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1、制藥設(shè)備與車(chē)間工藝設(shè)計(jì)管理手冊(cè) 第四部分制藥設(shè)備驗(yàn)證 第三章凍干粉針劑生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證 第一節(jié)驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備 凍干生產(chǎn)的前驗(yàn)證應(yīng)包括公用工程確認(rèn)與制造環(huán)境確認(rèn)、凍干機(jī)械設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn) （ＤＣ、 安裝確認(rèn)（ＩＱ）及運(yùn)行條件確認(rèn)（０Ｑ、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證（ＰＱ。詳細(xì)的驗(yàn)證方案還包括　各個(gè)驗(yàn)證試驗(yàn)的操作方法。 一個(gè)完整的凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程包括許多其他類型的注射劑生產(chǎn)通用的工藝過(guò)程，例如配　制、過(guò)濾、灌裝、清洗、滅菌、包裝等，這些內(nèi)容的驗(yàn)證已在本書(shū)的其他章節(jié)中詳細(xì)敘述，因　此，本文討論的重點(diǎn)將放在“真空冷凍干燥”這一特殊的工藝過(guò)程上。 凍干工藝的驗(yàn)證文件中應(yīng)有設(shè)備安裝、設(shè)備工作原理、操作

2、和控制系統(tǒng)原理、控制精度以 及對(duì)其輔助系統(tǒng)的詳細(xì)說(shuō)明。驗(yàn)證方案中還應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ ＳＯＰｓ）、數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計(jì)處 理方法、記錄統(tǒng)計(jì)表格等。其內(nèi)容涉及設(shè)備安裝完畢后的試驗(yàn)條件和結(jié)果，空載或滿載狀態(tài)下　的冷凍速度，冷凍極限溫度，擱板溫度的控制精度，干燥箱內(nèi)部壓力狀態(tài)，壓力控制精度，獲　得最低壓力及滅菌完全所需的條件等。驗(yàn)證中操作條件的改變或控制條件變化的有關(guān)記錄，應(yīng)　按驗(yàn)證文件要求歸檔。 不同的凍干工藝設(shè)備、儀器儀表、公用工程介質(zhì)，需要制訂具體的、科學(xué)合理、切實(shí)可行　的驗(yàn)證方案。因此，在驗(yàn)證方案制定前，要進(jìn)行充分的準(zhǔn)備。一個(gè)好的驗(yàn)證方案的產(chǎn)生是基于　對(duì)藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程的深刻理解，對(duì)設(shè)備制

3、造安裝情況及運(yùn)行原理的充分認(rèn)識(shí)，和對(duì)與之配套　的公用工程服務(wù)設(shè)施的透徹了解。這是本章第一節(jié)較詳細(xì)介紹凍干設(shè)備及原理的基本出發(fā)點(diǎn)。 第二節(jié)凍干有關(guān)技術(shù)文件的確認(rèn)要求 一、 凍干機(jī)械系統(tǒng) 如前所述，一套完整的凍干系統(tǒng)由干燥箱、真空冷凝器、熱交換系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、真空系　統(tǒng)和儀表自控系統(tǒng)６大部分裝置組成。這６大部分中的設(shè)備和儀器儀表的詳細(xì)的技術(shù)文件、零部　件、總裝配圖紙、安裝技術(shù)文件和設(shè)備生產(chǎn)廠推薦的系統(tǒng)調(diào)試方法、操作說(shuō)明書(shū)等，對(duì)于驗(yàn)證　方案的制定和實(shí)施具有極其重要的參考意義，驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)將此作為驗(yàn)證文件的一部分與其他　驗(yàn)證技術(shù)文件一起歸檔管理。 二、 測(cè)量?jī)x器的校驗(yàn)和維修 凍干工藝過(guò)程中溫

4、度、壓力參數(shù)在不斷的變化，凍干的全過(guò)程需要對(duì)這些工藝參數(shù)進(jìn)行有　效的監(jiān)控。由于儀器儀表都有測(cè)量誤差（該誤差值為測(cè)定值減去真實(shí)值），所以在儀表使用中　引入了精度的概念。儀表的測(cè)量精度與凍干工藝過(guò)程中溫度、壓力等物理量的數(shù)值可靠程度直　接相關(guān)。例如，凍干機(jī)中使用的熱電偶和測(cè)溫電阻，測(cè)溫電阻的測(cè)溫精度比熱電偶高。同時(shí)，　熱電偶的溫度響應(yīng)速度比測(cè)溫電阻快。因此，究竟使用何種測(cè)溫元件，須根據(jù)工藝監(jiān)控的范圍　要求及儀器的測(cè)量精度來(lái)決定。 雖然測(cè)定儀表的精度在控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中已經(jīng)予以考慮，但為了使驗(yàn)證過(guò)程獲得的 數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，在驗(yàn)證前后仍必須對(duì)儀表進(jìn)行校準(zhǔn)。 三、公用系統(tǒng) 凍干工藝相關(guān)的其他輔助系統(tǒng)

5、，如氮?dú)?、冷卻水、制藥用水系統(tǒng)、壓縮空氣、純蒸 汽及工業(yè)蒸汽等，由于它們對(duì)凍干工藝的影響很大，因此需要根據(jù)凍干劑生產(chǎn)的要求進(jìn)　行確認(rèn)，確認(rèn)它們的對(duì)凍干工藝的保證能力。這些系統(tǒng)的技術(shù)文件及確認(rèn)中得到的有關(guān)　記錄也應(yīng)按驗(yàn)證的要求歸檔。 第三節(jié)凍干機(jī)械設(shè)備的確認(rèn) 根據(jù)ＩＳＯ１３４０８　—?。硟龈蓹C(jī)設(shè)計(jì)的有關(guān)要求，前驗(yàn)證的設(shè)計(jì)確認(rèn)中，應(yīng)包括以下內(nèi)容： １、　凍干機(jī)的設(shè)計(jì)應(yīng)該有利于干燥箱和真空冷凝器的清潔和滅菌 （符合用戶指定的清潔和滅　菌程序）。 ２、 凍干機(jī)裝載、卸載的門(mén)，已最終滅菌內(nèi)包材料暴露處，灌封作業(yè)處在百級(jí)以上的高潔凈　控制區(qū)域。 ３、 凍干作業(yè)百級(jí)以上的高潔凈控制區(qū)域內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)

6、及其他中間控制均不得對(duì)產(chǎn)品造成污 染。 ４、 凍干機(jī)的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)能防止由于機(jī)械泄漏或暴露所致的微生物污染。 ５、 設(shè)備的內(nèi)外表面均應(yīng)光滑，門(mén)或其他附加物（如門(mén)栓等）的數(shù)目應(yīng)盡可能減少，應(yīng)對(duì)附　加物的數(shù)目、位置和表面光潔度嚴(yán)格控制。 ６、 設(shè)備的空氣過(guò)濾系統(tǒng)應(yīng)能對(duì)進(jìn)入箱體的空氣進(jìn)行除菌，空氣過(guò)濾器的放置位置也　應(yīng)方便進(jìn)行過(guò)濾器的完整性測(cè)試實(shí)驗(yàn)。 ７、 凍干機(jī)的擱板及其升降系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)能防止冷凝物在其間殘留，要求擱板平整光 滑，有較低的表面粗糙度。 凍干工藝的驗(yàn)證過(guò)程中，凍干機(jī)械設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)與各個(gè)性能參數(shù)確認(rèn)占有重要的地位。 工藝的技術(shù)參數(shù)要求最終都是由執(zhí)行該工藝過(guò)程的機(jī)械設(shè)備

7、來(lái)完成的， 因此凍干工藝驗(yàn)證之前， 應(yīng)對(duì)凍干系統(tǒng)所包括機(jī)械設(shè)備的設(shè)計(jì)能力進(jìn)行確認(rèn)，切實(shí)證明凍干系統(tǒng)中各設(shè)備的運(yùn)行狀況、　系統(tǒng)整體運(yùn)行時(shí)的各種參數(shù)和運(yùn)行的可靠性都能夠達(dá)到預(yù)定的設(shè)計(jì)能力，從而能夠最終滿足產(chǎn)　品的凍干工藝要求，使產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程能夠始終如一地獲得預(yù)期的結(jié)果。以下所述設(shè)備確認(rèn)項(xiàng)　目、試驗(yàn)方法和各種物理參數(shù)指標(biāo)可供驗(yàn)證時(shí)參考。 一、冷凍機(jī)冷卻性能確認(rèn) 在凍干過(guò)程中，冷凍機(jī)的作用是將制品溶液的溫度降至溶液的 三相點(diǎn)溫度　之下，并向制品 干燥過(guò)程提供冷凍能量。制冷，通常采用蒸氣壓縮的制冷循環(huán)方式，蒸氣壓縮制冷循環(huán)原理如　圖４—３　—?。彼?。通過(guò)凍干機(jī)干燥箱內(nèi)的導(dǎo)熱隔板或真空冷凝器，

8、 吸熱后的低溫制冷劑蒸氣　經(jīng)過(guò) 制冷壓縮機(jī)｜壓縮成為高壓的液體，利用冷卻裝置冷卻為高溫高壓的制冷劑液體，高溫制冷劑液　體再經(jīng)過(guò)膨脹閥節(jié)流膨脹成為低溫制冷劑液體，通過(guò)蒸發(fā)器放熱為凍干機(jī)提供制冷量，完成一　個(gè)制冷循環(huán)過(guò)程。 冷卻水回跑 高溫制冷劑蒸氣 低溫制冷劑蒸氣 —體 凍干機(jī)干燥箱 奇溫制冷刑液體 冷凍水回路 圖４－３－１蒸氣壓縮制冷循環(huán)原理 冷凍系統(tǒng)的能力，通常需在空載與模擬滿載兩種狀態(tài)下進(jìn)行確認(rèn)。由于介質(zhì)間接熱交換傳　遞能量法容易保持?jǐn)R板各部位溫度的均一性，它在工業(yè)上廣泛應(yīng)用，現(xiàn)將此法為例展開(kāi)討論。 １、凍干機(jī)制冷方式的設(shè)計(jì)確認(rèn) 由于凍干制品在整個(gè)凍干工藝過(guò)

9、程中，對(duì)制冷狀態(tài)的要求變化很大，凍干機(jī)采用的制冷方　式給干燥工藝過(guò)程的影響必須加以考慮和確認(rèn)。 冷凍是通過(guò)制冷劑在系統(tǒng)內(nèi)的循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。制冷劑在制冷機(jī)內(nèi)壓縮」以邊冷卻邊壓縮的 方式從氣態(tài)變換為液體，進(jìn)入冷凝器中，液化了的制冷劑由一副冷卻器繼續(xù)冷卻，此后，它通 過(guò)膨脹閥以噴霧的形式進(jìn)入蒸發(fā)器，在液體轉(zhuǎn)換為氣體時(shí)，吸收大量的蒸發(fā)潛熱而制冷。在完 成這一步后，被蒸發(fā)的制冷劑（氣體）又按上述方式返回到制冷機(jī)內(nèi)，如此循環(huán)，連續(xù)制冷。 為了避免制冷劑液體的液壓縮，在制冷機(jī)的吸氣口設(shè)置有貯液器。制冷劑液體的蒸發(fā)流量，須　靠膨脹閥檢測(cè)蒸發(fā)器出口的過(guò)熱度來(lái)控制。 負(fù)荷變動(dòng)不大的設(shè)備，制冷機(jī)通過(guò)開(kāi)

10、啟、停止運(yùn)行（例如電冰箱，冷庫(kù)等一般的冷凍系統(tǒng)　的運(yùn)行）可以沒(méi)有任何問(wèn)題。 而凍干機(jī)中制冷系統(tǒng)的特殊問(wèn)題首先是其溫度變化范圍特別大，其次是凍結(jié)干燥工藝過(guò)程　制冷負(fù)荷變化劇烈，三是長(zhǎng)期在低效率下運(yùn)行，這些都是在確認(rèn)中必須加以考慮的問(wèn)題。 （１） 凍干工藝制冷的問(wèn)題 ① 溫度范圍較寬 凍干機(jī)工作的溫度范圍較寬，在一個(gè)凍干工藝過(guò)程中， 制品干燥過(guò)程　的 溫度通常需要在－４０?５０Ｃ之間變化，起水分捕集作用的真空冷凝器內(nèi)的溫度需要始終維持在 －７０?－５０?。弥g，即導(dǎo)熱擱板層　的冷卻可能從常溫冷卻直至?。叮?－５０　Ｃ。冷卻的時(shí)間為１?１．５ｈ　，　真空冷凝器系則可能需要冷卻到 －７０?

11、－５０?。?。 ② 凍結(jié)干燥工藝過(guò)程制冷負(fù)荷變化劇烈 凍結(jié)真空干燥工藝的缺點(diǎn)之一，就是干燥過(guò)程的 能耗高。其中，能耗高主要體現(xiàn)在整個(gè)干燥工藝過(guò)程中，制冷負(fù)荷變化劇烈。例如，導(dǎo)熱擱板　系統(tǒng)中，在凍干工藝的不同階段，需要對(duì)導(dǎo)熱媒體進(jìn)行預(yù)備凍結(jié)制冷；干燥時(shí)又需要將導(dǎo)熱媒 體升溫；溫度超過(guò)干燥工藝的控制范圍時(shí)還需要再冷卻，等等。而對(duì) 真空冷凝器系統(tǒng)，需要連 續(xù)將溫度控制在－５０　Ｃ以下。因此，凍干機(jī)的制冷系統(tǒng)通常需要在惡劣的制冷工況條件下運(yùn)行，　嚴(yán)重地影響冷凍機(jī)的制冷效率。 ③ 制冷機(jī)長(zhǎng)期運(yùn)行在低效率的無(wú)負(fù)荷狀態(tài)下 因?yàn)閮龈晒に嚨囊淮巍⒍胃稍镫A段時(shí)間很 長(zhǎng)。在干燥階段內(nèi)，只需要少量的冷源就

12、可以滿足干燥過(guò)程的低溫控制要求。但在凍干工藝過(guò)　程中，制冷機(jī)需要在真空狀態(tài)下低負(fù)荷或無(wú)負(fù)荷狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)轉(zhuǎn)，在凍干全過(guò)程中，必須將　系統(tǒng)控制在供貨廠商規(guī)定的條件下運(yùn)行。 （２） 凍干機(jī)常用的制冷形式 ① 直接膨脹式制冷的真空冷凝器 直接膨脹方式制冷的真空冷凝器（凍干機(jī)系統(tǒng)）（圖 ４－３－２，）其主要的制冷原理是使制冷劑在冷卻管內(nèi)直接膨脹、蒸發(fā)，蒸發(fā)的制冷劑氣體通過(guò)制冷　壓縮機(jī)壓縮、冷凝。通常，采用制冷貯液器的設(shè)置、壓縮機(jī)高溫排氣管的旁通，無(wú)負(fù)荷時(shí)、將　高溫排氣作為模擬負(fù)荷直接引至制冷機(jī)來(lái)調(diào)控制冷負(fù)荷， 提高制冷機(jī)的效率。凍干工藝過(guò)程中， 一次干燥（升華干燥）過(guò)程中停電或其他事故發(fā)生時(shí)，

13、直接膨脹式制冷的真空冷凝器控制系統(tǒng)　真空下降的能力比較差。 圖４－３－２宜接膨悵式制冷的凍「機(jī)系統(tǒng) 凍干機(jī)也可以采用多套制冷系統(tǒng)的方式來(lái)解決真空冷凝器內(nèi)的溫度調(diào)控問(wèn)題，凍干機(jī)的制　冷機(jī)、冷凝器系統(tǒng)由兩套以上制冷系統(tǒng)的多回路構(gòu)成。但它并沒(méi)有從根本上解決直接膨脹方式　存在的缺陷，特別是對(duì)停電等事故發(fā)生的適應(yīng)能力較差問(wèn)題。 ② 載冷劑間接冷卻單一制冷方式的真空冷凝器 載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器，其主 要的制冷原理是讓制冷劑在冷卻器內(nèi)膨脹、蒸發(fā)，間接冷卻載冷劑，通過(guò) 導(dǎo)熱媒體泵輸送載冷 劑液體，流過(guò)真空冷凝器內(nèi)　的熱交換器，控制真空冷凝器的溫度。由于冷凝器內(nèi)的溫度不是通　過(guò)制冷劑

14、直接膨脹產(chǎn)生的制冷量直接控制，而是由已經(jīng)調(diào)控均勻的載冷劑循環(huán)完成的， 解決了 真空冷凝器內(nèi)的溫度均勻問(wèn)題，從而導(dǎo)致了制冷系統(tǒng)的穩(wěn)定運(yùn)行。 采用載冷劑間接冷卻單一制冷方式的凍干機(jī)系統(tǒng)（圖 ４－３－３?。┲评鋭┗芈窂念A(yù)備凍結(jié)到干燥 結(jié)束由單一回路構(gòu)成，其優(yōu)點(diǎn)是制品的導(dǎo)熱擱板和真空冷凝器（冷阱）可以同時(shí)冷卻，真空冷　凝器（冷阱）的融冰和導(dǎo)熱擱板的冷卻也可以同時(shí)完成，干燥中的導(dǎo)熱擱板亦可以冷卻調(diào)節(jié)溫　度。同時(shí)，制冷機(jī)內(nèi)部的冷媒液體不會(huì)出現(xiàn)直接膨脹制冷方式的反流問(wèn)題，可以有效地防止制　冷機(jī)的超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)。 載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器　主要問(wèn)題是，因載冷劑間接進(jìn)行制冷交換帶來(lái)的換熱損　失，通過(guò)載

15、冷劑循環(huán)引起的冷熱損失以及載冷劑間接冷卻僅僅利用了載冷劑的顯熱來(lái)凝結(jié)干燥　過(guò)程的水蒸氣。 圖４一３－３載冷劑問(wèn)接冷卻單　制冷方式的凍「機(jī)系統(tǒng) ③ 采用三重?zé)峤粨Q系統(tǒng)制冷的凍干機(jī) 三重?zé)峤粨Q系統(tǒng)制冷（圖?。矗常础。┑奶攸c(diǎn)是，制冷劑 回路與前述單一制冷系統(tǒng)相類似，從預(yù)備凍結(jié)到干燥結(jié)束由單一回路構(gòu)成，制冷劑與載冷劑的　熱交換器配置在真空冷凝器的內(nèi)部。冷媒與熱媒、冷媒與水蒸氣、熱媒與水蒸氣之間的３種媒體　能夠有效地發(fā)揮其功能。制冷機(jī)穩(wěn)定性導(dǎo)致的事故、故障的減少，能夠有效地控制導(dǎo)熱擱板的　溫度、凍干箱內(nèi)真空度、真空冷凝器內(nèi)的溫度，從而實(shí)現(xiàn)制品干燥的勻速恒定。另外，三重?zé)帷〗粨Q系統(tǒng)通過(guò)調(diào)整

16、載冷劑的節(jié)流開(kāi)度與三重?zé)峤粨Q冷凝器相互作用，穩(wěn)定地控制真空冷凝器的　溫度，有效地控制其水蒸氣壓力，具有較強(qiáng)的抗停電特性。此外，通過(guò)真空冷凝器內(nèi)溫度的有　效控制，可以正確地測(cè)定干燥箱內(nèi)的空氣泄漏率，并解決了凍干工藝干燥過(guò)程中，由于制冷負(fù)　荷較低，制冷工作運(yùn)行情況偏離設(shè)定條件的難題。它通過(guò)載冷劑循環(huán)解決了直接膨脹系統(tǒng)的缺　點(diǎn)，又解決了載冷劑循環(huán)的難點(diǎn)。 冷媒泵 圖４－３－４采用三重?zé)醾€(gè)換的凍Ｔ機(jī)系統(tǒng) ２、 空載運(yùn)轉(zhuǎn)冷卻能力的確認(rèn) 空載狀態(tài)下，干燥箱內(nèi)的擱板或真空冷凝器（冷阱）降溫速度的確認(rèn)試驗(yàn)，一般安排在完 成ＩＱ后或設(shè)備經(jīng)過(guò)較大檢修（一般指大修或中修后的再驗(yàn)證）后進(jìn)行。在進(jìn)行此項(xiàng)

17、確認(rèn)之前，　首先應(yīng)檢查確認(rèn)制冷系統(tǒng)管路、裝置無(wú)泄漏，冷媒充注量符合設(shè)備運(yùn)行要求，冷凍機(jī)試運(yùn)轉(zhuǎn)試　驗(yàn)中各部分壓力正確，冷卻水溫度正常，控制儀表盤(pán)上指示的干燥箱內(nèi)導(dǎo)熱媒體進(jìn)出口溫度或　真空冷凝器進(jìn)出口溫度與標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)一致。在此基礎(chǔ)上使主冷凍機(jī)滿負(fù)荷運(yùn)行，對(duì)干燥箱內(nèi)擱　板或真空冷凝器進(jìn)行冷卻降溫，空載狀態(tài)下主冷凍機(jī)的冷卻能力一般應(yīng)達(dá)到下列數(shù)值。 （１?。└稍锵鋬?nèi)導(dǎo)熱擱板建議標(biāo)準(zhǔn)： 導(dǎo)熱媒體的溫度從１０Ｃ降至－４０?。盟脮r(shí)間不得超過(guò)７０ｍｉｎ。 導(dǎo)熱媒體的溫度從１０Ｃ降至－５０　Ｃ所用時(shí)間不得超過(guò)９０ｍｉｎ，即平均降溫速度應(yīng)該　＞１．５Ｃ?。。恚椋?。 （２）真空冷凝器能夠達(dá)到的溫度建議標(biāo)準(zhǔn)

18、：真空冷凝器溫度應(yīng)能夠低于 －７０?。?。 ３、 水負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)冷卻能力確認(rèn) 經(jīng)空載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)確認(rèn)冷卻能力合格后，根據(jù)系統(tǒng)擬生產(chǎn)品種的最大負(fù)荷量，將此負(fù)荷量的 注射用水均勻充注入試驗(yàn)用平底托盤(pán)（亦稱淺盤(pán)）內(nèi)，開(kāi)啟主冷凍機(jī) １００％，對(duì)干燥箱內(nèi)擱物板 或真空冷凝器進(jìn)行降溫。建議指標(biāo)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)如下。 （１）　干燥箱擱板降溫速度導(dǎo)熱媒體的溫度從 １０Ｃ降至－３５Ｃ所用時(shí)間不得超過(guò)１００ｍｉｎ。導(dǎo)　熱媒體的溫度從１０　Ｃ降至－４５Ｃ所用時(shí)間不得超過(guò)１２０ｍｉｎ。 （２） 真空冷凝器溫度能達(dá)到低于?。担怠。玫乃?，配方中有機(jī)溶媒較多的制品，凍干機(jī)所用 的真空冷凝器應(yīng)能達(dá)到低于?。叮怠。玫乃?/p>

19、。 ４、 真空冷凝器的控溫精度確認(rèn) 由于凍干的過(guò)程中不同干燥階段制冷負(fù)荷變化較大，雖然一般制冷系統(tǒng)都設(shè)有調(diào)節(jié)能量的　裝置和吸氣溫度自動(dòng)控制閥門(mén)，能將真空冷凝器中的水分捕集溫度控制在該水分飽和壓力的溫　度下，但是，能量調(diào)節(jié)裝置和吸氣溫度自動(dòng)控制閥門(mén)， 在間隙運(yùn)行的過(guò)程中，真空冷凝器中的 溫度有一個(gè)允許的波動(dòng)范圍，它實(shí)際波動(dòng)范圍的大小將直接影響到真空系統(tǒng)壓力 ，因此，確認(rèn) 真空冷凝器中溫度變化幅度是否符合制品工藝對(duì)真空度波動(dòng)的要求，在升華干燥過(guò)程中尤其重　要。該波動(dòng)幅度一般由調(diào)節(jié)制冷壓縮機(jī)吸入口溫度自控閥的開(kāi)啟度，或修改計(jì)算機(jī)控制程序中　冷凍機(jī)吸入口溫度自控閥的開(kāi)啟時(shí)間的長(zhǎng)短來(lái)調(diào)節(jié) ，一般

20、真空冷凝器中溫度波動(dòng)幅度應(yīng)控制在 ?。场。玫姆秶鷥?nèi)。 ５、 真空冷凝器最大捕集水能力的確認(rèn) 一般凍干機(jī)在出廠時(shí)已在說(shuō)明書(shū)中列出了真空冷凝器的最大的捕集水能力，但這是在一定　條件（標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)條件）下得到的理想狀態(tài)參數(shù)。由于各個(gè)用戶為設(shè)備配套的公用工程條件不一　樣，制品的工藝條件也各不相同，有必要確切了解待確認(rèn)的凍干機(jī)在實(shí)際的公用工程條件下，　能夠達(dá)到的最大捕集水能力。這對(duì)于生產(chǎn)中經(jīng)常更換品種，或在新產(chǎn)品的擴(kuò)大生產(chǎn)試驗(yàn)時(shí)，意　義尤其重大。試驗(yàn)的方法視具體凍干機(jī)機(jī)型而定。原則上，真空冷凝器的實(shí)際最大捕水量可利　用過(guò)載試驗(yàn)方法確認(rèn)，即往平底托盤(pán)中加入超量的水，當(dāng)真空冷凝器中結(jié)滿冰時(shí)觀察系統(tǒng)運(yùn)行　情

21、況，然后停車(chē)，將托盤(pán)中剩余水稱重，然后通過(guò)計(jì)算來(lái)確定。這種方法需要操作人員具有較　強(qiáng)的技術(shù)水平和系統(tǒng)控制能力。 二、控制冷凍機(jī)的控溫能力的確認(rèn) 控制冷凍機(jī)在整個(gè)凍結(jié)干燥工藝過(guò)程中的主要作用是：在制品的一次干燥階段以及二次干　燥階段中，對(duì)導(dǎo)熱媒體溫度的變化幅度作精確的補(bǔ)償控制?？刂评鋬鰴C(jī)的控溫能力主要取決于　控制冷凍機(jī)的制冷能力與實(shí)際生產(chǎn)中能量波動(dòng)情況的匹配程度。一般要求補(bǔ)償控溫精度為土　１．０?。谩＞唧w確認(rèn)試驗(yàn)的方法與主冷凍機(jī)冷卻能力確認(rèn)試驗(yàn)相類似。 １、加熱性能確認(rèn) 在一次干燥階段中隨著干燥箱內(nèi)制品表面的升華作用和水蒸氣的抽離，維持冰晶體的繼續(xù)　升華干燥和二次干燥階段的解吸附過(guò)程均需

22、要不斷補(bǔ)充熱量，凍干工藝所需的這部分熱量一般　是由電加熱器通過(guò)導(dǎo)熱媒體的熱交換來(lái)實(shí)現(xiàn)的，因此，需要對(duì)加熱系統(tǒng)能力進(jìn)行全面的確認(rèn)試　驗(yàn)。具體數(shù)值從控制屏上直接讀取，當(dāng)然是在計(jì)量?jī)x表經(jīng)法定校驗(yàn)的前提下。 (1) 空載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下導(dǎo)熱媒體升溫速度的確認(rèn) 建議標(biāo)準(zhǔn)： 空載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下，將電加熱器功率開(kāi)啟至 １００％，導(dǎo)熱媒體升溫速度應(yīng)?。荆玻怠。谩。?，最終溫度 能夠達(dá)到設(shè)備說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的技術(shù)參數(shù)，一般應(yīng)能超過(guò) ５０Ｃ。 （２）模擬滿載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下導(dǎo)熱媒體升溫速度 建議標(biāo)準(zhǔn)： 在前述模擬滿載狀態(tài)下，將電加熱器功率 １００％開(kāi)啟，導(dǎo)熱媒體升溫速度　＞２０?。谩。瑁? ２、導(dǎo)熱媒體溫度的控制精度

23、 建議標(biāo)準(zhǔn)： 在導(dǎo)熱媒體升溫過(guò)程中， 若按指定的控制速率升溫， 其溫度控制精度應(yīng)在土　１．０?。玫姆秶鷥?nèi) 波動(dòng)。 三、真空系統(tǒng)性能確認(rèn) １、真空計(jì)及其校準(zhǔn) 凍干工藝的干燥過(guò)程，必須在干燥箱內(nèi) 水蒸氣分壓低于該溫度下飽和水蒸氣壓 的條件下運(yùn) 行。例如，若要使溫度為－５０?。玫奈矬w中的水分蒸發(fā)，就必須將物體表面的壓力控制在 ４Ｐａ以下。 因此，凍干系統(tǒng)的真空泵組的典型配置，是按照低真空 １．３Ｘ?。保埃?１０２Ｐａ和中真空１．３Ｘ?。保埃?１．３ ｘ?。保埃玻校岬膲毫Ψ秶鷣?lái)設(shè)計(jì)的。　在低真空的范圍內(nèi)，　氣體的流動(dòng)是黏性流， 殘留氣體的主要成分 是空氣和水蒸氣。為了排氣，在

24、這個(gè)壓力范圍內(nèi)一般使用 油回轉(zhuǎn)真空泵。在中真空范圍內(nèi)，氣 體的流動(dòng)雖然為黏性流，但是加進(jìn)了分子流的性質(zhì)，作為殘留氣體的大多數(shù)是水蒸氣成分。為　了排除箱內(nèi)氣體，同樣需使用回轉(zhuǎn)真空泵，但其抽氣能力低，故應(yīng)在此壓力區(qū)域內(nèi)增設(shè) 機(jī)械前 置泵（羅茨泵）和噴射泵為主的真空泵。與此相應(yīng)的，在真空監(jiān)控方面，禾Ｕ用某種規(guī)格的儀表　將無(wú)法在１．３ｘ?。保埃保校?９８ＫＰａ勺范圍內(nèi)的進(jìn)行測(cè)量。除抽真空的開(kāi)始階段以外，整個(gè)凍干過(guò)程大　都處于中真空階段，麥克勞爾真空計(jì)、熱電偶真空計(jì)（ ＴＣ）以及電容測(cè)壓計(jì)（ＣＭ）因適合這 個(gè)壓力范圍的測(cè)量精度要求而獲得廣泛的應(yīng)用。通常，麥克勞爾真空計(jì)作為校驗(yàn)用真空計(jì)，熱　電偶真

25、空計(jì)（ＴＣ）以及電容測(cè)壓計(jì)（ＣＭ?。┰诔Ｒ?guī)性生產(chǎn)中用于真空度的監(jiān)控。目前，在凍干　工藝的壓力控制過(guò)程中，仍然廣泛地使用皮拉尼真空計(jì)。皮拉尼真空計(jì)不是從大氣壓開(kāi)始測(cè)量　的，而是從６．５Ｘ?。保埃薄。校岬剑保常。保埃矗校帷。ǎ保埃埃裕铮颍颉。└浇姆秶鷥?nèi)進(jìn)行測(cè)定。皮拉尼真空計(jì)非常適　合凍干工藝過(guò)程的壓力測(cè)量。在皮拉尼真空計(jì)中，能量損失隨著適應(yīng)系數(shù)（氣體分子向皮拉尼　真空計(jì)中燈絲撞擊時(shí)的能量交換系數(shù)）和不同種類的氣體的熱導(dǎo)率的變化而變化，即在同一壓　力下，由于氣體的種類不同，真空度的指示值會(huì)發(fā)生變化。因此，必須對(duì)各種氣體進(jìn)行校正，　以便根據(jù)不同凍干制品的配方，確定凍干工藝過(guò)程中測(cè)控的壓力的準(zhǔn)確

26、數(shù)值（表 ４－３－１?。? 表４－３－１戈拎尼宜簾計(jì)對(duì)務(wù)種氣體的校用值 氣 體 靈敏度系數(shù) 氣體 靈敏度系數(shù) ｌ．Ｏ＊ ｈ２０ Ｊ?。常? ｌｌ２ 弭 ％ ０，３４ ｃｏ １　，０　｜ Ｈｅ １?。埃? Ｃ（）２ １．１ Ｅｋ ０，９０ Ａｒ Ｃｌ?。郏? １　．６４ Ｋｒ ０．４５ ｜ 丙烷 ２，５０ Ｘｒ ０，３５ ｜ 注：表中帶樣的數(shù)值誤差在１０％?。變?nèi)． 真空計(jì)的校驗(yàn)應(yīng)由具有法定校正資格的單位或個(gè)人實(shí)施。 ２、真空泵抽氣速率的確認(rèn) 典型的凍干機(jī)真空系統(tǒng)一般由 ２臺(tái)油回轉(zhuǎn)真空泵　和１臺(tái)機(jī)械前置泵（羅茨泵）組成

27、，其系統(tǒng) 理論抽氣速率通?？蓮脑O(shè)備銘牌上查得。 抽氣速率確認(rèn)試驗(yàn)可如下進(jìn)行：記錄一個(gè)已知容積（干 燥箱容積＋真空冷凝器容積＋主要真空管路容積）從１０５Ｐａ抽真空至１３３Ｐａ壓力所需的時(shí)間，由此　來(lái)計(jì)算實(shí)際的抽氣速率，單位為?。蹋恚椋?。 ３、 真空系統(tǒng)性能 建議標(biāo)準(zhǔn)（通常按照兩級(jí)真空泵配置，即初級(jí)真空泵 ＋二級(jí)真空泵系統(tǒng)）： （１?。┏跫?jí)真空泵的單機(jī)性能 空載狀態(tài)下，要求從運(yùn)轉(zhuǎn)開(kāi)始 １０ｍｉｎ內(nèi)使真空系統(tǒng)的壓力從 １０５Ｐａ降至６．７Ｐａ以下，附加條件是試驗(yàn)使用的真空泵油為新油。 （２）　初級(jí)真空泵＋前置真空泵（羅茨泵）的真空性能 空載狀態(tài)下，前置泵（羅茨泵）運(yùn)行?。担恚椋顑?nèi)真空

28、系統(tǒng)的壓力可達(dá)到　１．３３?。穑?。 （３）　空載狀態(tài)下，真空系統(tǒng)的極限壓力空載狀態(tài)下， 初期抽氣速率應(yīng)在２０ｍｉｎ內(nèi)真空系統(tǒng)的　壓力達(dá)到１３．３Ｐａ以下，６ｈ內(nèi)系統(tǒng)壓力應(yīng)達(dá)到１．３３Ｐａ以下。 ４、 真空系統(tǒng)泄漏率確認(rèn)試驗(yàn) 真空系統(tǒng)的泄漏通常是凍干機(jī)真空系統(tǒng)的外部氣體進(jìn)入到真空系統(tǒng)內(nèi)造成的，凍干機(jī)真空　系統(tǒng)密封的可靠性是通過(guò)檢查真空系統(tǒng)的總泄漏率來(lái)評(píng)價(jià)的。凍干機(jī)應(yīng)該按照使用者的工藝條　件規(guī)定指標(biāo)予以泄漏測(cè)試。允許的真空泄漏率可依據(jù)供貨商的說(shuō)明書(shū)，但決不能超過(guò)其設(shè)計(jì)的　極限值。泄漏測(cè)試的過(guò)程與結(jié)果應(yīng)以文件的方式記錄歸檔，測(cè)試文件中應(yīng)包括測(cè)定的頻率和設(shè)　定的限度。泄漏測(cè)試應(yīng)在限定的間隔時(shí)間內(nèi)

29、進(jìn)行，每年至少測(cè)試一次。 在以下述情況下，應(yīng)及 時(shí)進(jìn)行泄漏測(cè)試： ① 真空狀況惡化時(shí)； ② 泄漏率超過(guò)警戒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)和糾偏后； ③ 根據(jù)歷史記錄和經(jīng)驗(yàn)設(shè)定的確認(rèn)頻率已不滿足實(shí)際情況的需要時(shí)； ④ 凍干機(jī)經(jīng)檢修后； ⑤ 在干燥程序運(yùn)行中，凍干機(jī)出現(xiàn)故障。 真空泄漏率試驗(yàn)的參考方法如下： （１?。┱婵障到y(tǒng)泄漏試驗(yàn)簡(jiǎn)圖（圖　４－３－５）。 真空冷凝器 干燥箱 真空閥勺 真空泵 Ｉ?。础。。场。。地懣障到y(tǒng)灘漏試驗(yàn)簡(jiǎn)圖 （２）試驗(yàn)方法　假定待驗(yàn)證干燥箱的容積為?。郑保婵绽淠鞯娜莘e為　Ｖ２，真空泵與真空間 Ｖ１前端的管路系統(tǒng)容積為　Ｖ３。在前述

30、空載狀態(tài)下得到極限壓力的條件，即凍干機(jī)已在空載狀態(tài) 下運(yùn)行約近６ｈ，使系統(tǒng)壓力達(dá)到１．３３Ｐａ以下，保持一段時(shí)間后，關(guān)閉閥門(mén) Ｖ１，并記錄從關(guān)閉閥 Ｖ１起的３ｍｉｎ之內(nèi)，每分鐘系統(tǒng)內(nèi)的壓力讀數(shù)的變化。 真空系統(tǒng)的泄漏率，可按照下述公式計(jì)算： 匚（１．）ｘ?。粒ǎ颍睿睿眨? ， 』 ■ －Ｈ 廠 ｉ?。健。? ｒ（ｓ） 式中?。?系統(tǒng)泄漏＇?。蹋В睿恚龋纾螅。欤睿簦睿龋纭。健。埃保场。校?； ——系統(tǒng)容積丫　Ｌ： Ｊ?。健? Ｔ——時(shí)間，ｓ； Ａ／／ 系統(tǒng)壓力變化值…Ｍｉｌ導(dǎo) 滿足凍干工藝要求的真空泄漏率的參照標(biāo)準(zhǔn)為：△ Ｌ＜２００卩ｍＨｇ／ｓ。 （３）泄漏試驗(yàn)

31、參考實(shí)例 一臺(tái)凍干機(jī)的真空系統(tǒng)如（圖?。矗常担?，真空系統(tǒng)的容積由干燥箱 （ＶＪ、真空冷凝器（Ｖ２）和真空管道和閥門(mén)?。á取∪糠纸M成，已知體積Ｖ＂?。郑?、Ｖ３分別為４ｍ３、 ３ｍ、１．５ｍ　，在空載狀態(tài)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，關(guān)閉真空閥 Ｖ３后３ｍｉｎ之內(nèi)系統(tǒng)壓力的變化數(shù)值為　４，系 統(tǒng)泄漏率厶Ｌ為 ５、控制系統(tǒng)壓力能力的確認(rèn) 藥品在一次干燥或二次干燥階段，均要求正確控制系統(tǒng)的壓力，但其目的是不一樣的。在　一次干燥階段，控制壓力恒定，使冰晶體勻速升華，以升華干燥的速度較快、成型好為目的。　在二次干燥階段的初期，進(jìn)行壓力控制的目的不是為了提高水蒸氣的全壓，而是強(qiáng)化從擱板到　制品容器的熱傳導(dǎo)

32、，以降低制品的殘留水分。凍干工藝過(guò)程中 壓力的變化應(yīng)控制在工藝規(guī)定的 范圍內(nèi)，常見(jiàn)的方法是　氣體導(dǎo)入控制法　和排氣速度控制法。氣體導(dǎo)入控制法通過(guò)導(dǎo)入適量氣體?。諝饣虻?dú)獾龋﹣?lái)平衡排氣系統(tǒng)的能力，維持干燥箱內(nèi)的壓力恒定。排氣速度控制法用控制　真空泵排氣閥門(mén)來(lái)維持干燥箱內(nèi)的壓力恒定。不同的壓力控制方法有不同的確認(rèn)對(duì)象。例如，　氣體導(dǎo)入控制法確認(rèn)的內(nèi)容主要是確認(rèn) Ｎ２?。ɑ蚩諝猓┛刂崎y的調(diào)節(jié)能力和無(wú)菌氮?dú)猓ɑ蚩諝猓? 過(guò)濾器的過(guò)濾性能。無(wú)論采用何種控制法，均應(yīng)通過(guò)試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)壓力控制精度能否適合生產(chǎn)工　藝的要求。一般凍干工藝的壓力控制精度應(yīng)在土 ３Ｐａ的范圍之內(nèi)。 四、自控系統(tǒng)模擬試驗(yàn) ２０世

33、紀(jì)７０年代以后，由于電子工業(yè)及儀表工業(yè)的迅速發(fā)展，凍干系統(tǒng)往往配置有監(jiān)控裝置　和多點(diǎn)式全程記錄儀，有的還配有單板機(jī)或可編程序控制器乃至微型計(jì)算機(jī)，以實(shí)現(xiàn)凍干工藝　過(guò)程智能化控制，從而大大地提高了凍干工藝過(guò)程參數(shù)的精確控制，優(yōu)化縮短了凍干時(shí)間，提　高了制品的質(zhì)量。先進(jìn)的智能化控制系統(tǒng)的引入，為人們提供了這樣的可能性，即根據(jù)所需工　藝參數(shù)的范圍來(lái)設(shè)計(jì)和優(yōu)化凍干的運(yùn)行曲線或編制計(jì)算機(jī)控制程序。換言之，可以在不運(yùn)行凍　干機(jī)的情況下，按照設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行模擬試驗(yàn)，即“虛擬現(xiàn)實(shí)”模擬工藝過(guò)程。因此，自　動(dòng)控制系統(tǒng)的模擬試驗(yàn)也應(yīng)作為設(shè)備確認(rèn)的內(nèi)容之一納入凍干機(jī)械的確認(rèn)方案之中，目前各種　凍干機(jī)械的控制系統(tǒng)

34、自動(dòng)化程度差異很大，控制方式也不盡相同，很難為此提出一個(gè)具有廣泛　參考意義的方法和標(biāo)準(zhǔn)，但在設(shè)備安裝確認(rèn)的過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)自動(dòng)控制系統(tǒng)的實(shí)際情況來(lái)考慮　如何設(shè)計(jì)并進(jìn)行這類模擬試驗(yàn)。 五、禰十機(jī)驗(yàn)證的基本內(nèi)容（⑴及（呻項(xiàng)冃） 1, 安裝確認(rèn)（１Ｑ） ＜１）兒何尺寸（長(zhǎng)ｒ?qū)?、高）①干燥箱的外形尺寸：②干燥箱門(mén)框，③外緣；④?！×В淼纳担墒涎b胃；?寸熱擱板：察用窺ｍｉｔ：：擱板衣向‘尺寸：迢擱板ｚＩ：ｉｊｉ＇ｈｊ　距；⑨干燥箱內(nèi)尺』；⑩干燥箱內(nèi)傾斜度；?干燥箱內(nèi)表面；?真空冷凝器傾斜度；?　真空冷凝器表面“ （２） 泄漏檢査①下燥箱箱體和宜空冷凝器的黠機(jī)宜空泄漏率：②丨－燥箱箱休和真　空冷凝

35、器的微小泄漏點(diǎn)；③亢空冷凝器盤(pán)管的微小泄漏點(diǎn)；④擱板泄漏點(diǎn)；⑤制冷系統(tǒng)　的微小泄漏點(diǎn)；⑥熱交換系統(tǒng)的微小泄漏點(diǎn)。 （３） 壓力　水壓試驗(yàn)（干燥箱箱體和貞空拎凝器九 技術(shù)丈件歸檔、備件檢僵等叫的逋川確認(rèn)性婪求在此不作詳細(xì)說(shuō)即ｈ 2. 運(yùn)行確認(rèn)（０Ｑ） （１）操作試驗(yàn)①干燥箱箱體內(nèi)最低壓力；②允許最大真空泄漏率：③過(guò)濾器的呼　吸次數(shù)：①擱板間的最大溫差；⑤真空冷凝器的最低溫度；⑥真空冷擬器的降溫逮度　（２（）兀＞－６０ｒ）－?。恚椋睿虎邤R板的最低溫度：⑦擱板的降溫速度（４０Ｔ?。。。矗埃茫獭。恚椋睿孩釘R板空載加熱時(shí)間 Ｃ２）凍十Ｔ藝程屏試驗(yàn)①自動(dòng)干燥程序試驗(yàn)：②半自動(dòng)干燥程序試驗(yàn)；③

36、在線消　洗循：④在線滅菌程序口 ⑶　竦干機(jī)電氣測(cè)試（安裝完成后） ①接地測(cè)試（１０Ａ－５０Ｈ／）；②絕綠試驗(yàn) （５００Ｖ）ｉ③絕緣強(qiáng)度試驗(yàn)（單相１０００Ｖ交流）；④漏電試驗(yàn)＊ （４） 安全功能試驗(yàn)（安裝完成后）　①斷水壓力保護(hù)；②蒸汽滅菌斷氣保護(hù)卡③十　燥箱箱體與真空冷凝器內(nèi)超爪保護(hù)；④安全閥動(dòng)作：⑤電源故障后的重新起動(dòng)；⑥真空　開(kāi)始抑制：⑦緊急停機(jī)匸⑧門(mén)的密封試驗(yàn)：⑨干燥箱的門(mén)的開(kāi)啟口 Ｃ５）控制系統(tǒng)測(cè)試（設(shè)備操作）①通訊狀態(tài)；②報(bào)警；③手動(dòng)調(diào)整；④安全互　鎖：◎數(shù)據(jù)〔測(cè)量輸入?處方?測(cè)量輸出ｈ⑥報(bào)告：⑦操作方法（干動(dòng)－半自動(dòng)?自　動(dòng)）；⑧安全訪問(wèn)等級(jí)；⑨加壓試驗(yàn)。 （６）校淮①干燥腔宅內(nèi)真空計(jì)校驗(yàn)證書(shū)；②溫度探頭校驗(yàn)證書(shū)：③壓力棧感器可　由供應(yīng)商提供校準(zhǔn)證書(shū)：④壓力開(kāi)關(guān)調(diào)整，壓力表測(cè)試．