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1、 專業(yè)課程設計 題 目： 年產 1 億粒諾氟沙星膠囊生產工藝設計 院 部： 化 學 化 工 學 院 專業(yè)： 材料化學 班級： 1101 學號： 0126 學生姓名： 高首威 導師姓名： 李 谷 才 完成日期： 2014 年6月21日 課程設計任務書 院部： 化學化工學院 專業(yè)： 材料化學 班級： 1101 姓名： 高首威 一．課程設計題目：

2、 年產 1 億粒諾氟沙星膠囊生產工藝設計二．課程設計內容及設計要求： 1、對設計目標產品進行綜述； 2、處方和生產工藝設計； 3、設計主要生產工藝技術參數(shù)； 4、生產過程中關鍵點的主要質量控制指標設計； 5、其它相關技術參數(shù)設計。 三．課程設計時間安排： 6 月 22 日至 7 月 5 日 第18周 查閱文獻、擬定設計方案 第19周 制定設計方案、修改并上交設計方案。 四．主要參考資料： [1] 張珩 . 制藥工程工藝設計 [M]. 化學工業(yè)出版社，教材出版中心， [2] 洪建文 . 劉要武 . 測

3、定諾氟沙星膠囊含量的 HPLC法. 《分析測試學報》 1999 年第 5 期 . 廣東省藥品檢驗所 [3] 王靜康 . 化工過程設計 [M]. 第二版 . 北京：化學工業(yè)出版社， [4] 陳木洲 . 江丹娜 . 黎煥弟 . 諾氟沙星膠囊制備工藝與質量研究 . 《按摩與康復學》 2011．7 [5] 王志祥 . 制藥工程學 [M]. 化學工業(yè)出版社 . 2009 指導教師： 李谷才 教研室主任： 黃先威 院教學院長： 2014 年6月 21日 目 錄 1 引言 錯誤 ! 未定義書

4、簽。 2 年產 1 億粒諾氟沙星膠囊生產工藝設計 錯誤 ! 未定義書簽。 諾氟沙星生產工藝設計 錯誤 ! 未定義書簽。 處方設計 錯誤 ! 未定義書簽。 工藝流程 錯誤 ! 未定義書簽。 產品方案 4 物料衡算 6 物料衡算依據 6 物料衡算范圍 6 物料衡算結果 7 設備的選型 7 設備選型的依據 7 生產設備選型 8 車間設計 8 車間布置的依據 8 車間的布置要求 8 設備的布置 9 潔凈車間設計 10 3 總

5、結 錯誤 ! 未定義書簽。 參考文獻 12 1 引言 諾氟沙星是氟喹諾酮類抗菌藥， 具廣譜抗菌作用， 尤其對需氧革蘭陰性桿菌 的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸 桿菌科的大部分細菌，包括枸 椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、 變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐 藥菌亦具抗菌活性。 對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、 流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦 有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺

6、菌劑，通過作用于細菌 DNA螺旋酶的 A 亞單位， 抑制 DNA的合成和復制而導致細菌死亡。 腸道病毒屬病毒引起的傳染病。臨床表現(xiàn)輕者只有倦怠、乏力、低熱等，重 者可全身感染，腦、脊髓、心、肝等重要器官受損，預后較差，并可遺留后遺癥 或造成死亡。 本類疾病分布于世界各地， 在熱帶和亞熱帶全年都有， 在溫帶夏季 多見，在溫暖潮濕﹑衛(wèi)生條件差﹑人群擁擠的地區(qū)發(fā)病率高。 成人和兒童均可發(fā) 病，兒童較多見。 有些病毒的感染常發(fā)生流行， 不同年份的流行可由不同種﹑型 的病毒引起，有些病毒感染的流行有周期性。尿路感染 95%以上是由單一

7、細菌引 起的。其中 90%的門診病人和 50%左右的住院病人，其病原菌是大腸埃希桿菌， 此菌血清分型可達 140 多種，致尿感型大腸埃希桿菌與病人糞便中分離出來的大 腸埃希桿菌屬同一種菌型， 多見于無癥狀菌尿或無并發(fā)癥的尿感； 變形桿菌、產 氣桿菌、克雷白肺炎桿菌、 銅綠假單胞菌、 糞鏈球菌等見于再感染、 留置導尿管、 有并發(fā)癥之尿感者白色念珠菌、 新型隱球菌感染多見于糖尿病及使用糖皮質激素 和免疫抑制藥的病人及腎移植后金黃色葡萄球菌多見于皮膚創(chuàng)傷及吸毒者引起 的菌血癥和敗血癥病毒、 支原體感染雖屬少見， 近年來有逐漸增多趨向。

8、 多種細菌感染見于留置導尿管、神經源性膀胱、結石、先天性畸形和陰道、腸道、尿道瘺等。 2 年產 1 億粒諾氟沙星膠囊生產工藝設計 諾氟沙星生產工藝設計 處方設計 工藝處方（制成 1000 粒）見表 1： 表 1 諾氟沙星處方 主輔料名稱 處方分析 質量 (g) 諾氟沙星 主藥 100 乳糖 粘合劑 80 滑石粉 潤滑劑 20 二氧化硅 潤滑劑 2 硬脂酸鎂 潤滑劑 羧甲基淀粉鈉 崩解劑 6 工藝流程

9、 制法：將諾氟沙星于 60℃烘干后粉碎，過 80 目篩和干燥的淀粉 ( 105℃ ) 混合均勻，加入 8%淀粉漿適量制成軟材，過 14 目篩制粒，在 60℃ ~ 70℃烘 干 1h 后，整粒干燥，填入膠囊中，即得。具體工藝流程見圖 1： 圖 1 諾氟沙星生產工藝流程 輔料過篩 原輔料 分料、配料 總混 中盒 PWC 中間體檢測 不合格

10、說明 鋁箱 合格 內包裝 鋁塑包裝 充填 空殼膠 囊 外包裝 外箱 合格 成品檢驗 入庫 產品方案 產品介紹： 【藥品名稱】 通用名稱：諾氟沙星膠囊 英文名稱： Norfloxacin Capsules 漢語拼音： Nuofushaxing Jiaonang 【成份】本品的主要成份為諾氟沙星。

11、 化學名稱： 1- 乙基 -6- 氟-1 ， 4- 二氫 -4- 氧代 -7- （ 1- 哌嗪基） -3- 喹啉羧酸。 化學結構式： 分子式： C16H18FN3O3 分子量： 【性狀】本品為膠囊劑，內容物為白色至淡黃色粉末 。 【適應癥】適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。 【規(guī)格】 【用法用量】口服。 1．大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇異變形菌所致的急性 單純性下尿路感染一次（ 4 粒），一日 2 次，療程 3 日。2．其他病原菌所致的單純性尿路感染，劑量同上，療程 7～10 日。

12、3．復雜性尿路感染，劑量同上，療 程 10～ 21 日。 4 純性淋球菌性尿道炎單次～（ 8-12 粒）。5．急性及慢性前列腺炎一次（ 4 粒），一日 2 次，療程 28 日。 6．腸道感染，一次～（ 3-4 粒），一日 2 次，療程 5-7 日。 7．傷寒沙門菌感染，一日～（ 8-12 粒），分 2～3 次服用，療程 14～21 日。 【不良反應】 1. 胃腸道反應較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或 嘔吐。 2. 中樞神經系統(tǒng)反應可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。 3. 過敏反應皮疹、皮 膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多性紅斑及血管神經性水

13、腫。 少數(shù)患者有光敏反應。 4. 偶可發(fā)生：（ 1）癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識障礙、幻覺、震顫。 （2）血尿、發(fā)熱、皮疹等間質性腎炎表現(xiàn)。 （ 3）靜脈炎。（ 4）結晶尿，多見于高劑量應用時。（5）關節(jié)疼痛。 5. 少數(shù)患者可發(fā)生血清氨基轉移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細胞降低，多屬輕度，并呈一過性?！窘伞繉Ρ酒芳胺Z酮類藥過敏的患者禁用。 【注意事項】 1 本品宜空腹服用，并同時飲水 250ml2. 由于目前大腸埃希菌對諾氟沙星耐藥者多見，應在給藥前留取尿標本培養(yǎng)， 參考細菌藥過敏結果調整用藥。 3. 本品大劑量應用或尿 PH值在 7 以上時可發(fā)生結晶尿。為避免結

14、晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持 24 小時排尿量在 1200ml 以上。4. 腎功能減退者， 需根據腎功能調整給藥劑量。 5. 氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、 重度光敏反應。 應用本品時應避免過度暴露于陽光，如發(fā)生光敏反應需停藥。 6. 葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶缺乏患者服用本品，極個別可能發(fā)生溶血反應。 7. 喹諾酮類包括本品可致的重癥肌無力癥狀加重，呼吸肌無力而危及生命。 重癥肌無力患者應用喹諾酮類包括本品應特別謹慎。8. 肝功能減退時， 如屬重度（肝硬化腹水） 可減少藥物清除， 血藥濃度增高，肝、腎功能均減退者尤為明顯，均需權衡利弊后應用，并調整劑量。 9. 原有中樞神經系統(tǒng)疾病患者， 例如癲癇及

15、癲癇病史者均應避免應用， 有指征時需仔細權衡利弊后應用。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】曾用猴進行繁殖研究，劑量高達人用量的 10 倍，發(fā) 現(xiàn)本品可致流產。該劑量在猴的血漿峰濃度（ Cmax）約為人的 2 倍。本品在動物中并未證實有致畸作用。然而，在孕婦并未進行合適的、有良好對照的研究，因 此本品不宜用于孕婦。 本品是否經乳汁分泌尚缺乏資料。 當乳婦應用本品時， 乳汁中不能檢出該藥。 然而，由于研究劑量較小， 且本類藥物的其他品種經乳汁分 泌，加之對新生兒及嬰幼兒潛在的嚴重不良反應， 乳婦應避免應用本品或于應用時停止哺乳。 【兒童用藥】本品在嬰幼兒及

16、18 歲以下青少年的安全性尚未確立。但本品用于 數(shù)種幼齡動物時，可致關節(jié)病變。本品不宜用于 18 歲以下小兒及青少年。 【老年用藥】老年患者常有腎功能減退，因本品部分經腎排出，需減量應用。 【藥物相互作用】1. 尿堿化劑可減少本品在尿中的溶解度， 導致結晶尿和腎毒性。 2. 本品與茶堿類合用時可能由于與細胞色素 P450 結合部位的競爭性抑制，導致茶堿類的肝清除明顯減少， 血消除半衰期延長， 血藥濃度升高， 出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動、抽搐、心悸等，故合用時應測定茶堿類 血藥濃度和調整劑量。 3. 環(huán)孢素與本品合用

17、， 可使前者的血藥濃度升高， 必須監(jiān)測環(huán)孢素血濃度， 并調整劑量。 4. 本品與抗凝藥華法林同用時可增強后者的抗凝作用，合用時應嚴密監(jiān)測患者的凝血酶原時間。 5. 丙磺舒可減少本品自腎小管分泌約 50%，合用時可因本品血濃度增高而產生毒性。 6. 本品與呋喃妥因有拮抗作用，不推薦聯(lián)合應用。 7. 多種維生素，或其他含鐵、鋅離子的制劑及含鋁或鎂的制酸藥可減少本品的吸收， 建立避免合用， 不能避免時在本品服藥前 2 小時，或服藥后 6 小時服用。 8. 去羥肌苷（ didanosine,DDI ）可減少本品的口服吸收，因其制劑中含鋁及鎂， 可與氟喹諾酮類螯合， 故不宜合用。 9. 本品干擾咖啡因的

18、代謝，從而導致咖啡因清除減少， 血消除半衰期延長， 并可能產生中樞神經系統(tǒng)毒性。 【貯藏】遮光，密封保存。 【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片 +藥品包裝用鋁箔， 10 粒板?！居行凇?24 個月。 物料衡算 物料衡算依據 物料衡算的準則就是質量守恒定律， 即“進入一個系統(tǒng)的全部物料必等于離開這個系統(tǒng)的全部物料，再加上過程損失量和在系統(tǒng)中積累量” 。依據質量守恒定律，對研究系統(tǒng)作物料衡算，可由下式表示：∑ G進=∑G出 +∑ G損+∑G積其中式∑ G進——輸入物料量總和； ∑ G出——輸出物

19、料量總和； ∑ G損——總的物料損失量； ∑ G積——系統(tǒng)中的積累量。 物料衡算范圍 年產 1 億粒諾氟沙星膠囊，單粒膠囊重片；年工作日 250 天，單班生產。假 設每一步驟中物料的損耗率為 1%，不合格品量為 %，則物料衡算過程及結果（以 日常量為基準） 物料衡算結果 （a）年產粒量為： 1 億粒 = 109= 108 g （b）日產粒量為： 108 250=84000g （c）假設外包不損失，則內包時物料質量 84000 =84840g （d）設填充損失 1%，則填充時物料質量 84840=

20、 （e）不合格品排除之前物料質量： = （f ）整?？偦鞎r： = （g）干燥時總質量： = （h）干燥后含水量為 3%，則絕干物料質量： = （i ）干法制粒時，要得到比較均勻的顆粒，物料含水量一般為 3%-8%。假設含水量為 5%，則制粒時的質量： = （ j ）需要原料總質量： =91500g （ k）固每年所需原料總質量 91500250=g=22875kg （ l ）由于包裝材料采用鋁塑包裝， 10 粒 / 板 2 板/ 盒 200 盒/ 箱=4000 粒/ 箱 （m）所設包裝箱損耗率為 5%，則年

21、產諾氟沙星膠囊 / 箱=1 109 4000= 個 設備的選型 設備選型的依據 （a）設備符合國家有關政策，可滿足藥品生產的要求，保證藥品生產的質 量，安全可靠。易操作、維修及清潔。 （b）設備的性能參數(shù)符合國家、行業(yè)或企業(yè)標準，與國際先進只要設備相 比具有可比性，與國內同類產品相比具有明顯的技術優(yōu)勢。 （c）具有完整的、符合標準的技術文件。 生產設備選型 設備型號見表 2： 表 2 設備型號 名稱 型號 單位 數(shù)量 生產動力 萬

22、能粉碎機 30B 臺 1 100-300kg/h 振蕩篩 ZS-515 臺 1 60-1300kg/h 熱風循環(huán)烘箱 CT-C-II 組 2 ---- 三維運動混合 SYH-800 臺 1 72升-批 機 全自動硬膠囊 NJP1200D 臺 2 1200 粒/min 充填機 1/1000 電子天 JA1003 臺 1 ---- 平 膠囊拋光機 CYJ-150 臺 2 ---- 全自動鋁塑包 DPP25-DII 臺 2 30 萬粒 /h 衣裝機

23、捆札機 MH101A 臺 1 ---- 車間設計 固體制劑車間設計原則及技術要求工藝設計在固體制劑車間設計中起到核 心作用，直接關系到藥品生產企業(yè)的驗證和認證。 貳仟關系到車間建成后的生產、 管理、安全和經濟效益 車間布置的依據 （a）根據 GMP及其《潔凈廠房實際規(guī)范》（GB50073-2001) 和國家關于建筑、 消防、環(huán)保、能源等方面的規(guī)范設計。 （b）固體制劑車間在廠區(qū)中布置應合理， 硬是車間人流、物流出入口盡量與廠區(qū)人流、物流道路相溫和，交通運輸方便、 猶

24、豫固體制劑發(fā)塵量較大其總圖位置應不影響接近級別較高的生產車間如大輸 液車間等。在生產過程中產生的容易污染環(huán)境的廢棄物的專用出口， 避免對原輔 料和內包材造成污染。（c）若無特殊要求，生產內別為丙類，耐火等級二級。潔 凈度 300000 級、溫度 18℃ ~26℃、相對濕度 45%~65%。（d）粉碎機、整理機、混 合制粒機等需設置除塵裝置。 熱風循環(huán)烘箱、 高效包衣機的配液需排熱排濕。 個 工具清洗間墻壁、地面、吊頂要求防霉且耐清洗。 車間的布置要求 車間各種設備和設施的布置對其費用，技術經濟指標和操作人員的工件條 件

25、有重要影響。對車間平面布置的基本要求是： （a）在保證現(xiàn)行有關規(guī)定，安全生產和工業(yè)衛(wèi)生的情況下，所有工藝設備 和其它設施的占地面積應當最小。 （b）在完成生產工序的前提下，工藝設備的數(shù)量應當最少，因此要選擇最 佳的生產工藝流程，正確地安排生產線內和線外的加工工序。 （ c) 車間內部的金屬貨流合理，避免回運和交叉運輸，或者將其減少到最低限度。 (d) 具有擴大和革新生產的可能性 (e) 具有通風和向主要部位提供能源的必要條件 (f) 工藝設備，其它設施及其管路系統(tǒng)的維修方便，安全。上述各種因素互有影響，其中每一

26、種因素都要從技術，動力，運輸和其它方面加以綜合考慮。 設備的布置 ?（ a）設備應精良可能按照工藝流程的順序進行布置， 要保證水平方向和垂 直方向的連續(xù)性，避免無聊的交叉往返。充分利用廠房的垂直空間布置。 （b）檢修要求在布置設備是，不僅要考慮設備資深所占的位置，而且要考 慮相應的操作位置和運輸通道。 （ c）安全距離設備與設備之間以及設備與建筑物之間還應有一定的安全距離。全距離的大小不僅與設備的種類和大小有關， 而且與設備上連接管線的多少和管徑的大小及檢修的頻繁程度等因素有關。 （ d）滿足土建要求凡屬笨重設備以及運轉時會產生很大的震

27、動的設備，應竟可能布置在廠房的底層。 有劇烈震動的設備， 其操作臺和基礎等不得與建筑物的柱、墻連在一起，以免影響建筑物的安全。 潔凈車間設計 100000 級：采用初、中效、高效空氣凈化過濾，頂部送風，墻側回風。同 進時每天上班提前 1 個半小時開啟臭氧滅菌器對潔凈區(qū)空氣進行滅菌 1 小時，滅菌完 30 分鐘后人員才可進入潔凈區(qū)，潔凈區(qū)溫度應控制在 18℃ -26 ℃，濕度應控制中 45%-65%。見表 3： 表 3  潔凈車間設計 潔凈級別  塵粒最大允許數(shù) 

28、 /M3  微生物最大允許數(shù) ≥μ m  5≥μ m  沉降菌 100000 級  60000  15 3 總結 諾氟沙星膠囊為第三代喹諾酮類藥物， 主要成份為諾氟沙星， 該藥品具有抗菌譜廣、作用強的特點，尤其對革蘭陰性菌，如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、奇異變形桿菌、產氣桿菌、沙門氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有強的殺菌作用，其最低抑菌濃度（ MIC）遠較常用的抗革蘭陰性菌藥物低。對于金色葡萄球菌，本品的作用也較慶大霉素為強。 本設計的主要目的是設計年產 1 億粒諾氟沙星膠

29、囊制劑車間。主要內容包括：諾氟 沙星膠囊的藥物介紹，利用所學知識進行諾氟沙星膠囊車間設計以及工藝研究。 進行諾氟沙星膠囊車間的工藝流程設計，設備選型，設備布置，能量及物料衡算，三廢處理。并設計諾氟沙星膠囊制劑車間流程圖， 諾氟沙星膠囊制劑車間的平面和里面布置圖， 所在廠區(qū)平面布置圖。本設計中所涉及到的關于諾氟沙星膠囊生產、 質量方面的標準和關于生產方面的設備的標準均采用最新管家標準 。 4 參考文獻 [1] 張珩 . 制藥工程工藝設計 [M]. 化學工業(yè)出版社，教材出版中心， [2] 洪建文 . 劉要武 . 測定諾氟沙星膠囊含量

30、的 HPLC法.《分析測試學報》1999 年第 5 期 . 廣東省藥品檢驗所 [3] 王靜康 . 化工過程設計 [M]. 第二版 . 北京：化學工業(yè)出版社， [4] 陳木洲 . 江丹娜 . 黎煥弟 . 諾氟沙星膠囊制備工藝與質量研究 . 《按摩與康復學》 2011．7 [5] 王志祥 . 制藥工程學 [M]. 化學工業(yè)出版社 . 2009 設計評語： 指導教師： 2014年 6月 日

31、 成績評定： 備注： 化學化工學院課程設計評分表（Ⅰ ) 專業(yè)班級 材料化學 1101 姓名 高首威 評價 評價要素 評價內涵 單元 能獨立查閱文獻資料，并能合理 文獻查閱與 地運用到課程設計之中；能將所 知識 知識運用能 學課程（專業(yè)）知識準確地運用 水平 力 到課程設計

32、之中，并歸納總結本 30% 課程設計所涉及的有關課程知識 課程設計方 課程設計整體思路清晰，課程設 案設計能力 計方案合理可行 與課程設計任務書題目相符，內 文題相符 容與文題相符 整體思路清晰，結構合理，層次 說明 寫作水平 分明，語言表達流暢，綜合概括 書質 能力強 量 符合課程設計說明書的基本要 50% 求，用語、格式、圖表、數(shù)據、 寫作規(guī)范 量和單位及各種資料引用規(guī)范 （符合標準）；符合課程設計規(guī) 定字數(shù)  學號 0126 滿

33、分 評分 20 10 5 30 15 學習 表現(xiàn) 20%  工作量 學習態(tài)度  課程設計工作量飽滿，能按時完 成課程設計規(guī)定的工作量 學習態(tài)度認真，遵守課程設計階 段的紀律，作風嚴謹，按時完成 課程設計規(guī)定的任務，按時上交 課程設計有關資料  10 10 指導教師評定成績： 實評總分  ；成績等級 指導教師（簽名） 注：按優(yōu)（  90-100  分）、良（ 80-89  分）、中（ 70-79  分）、及格（  60-69  分）、不及格（  60 分 以下）五檔制評定成