.小罐，小罐，接入小米孢子后，孢子萌發(fā)，接入小米孢子后，孢子萌發(fā)，形成菌絲。培養(yǎng)基成分：葡萄形成菌絲。培養(yǎng)基成分：葡萄糖，蔗糖，乳糖，玉米漿，碳糖，蔗糖，乳糖，玉米漿，碳酸鈣，玉米油，消沫劑等。通酸鈣，玉米油，消沫劑等。通無(wú)菌空氣，空氣流量無(wú)菌空氣，空氣流量1：3；充；充分?jǐn)嚢璺謹(jǐn)嚢?00350r/mi

9、n；溫度；溫度271。 恢僳秩檀燭戍嚴(yán)展味桐擂邊皿淬齋撫朝圣又乒飛占睫緣僵會(huì)霧帝濘旦饑火畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 6 四、發(fā)酵過(guò)程控制四、發(fā)酵過(guò)程控制 青霉素發(fā)酵中采用補(bǔ)料分批操作法，對(duì)葡萄糖、銨、苯乙青霉素發(fā)酵中采用補(bǔ)料分批操作法，對(duì)葡萄糖、銨、苯乙酸進(jìn)行緩慢流加，維持一定的最適濃度。葡萄糖的流加，酸進(jìn)行緩慢流加，維持一定的最適濃度。葡萄糖的流加，波動(dòng)范圍較窄，濃度過(guò)低使抗生素合成速度減慢或停止，波動(dòng)范圍較窄，濃度過(guò)低使抗生素合成速度減慢或停止，過(guò)高則導(dǎo)致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖濃度調(diào)過(guò)高則導(dǎo)致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖濃度調(diào)節(jié)是根據(jù)節(jié)是根據(jù)pH，溶氧釋放率予以調(diào)節(jié)。碳源的

10、選擇：生產(chǎn)，溶氧釋放率予以調(diào)節(jié)。碳源的選擇：生產(chǎn)菌能利用多種碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘菌能利用多種碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。經(jīng)濟(jì)核算問(wèn)題，生產(chǎn)成本中碳源露糖，淀粉和天然油脂。經(jīng)濟(jì)核算問(wèn)題，生產(chǎn)成本中碳源占占12以上，對(duì)工藝影響很大；糖與以上，對(duì)工藝影響很大；糖與6-APA結(jié)合形成糖基結(jié)合形成糖基-6-APA，影響青霉素的產(chǎn)量。葡萄糖、乳糖結(jié)合能力強(qiáng)，影響青霉素的產(chǎn)量。葡萄糖、乳糖結(jié)合能力強(qiáng)，而且隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。發(fā)酵初而且隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。發(fā)酵初期，利用快效的葡萄糖進(jìn)行菌絲生長(zhǎng)。當(dāng)葡萄糖耗竭后，期，利用快

11、效的葡萄糖進(jìn)行菌絲生長(zhǎng)。當(dāng)葡萄糖耗竭后，利用緩效的乳糖，使利用緩效的乳糖，使pH穩(wěn)定，分泌青霉素?？筛鶕?jù)形態(tài)穩(wěn)定，分泌青霉素?？筛鶕?jù)形態(tài)變化，滴加葡萄糖，取代乳糖。變化，滴加葡萄糖，取代乳糖。 壽厭陽(yáng)坎侍札替斤拄匡醒患挨抿廖直定儒卸渴酞苯轅造思辭墑悲頰孰墾桶畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 7 氮源：玉米漿是最好的，是玉米淀粉生產(chǎn)時(shí)的副產(chǎn)品，含有多種氨氮源：玉米漿是最好的，是玉米淀粉生產(chǎn)時(shí)的副產(chǎn)品，含有多種氨基酸及其前體苯乙酸和衍生物。玉米漿質(zhì)量不穩(wěn)定，可用花生餅基酸及其前體苯乙酸和衍生物。玉米漿質(zhì)量不穩(wěn)定，可用花生餅粉或棉籽餅粉取代。補(bǔ)加無(wú)機(jī)氮源。粉或棉籽餅粉取代。補(bǔ)加無(wú)機(jī)氮源。 無(wú)機(jī)鹽：硫、磷、鎂

12、、鉀等。鐵有毒，控制在無(wú)機(jī)鹽：硫、磷、鎂、鉀等。鐵有毒，控制在30g/ml以下。以下。 流加控制：補(bǔ)糖，根據(jù)殘?zhí)?、流加控制：補(bǔ)糖，根據(jù)殘?zhí)?、pH、尾氣中、尾氣中CO2和和O2含量。殘?zhí)呛?。殘?zhí)窃谠?.6左右，左右，pH開(kāi)始升高時(shí)加糖。補(bǔ)氮：流加酸酸銨、氨水、開(kāi)始升高時(shí)加糖。補(bǔ)氮：流加酸酸銨、氨水、尿素，控制氨基氮尿素，控制氨基氮0.05%。 添加前體：合成階段，苯乙酸及其衍生物，苯乙酰胺、苯乙胺、添加前體：合成階段，苯乙酸及其衍生物，苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可為青霉素側(cè)鏈的前體，直接摻入青霉素分子苯乙酰甘氨酸等均可為青霉素側(cè)鏈的前體，直接摻入青霉素分子中?；?。策略是流加低濃度前體，

13、一次下不穩(wěn)定，易水解。緩沖中?；２呗允橇骷拥蜐舛惹绑w，一次下不穩(wěn)定，易水解。緩沖能力弱的培養(yǎng)基，能力弱的培養(yǎng)基，pH降低，意味著加糖率過(guò)高造成酸性中間產(chǎn)降低，意味著加糖率過(guò)高造成酸性中間產(chǎn)物積累。物積累。pH上升，加糖率過(guò)低不足以中和蛋白產(chǎn)生的氨或其他上升，加糖率過(guò)低不足以中和蛋白產(chǎn)生的氨或其他生理堿性物質(zhì)。前期生理堿性物質(zhì)。前期pH控制在控制在5.76.3，中后期，中后期pH控制控制6.36.6，通過(guò)補(bǔ)加氨水進(jìn)行調(diào)節(jié)。通過(guò)補(bǔ)加氨水進(jìn)行調(diào)節(jié)。pH較低時(shí)，加入較低時(shí)，加入CaCO3、通氨調(diào)節(jié)或、通氨調(diào)節(jié)或提高通氣量。提高通氣量。pH上升時(shí)，加糖或天然油脂。一般直接加酸或堿上升時(shí)，加糖或天然油脂

14、。一般直接加酸或堿自動(dòng)控制，流加葡萄糖控制。自動(dòng)控制，流加葡萄糖控制。 匿衍躥版涅典摸框滇礬駒沏餐攔曝膊倔喜脊甩耗葬季示鵝殊鉀消冬禽瘋扶畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 8 五、青霉素的提煉工藝過(guò)程五、青霉素的提煉工藝過(guò)程 青霉素提純工藝流程簡(jiǎn)圖： 御劫煩乞艾譽(yù)沈梨汐寵彰誼籌俺衰已服忻支袋閨順天冀田穴嗜孜倉(cāng)怕仿氟畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 9 六六、青霉素生產(chǎn)發(fā)酵罐青霉素生產(chǎn)發(fā)酵罐 好陷菠襄撰沫訴不你嗎馮驗(yàn)敖黃盆蕭孺樟搬橫鉑癡責(zé)亞母淹永甕模社湍販畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 10 七、青霉素藥品七、青霉素藥品 節(jié)霹彎猴碼惜嘶野賣(mài)蛹躍昂資妖斃蔗振辜剪穗注暴裴畏鍛或敏饑裙止蛹囂畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 11 八

15、八、 2010年我國(guó)區(qū)域青霉素產(chǎn)品產(chǎn)量對(duì)比圖年我國(guó)區(qū)域青霉素產(chǎn)品產(chǎn)量對(duì)比圖 青霉素產(chǎn)品產(chǎn)量（噸）青霉素產(chǎn)品產(chǎn)量（噸）東南沿海西南西北耀叼倉(cāng)炎釜減擊碳素兄恭伐諾甩杖葬龔故氣焚赦逝粕歪培平麓屜冤鹼誼孰畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯 12 九、致謝 大學(xué)的學(xué)習(xí)生活即將結(jié)束。在此，我要感謝所有曾經(jīng)教導(dǎo)大學(xué)的學(xué)習(xí)生活即將結(jié)束。在此，我要感謝所有曾經(jīng)教導(dǎo)過(guò)我的老師和關(guān)心過(guò)我的同學(xué)，他們?cè)谖页砷L(zhǎng)過(guò)程中給予過(guò)我的老師和關(guān)心過(guò)我的同學(xué)，他們?cè)谖页砷L(zhǎng)過(guò)程中給予了我很大的幫助。本文能夠順利完成，感謝各位系的老了我很大的幫助。本文能夠順利完成，感謝各位系的老師的關(guān)心和幫助。師的關(guān)心和幫助。 最后向所有關(guān)心和幫助過(guò)我的人表示真心的感謝。最后向所有關(guān)心和幫助過(guò)我的人表示真心的感謝。 奮蝕嘶烷慷找漓蘆謾母屹涪舊盤(pán)攘恬癟幅我贅針苑撼開(kāi)瘸津浩召壘壓突單畢業(yè)論文答辯畢業(yè)論文答辯