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1、 多肽類凍干粉針劑制藥工藝及車間設計 摘要： 本作品參考了相關工程技術文獻對潔凈廠房的設計、驗證要求，確定了多肽類凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝、各風險控制區(qū)的潔凈級別，并根據(jù)物料衡算結果和設備選用原則對主要的生產(chǎn)設備進行了選取。根據(jù)設計要求，作品在已有建筑物的基礎上，對工藝房間進行了合理的布局，對人、物流走向也做出了明確的規(guī)定，并給出了布局原則。此外，作品還對車間技術要求、工廠運行模式、工藝用水系統(tǒng)的設計、空調(diào)凈化系統(tǒng)的設計、人員更衣程序、項目日程等作了說明，對各個項目進行了驗證，設計出了一套符合新版GMP和用戶要求的車間設計方案。 工藝流程按典型的凍干粉針制劑生產(chǎn)流程考慮，設備的選型按

2、照批生產(chǎn)能力以及新版GMP的要求進行選擇，廠房布局以及人物流走向按照新版GMP進行設計。此外，所有設計也都遵循了節(jié)約能源，減少廢物排放的原則。 關鍵詞：多肽類凍干粉針制劑車間；新版GMP；設計；驗證。 全套圖 紙加扣 3346389411或3012250582目錄 1總論 6 1.1多肽的概念及簡介 6 1.2多肽藥物的特性 6 1.3化學合成多肽行業(yè)發(fā)展概況 6 1.3.1國際化學合成多肽行業(yè)發(fā)展概況 6 1.3.2 我國化學合成多肽行業(yè)現(xiàn)狀 7 2工藝概述 8 2.1西林瓶清洗、轉運工藝 9 2.2膠塞清洗滅菌、轉移工藝 9 2.3 鋁蓋的清洗工藝 10

3、 2.4藥液配制工藝 10 2.4.1稱量 10 2.4.2配液 10 2.4.3配液系統(tǒng)的CIP和SIP 11 2.5無菌灌裝工藝 11 2.5.1無菌灌裝流程 11 2.5.2灌裝機與藥液管道的CIP和SIP 12 2.6藥液灌裝、凍干后半成品轉移工藝 12 2.7凍干工藝 13 2.7.1預凍 13 2.7.2一次干燥 13 2.7.3二次干燥 14 2.7.4密封保存 14 2.8軋蓋、燈檢、貼簽、裝箱 14 2.9器具清洗滅菌工藝 15 2.10隔離技術（cRABS方式） 16 3 潔凈級別 17 3.1 執(zhí)行標準和規(guī)范 17 3.2潔凈等級的分類

4、 17 3.3潔凈區(qū)平面分布圖 19 4 物料衡算與設備選型 19 4.1計算基準 19 4.2物料計算 20 4.3設備選用原則 23 4.4設備選型計算 23 4.5設備一覽表 25 5 工藝設備的平面布局分析 28 5.1總述 28 5.2設備廠房布置所遵循的原則 28 5.3車間工藝平面布局圖 30 5.4工藝設備平面布局的優(yōu)化設計 31 6人流、物流設計分析 32 6.1總述 32 6.2人員流動方向的設計所遵守的原則 32 6.3物料流動方向的設計所遵循的原則 33 6.4車間人流物流走向圖 33 6.5人流物流的優(yōu)化設計 33 7 技術要求

5、34 7.1廠房技術要求 34 7.2車間一般技術要求 35 7.3潔凈車間技術 35 7.4工藝生產(chǎn)技術要求 36 7.4.1稱量 36 7.4.3西林瓶的清洗 37 7.4.4膠塞的清洗和滅菌 37 7.4.5藥液灌裝系統(tǒng) 38 7.4.6凍干系統(tǒng) 38 7.4.7軋蓋 39 7.5輔助生產(chǎn)技術要求 39 7.5.1壓縮空氣系統(tǒng) 39 7.5.2氮氣系統(tǒng) 39 7.5.3水系統(tǒng) 39 7.6清洗滅菌技術 40 8人員更衣規(guī)定 40 8.1一更 40 8.2二更 40 8.3三更 41 8.4人員進出潔凈區(qū)流程示意圖 42 9工廠運行模式 42 9

6、.1年度生產(chǎn)量安排 42 9.2工作班制 42 9.3生產(chǎn)日程安排 43 1總論 1.1多肽的概念及簡介 多肽是指由氨基酸用肽鍵連接而成的一類化合物，其在連接方式上與蛋白質(zhì)相同，通常將少于100個氨基酸組成的化合物稱為多肽，而由100個以上氨基酸組成的為蛋白質(zhì)。 多肽是涉及生物體內(nèi)各種細胞功能的生物活性物質(zhì)，是生命活動不可或缺的參與者，涉及激素、神經(jīng)、細胞生長和生殖等各個領域，其重要性在于廣泛參與并調(diào)節(jié)體內(nèi)各系統(tǒng)、器官和細胞功能活動。隨著生物技術的高速發(fā)展，多肽已成為繼基因之后又一個重要的生命科學研究領域。目前多肽產(chǎn)品已廣泛用于醫(yī)藥、食品、保健品、化妝品、生物材料、生物農(nóng)藥等眾

7、多領域。其中，在醫(yī)藥領域已開發(fā)的多肽藥物分為治療藥物、診斷藥物和預防藥物。由于多肽治療藥物具有高活性、低劑量、低毒性的特點，能夠廣泛應用于內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等。 1.2多肽藥物的特性 目前市場上常見的西藥大多是小分子化學藥。相對小分子化學藥而言，多肽藥物在生物活性、特異性以及解決復雜疾病方面都優(yōu)于小分子化學藥；而多肽藥物相對蛋白質(zhì)藥物而言，穩(wěn)定性較好，純度高，成本較低?？傊?，多肽藥物的質(zhì)量控制水平接近于小分子化學藥，活性接近于蛋白質(zhì)藥物，綜合了兩者的優(yōu)點，宜用于解決小分子化學藥難以解決的復雜疾病，主要針對感染、腫瘤、代謝性疾病等未被滿足的醫(yī)療

8、需求。 1.3化學合成多肽行業(yè)發(fā)展概況 1.3.1國際化學合成多肽行業(yè)發(fā)展概況 多肽藥物在20世紀80年代曾是熱門領域，但后來由于其給藥途徑只能是注射而嚴重限制了其市場潛力。隨著多肽合成純化技術的日趨成熟，注射器技術和多肽制劑技術的進步，到20世紀90年代中期，人們對注射藥物接受度逐步提高，市場也逐漸認識到多肽藥物的高活性、高特異性、高安全性、開發(fā)成功率高等優(yōu)點，多肽藥物重新成為開發(fā)熱點。 化學合成多肽在醫(yī)藥行業(yè)上備受矚目，一方面是多肽類藥物的適應癥廣泛且療效顯著，主要應用于腫瘤類、新陳代謝類、心血管類、傳染病類等疾病的治療。另一方面多肽藥物因其較傳統(tǒng)藥物的開發(fā)成功率高，且隨著生

9、物技術和遺傳工程領域的迅速發(fā)展，多肽藥物將有可能取代越來越多的現(xiàn)存藥物。 1.3.2 我國化學合成多肽行業(yè)現(xiàn)狀 我國醫(yī)藥行業(yè)的市場化程度較高，競爭激烈。但就多肽藥物而言，受到工藝、 設備及技術等條件的限制，國內(nèi)具有大規(guī)模生產(chǎn)化學合成多肽藥物能力的企業(yè)較少，多肽藥物行業(yè)還處于供方市場，市場競爭相對緩和。目前我國多肽藥物仍以國外品牌為主，國外產(chǎn)品在我國多肽藥物市場占有較大的市場份額。而我國國產(chǎn)的多肽藥物均為仿制國外已過專利保護期或未在我國申請專利的多肽藥物。發(fā)達國家的化學合成多肽藥物大多還處于專利保護期內(nèi)。這些多肽藥物的專利保護期將在未來5至10年內(nèi)將陸續(xù)過期，這將為多肽仿制藥迎來新的市場機會

10、。 2工藝概述 本設計中，生產(chǎn)采用的是洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)工藝。該工藝極大地提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，滿足了多肽類凍干注射制劑的生產(chǎn)要求。 圖2-1 工藝流程框圖 2.1西林瓶清洗、轉運工藝 西林瓶在洗瓶機內(nèi)經(jīng)過純化水浸泡，超聲波洗滌，并用注射用水對瓶內(nèi)外壁多次淋洗，最后經(jīng)注射用水和無菌空氣沖洗、吹干，然后自動排瓶進入隧道式干熱滅菌機，在350℃左右溫度下進行潔凈空氣熱風循環(huán)連續(xù)干熱滅菌，并去除熱原物質(zhì)（20min左右）及冷卻處理；西林瓶干燥滅菌冷卻后，在A級（100級）層流保護下通過傳送帶進入A級區(qū)內(nèi)的分裝

11、機上。 2.2膠塞清洗滅菌、轉移工藝 1) 膠塞清洗、硅化和滅菌，干燥冷卻在全自動膠塞清洗機內(nèi)完成。 2) 在膠塞存放室拆除外包裝，逐袋檢查膠塞的質(zhì)量和數(shù)量，發(fā)現(xiàn)有異常情況立即反饋給車間并做好記錄。拆開內(nèi)包裝，再次檢查膠塞質(zhì)量，檢驗合格后，將膠塞投入全自動膠塞清洗機內(nèi)； 3) 用清洗劑CIP100清洗膠塞約10min； 4) 用純化水漂洗30min，分3次漂洗； 5) 注射用水漂洗10min； 6) 加硅乳液硅化10min； 7) 硅化后的膠塞，需用注射用水漂洗10min，分2次進行； 8) 將漂洗好膠塞的水質(zhì)進行檢查應合格，不合格應再漂洗1次； 9) 121℃、30分鐘純

12、蒸汽滅菌和真空干燥至水分標準； 10) 經(jīng)洗滌滅菌處理后的膠塞在A級（100級單向流）潔凈空氣的保護下出箱，并分裝于經(jīng)過濕熱滅菌處理的、無菌專用膠塞密封容器中，并將容器放置在膠塞暫存室內(nèi)，在驗證的保存有效期內(nèi)待用； 11) 處理后的無菌膠塞在取出操作時，必須確認設備入口門處于在關閉狀態(tài)、設備內(nèi)壓力和溫度回復到常溫常壓，同時應確認層流罩在開啟后層流穩(wěn)定狀態(tài)下(層流罩開啟后的時間需經(jīng)過驗證確定)，方可打開設備出口門； 12) 膠塞從膠塞處理設備出口運送到灌裝機的過程中，使用專用膠塞轉移桶，以保持膠塞滅菌后無菌性不受污染。 清洗程序：浸泡漂洗---硅化---漂洗---滅菌真空干燥。 2.3

13、 鋁蓋的清洗工藝 鋁蓋由倉庫領出，送至車間外清間脫外包裝并進行表面的清潔處理，然后進行漂洗、干燥滅菌處理，漂洗采用洗滌池人工操作，干燥則采用遠紅外回轉式滅菌器，其最高溫度達到120℃，干燥時間2h。干燥滅菌后的鋁蓋在100級單向流潔凈空氣的保護下進入設在生產(chǎn)區(qū)的潔凈鋁蓋暫存室。在軋蓋之前要進行抽樣檢查，合格的送至軋蓋機軋蓋。 2.4藥液配制工藝 2.4.1稱量 1) 從原輔料暫存室氣鎖室取出該批生產(chǎn)所需原輔物料，根據(jù)批生產(chǎn)指令在復核稱量室內(nèi)的單向流下用電子秤稱取輔料和原料（物料的稱取程序為先稱輔料后稱原料），并將其存放在雙層塑料袋內(nèi)封口后放置在加蓋塑料桶內(nèi)，送至配料室使用。 2) 根

14、據(jù)干燥的活性炭易污染環(huán)境的特性，在潤炭室內(nèi)設置的生物安全柜（抽風罩）內(nèi)稱取活性炭，然后用注射用水將活性炭濕潤，密閉活性炭容器后送至配料室。 3) 稱量過程產(chǎn)生的粉塵，經(jīng)初中效過濾后由管道直排大氣。 2.4.2配液 1) 物料混合前，將所有使用的容器具和組件進行有效的清潔滅菌處理，減少生產(chǎn)工藝中，下游工藝中的生物負載與內(nèi)毒素負荷。 2) 先按照藥品處方要求，注入配液量80%的無菌注射水至316L不銹鋼濃配灌內(nèi)，然后將稱量好的多肽原料藥與甘露醇加入濃配罐內(nèi)，在規(guī)定溫度條件下攪拌均勻，加入配液量0.1%的針用活性炭，加熱攪拌15min，攪拌均勻后靜置一段時間。 3) 將使用衛(wèi)生級潔凈輸送泵

15、將濃配后的液體壓濾通過雜質(zhì)過濾器，經(jīng)過脫碳處理后的濾液進入316L不銹鋼稀配灌中，加入無菌注射水至全量，攪拌使混合均勻，測定溶液的PH,加入磷酸二氫鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH=7，并進行含量，雜質(zhì)等半成品控制參數(shù)的檢驗。 4) 將藥液從稀配罐依次經(jīng)過0.45μm、0.22μm過濾器串聯(lián)過濾,過濾前后都要進行濾膜完整性檢驗符合工藝要求時，將藥液經(jīng)0.22μm除菌過濾器緩慢壓入無菌濾液接收罐內(nèi)。其具體工藝流程圖如下： 圖2-2 配液工藝流程圖 2.4.3配液系統(tǒng)的CIP和SIP 配液系統(tǒng)CIP由配液罐和注入到配液罐中的化學物品，再循環(huán)CIP溶液輸送泵，熱

16、交換器，多噴淋球，清洗溶液返回泵，壓縮空氣供排氣系統(tǒng)組成。 在線清洗(CIP)可使用0.4％CIP100清洗液或等效洗滌液、PW、WFI，具體清洗程序根據(jù)清洗驗證確定。清洗驗證也同時驗證清洗系統(tǒng)連接裝配方式。 在線滅菌(SIP) 把經(jīng)過清洗的濃配罐和稀配罐(氮氣口呼吸器)、工藝管道和過濾器組成的配料系統(tǒng)連結純蒸汽輸送管道接口和疏水排水系統(tǒng)進行濕熱滅菌（121.1℃，30分鐘），采用分段滅菌，讓同一流向的蒸汽穿過無菌界限，并在儲罐、管道和過濾器的最低點有疏水裝置，要求Fo>12；然后向配料系統(tǒng)內(nèi)通入無菌壓縮空氣，將管道中蒸汽冷凝水排出，并將整個系統(tǒng)吹干。并使系統(tǒng)對外界處于正壓狀態(tài)，避免空氣污染

17、。 2.5無菌灌裝工藝 2.5.1無菌灌裝流程 1) 在A級(100級)層流保護下的西林瓶通過傳送帶進入灌封機上。 2) 從器具暫存室取出已滅菌各種器具，在A級打開內(nèi)包裝，連接灌裝機入口泵，啟動灌裝機。 3) 膠塞采用膠塞清洗滅菌、轉移方式至分裝機的加塞器旁，在A級層流下對接，通過物料口用手套管操作手把膠塞倒入分裝機的加塞器上。 4) 采用聯(lián)動線的生產(chǎn)方式，無菌過濾的溶液采用自動分裝直線液體分裝機（十個分裝頭，流速穩(wěn)定，藥液的分裝精度可控制在±1.0%范圍內(nèi)）進行灌裝，自動半上塞，自動整列。 5) 裝量差異限度控制在±1.5%。充填完畢進入半上塞機，整列機，進行半上塞（開口間隔2

18、~3mm），整個過程在100級層流下進行。 6) 半加塞后的西林瓶，在層流保護下通過自動進料系統(tǒng)送至凍干機。 2.5.2灌裝機與藥液管道的CIP和SIP 1) CIP設計 在灌裝前，對灌裝機藥液接觸部分進行在線清洗。CIP使用0.4％CIP100清洗液，PW，WFI。裝機的輸送藥液系統(tǒng)清洗，再用注射用水進行清洗。 2) SIP設計 使用純蒸汽對灌裝機從緩沖罐到灌裝頭進行濕熱滅菌。灌裝緩沖罐帶藥液，氮氣和呼吸3個過濾器。SIP時，所有過濾器也進行滅菌，即滅菌到過濾器上游。滅菌后在驗證的時間內(nèi)使用。 2.6藥液灌裝、凍干后半成品轉移工藝 半成品轉移工藝采用固定式自動裝載進料和卸料方

19、式，該系統(tǒng)由自動進料系統(tǒng)（與上游灌裝機相集成銜接）、自動進料理瓶系統(tǒng)（實現(xiàn)西林瓶的自動嵌套整列功能）、自動進料過度橋系統(tǒng)（實現(xiàn)與凍干機隔板精確對接功能）、自動出料系統(tǒng)（實現(xiàn)西林瓶的自動卸載功能）、出料集成系統(tǒng)（與下游軋蓋機相集成銜接）、cRABS隔離系統(tǒng)、控制系統(tǒng)組成，其制備流程如下： 圖2-3 自動進出料系統(tǒng)制備流程圖 1) 從灌裝線取料到進料集成系統(tǒng)，經(jīng)自動進料理瓶系統(tǒng)，灌裝后送至凍干機。 2) 從凍干機取料到自動出料系統(tǒng)，再經(jīng)出料集成系統(tǒng)取卸料至軋蓋機。 3) 無菌保護考慮：封閉RABS系統(tǒng)保證物料在運輸?shù)倪^程中處在百級層流保護狀態(tài)。 2.7凍干工藝 對凍干箱進行在線清洗和

20、在線滅菌并經(jīng)檢驗合格后，將無菌灌裝后的制品放入凍干箱內(nèi)，按照以下過程進行制品的冷凍干燥。 2.7.1預凍 首先通過DSC（差式掃描量熱法）測得制品的共晶溫度、玻璃化轉變溫度（Tg），通過凍干顯微鏡和介電分析測得制品的塌陷溫度（Tc）。根據(jù)預凍溫度須低于制品的玻璃態(tài)轉變溫度的原則，確定預凍的最終溫度。采用凍干機板層冷凍的方法，根據(jù)多肽類物質(zhì)的特性，慢速（1℃/min左右）凍結至已確定的最終預凍溫度，保持2-3h，保證冷凍完全。 2.7.2一次干燥 1) 預凍結束后，對制品加熱，同時用真空泵抽真空，使其中被凍結成冰的自由水直接升華成水蒸氣。待成品中看不到冰時，則可認為一次干燥已完畢，此時

21、制品溫度迅速上升，接近板溫，制品中最初水分的90%以上已被除去。 2) 一次干燥中制品溫度的控制:將凍干的一次干燥過程控制在Tg以下進行。 3) 一次干燥中冷阱溫度的控制:冷阱表面溫度控制在-40～-50℃之間。 4) 一次干燥中的真空度:一次干燥中真空度應維持13.33-26.66pa。采用循環(huán)壓力法，控制真空系統(tǒng)的壓力在該范圍內(nèi)上下波動。 2.7.3二次干燥 在二次干燥過程中，板層溫度以每小時5℃-10℃的速度增加，制品溫度應該迅速升至板層溫度或以上，但不得高于制品允許的最高溫度。 2.7.4密封保存 充無菌潔凈氮氣破壞真空及保護制品。箱內(nèi)240kg壓力下自動全上塞，

22、密封性好。嚴格保證藥品無菌、無熱原及杜絕其他異物進入，排除人為污染的可能性。 2.8軋蓋、燈檢、貼簽、裝箱 1) 將凍干箱內(nèi)的制品用滅菌后的鋁蓋軋蓋（產(chǎn)品軋蓋前進行藥品澄明度抽檢，合格后方準許軋蓋）。 2) 本工藝采用全自動燈檢機對產(chǎn)品進行檢測。全自動燈檢機分別對產(chǎn)品進行凍干塊異物檢測、西林瓶外觀檢測、HGA檢測，有效排除各種常規(guī)異物，剔除不良產(chǎn)品。 開始 進瓶（與前段設備連線） 瓶子被輸送機構送至塔輪 瓶子旋轉檢測部分工位 瓶子送到星輪 瓶子檢測部分工位 分類 剔除瓶子 剔除收集盤 合格品收集盤 流程結束 否 是 圖2-4 燈檢流程示意圖 燈檢項目

23、： a. 凍干產(chǎn)品 i. 凍干產(chǎn)品表面的纖維、毛發(fā)、深色異物、玻璃屑等異物。 ii. 由于凍干不良造成產(chǎn)品液化、凍干塊塌陷、粉化及成型不良等。 b. 西林瓶外觀檢測 i. 瓶身玻璃瑕疵。 ii. 西林瓶軋蓋不良、無膠塞、無塑蓋等。 c．HGA 檢測 i. 檢測產(chǎn)品由于封口不良或各種因素造成產(chǎn)品真空度不足現(xiàn)象，并針對 不良產(chǎn)品予以剔除。 ii. 針對凍干產(chǎn)品或預充氮的液體產(chǎn)品。 專職質(zhì)檢員隨機取樣抽檢鑒定合格后登記質(zhì)量、數(shù)量情況。若不能即時包裝，將藥品儲存在低于30℃的房間里避光妥善保存直到包裝。 3) 使用不干膠自動貼簽，自動定位，達優(yōu)等品要求。 4) 按要求堆碼入

24、箱、入庫、待檢。 2.9器具清洗滅菌工藝 1) 直接或間接接觸藥液的容器能進行在線清洗的均通過CIP方式清洗，可拆的器具采用先人工初洗，再經(jīng)器具清洗機精洗，以滿足清洗驗證的可驗證性。 2) B級無菌區(qū)域使用后的工、器具，通過B級無菌傳遞室和C級潔凈傳遞室的傳遞窗送至待清洗暫存室。 3) C級使用后的工、器具通過C級器具氣鎖室送至待清洗暫存室，經(jīng)過用初步手工清洗后，放入器具清洗機進行自動清洗。 4) 可先使用專用的清洗液清洗處理，然后再用純化水進行清洗，最后用WFI進行清洗并在單向流的保護下裝配或包扎，具體方法根據(jù)清洗驗證定，而清洗驗證內(nèi)容應包括驗證器具清洗機內(nèi)的裝載方式，但在滅菌前，

25、須進行3M的無菌雙層密封包裝。 5) 洗滌后的工器具，在器皿暫存室干燥，并根據(jù)工藝和器具的特性在濕熱或干熱滅菌柜內(nèi)滅菌，根據(jù)驗證設定裝載的形式和滅菌程序。 6) 進入C級非無菌區(qū)域的工器具在C級非無菌區(qū)域出箱，通過在C級的工器具氣鎖室取除外包裝，在C級工器皿暫存室待用。 7) 進入B級無菌區(qū)域的器具在A級單向流空氣保護下，打開設備出口門出箱，在經(jīng)過驗證的有效期時間內(nèi)無菌器皿暫存室待用，送入各工藝使用點。C級和B級區(qū)域的物品、器具、潔具必須分柜或分鍋滅菌。 8) 所有器具在滅菌前，都應進行適當?shù)臒o菌包裝。 9) 除配液罐和無菌藥液儲罐之外的所有器具，在濕熱滅菌前須使用適用于蒸汽和環(huán)氧乙

26、烷兩種方式滅菌的呼吸材料包裝，對需要傳入A/B級使用器具也必須進行雙層包裝。 10) 器具包裝好后使用無菌袋封口機封口。 11) 器具存放室內(nèi)設置局部排風除濕系統(tǒng)，以保存室內(nèi)的相對濕度。同時，排風系統(tǒng)應設置防止空氣倒灌裝置。 12) 滅菌設備應保證系統(tǒng)內(nèi)滅菌壓力的形成和保持；設備腔體可完全排水，排水應以漏斗開啟通大氣的形式與下水道連接（空氣隔斷）。 滅菌程序I： 托盤、底托盤、藥液接收器、乙醇消毒液儲罐、滅菌小瓶放置盒、灌裝泵、濾器具等（121℃、45min）。 滅菌程序II： ① 無菌衣類、頭罩、口罩、手套、清掃用具（擦布）（121℃、45min蒸汽滅菌+真空干燥4h）。 ②

27、 鋁塑復合鋁蓋（121℃、45min蒸汽滅菌+真空干燥4h）。 滅菌程序III： 橡膠塞（預備加熱+121℃、30min蒸汽滅菌+脈動真空熱風干燥4～7h）。 2.10隔離技術（cRABS方式） 采用隔離操作技術能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風險。本工藝中高污染風險（灌裝、藥品的轉移）的操作在cRABS系統(tǒng)中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應能保證相應區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設定標準。 B級/IS07區(qū)域為操作人員進入的關鍵環(huán)境，關鍵A級/IS05區(qū)域無菌工藝核心處于B級區(qū)域中，形成一個半密閉的正壓區(qū)域，增加局部單向流面積，具有一道由操作間正壓

28、控制的氣流屏障，有效阻擋外部污染；操作人員通過帶有手套箱部件傳遞口的聚碳酸酯門或屏風與A級/IS05區(qū)域無菌核心工藝實體隔離，進出口嚴格控制，限制人為干預局部以避免灌注時人員進入。 關閉cRBAS相關閥門后可實施充氣、熏蒸、表面消毒以消除微生物的污染。 3 潔凈級別 3.1 執(zhí)行標準和規(guī)范 （1）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版） （2）《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB 50457-2008） （3）《2010版-廠房設備GMP實施指南》 （4）《中國藥典》（2010版） 3.2潔凈等級的分類 表3-1 凍干粉針劑生產(chǎn)線工序潔凈級別表 級別 崗位或工序 優(yōu)先布局

29、序 A+B級區(qū) 1.西林瓶的滅菌出口，膠塞清洗滅菌后出口 2.滅菌后潔凈服、器具的出口 3.料液的灌裝和半加塞，凍干機的全加塞及出入口 4.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放 1 B級區(qū) 1.處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封 容器內(nèi)的轉運 2.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉運和存放 3.進行A級運轉操作運行監(jiān)視的作業(yè)區(qū) 2 C級區(qū) 1.灌裝前可除菌過濾的藥液的配制； 2.藥液的過濾。 3.灌裝及配料崗位的更衣間等 4.洗瓶，消毒，洗衣等 5.直接接觸藥品的包裝材料、器具

30、的最終清洗、 裝配或包裝、滅菌 3 E級區(qū) 產(chǎn)品的檢查、包裝、臨時保管，凍干機械室 洗凈前西林瓶等進入?yún)^(qū)域，辦公室，倉庫 4 F級區(qū) 原料、產(chǎn)品倉庫，包裝材料庫 5 G級區(qū) 制藥用水設備，空調(diào)設備機械室 6 潔凈級別說明: 1) 潔凈級別為B+A級，這種潔凈組合主要設置在藥液的灌裝機、軋蓋機、軋蓋機上部及其周圍區(qū)域，即帶有單向空氣流（層流）裝置的周圍環(huán)境要求為B級。以及西林瓶干燥滅菌冷卻后，在A級層流保護下通過傳送帶進入A級區(qū)內(nèi)的液體灌裝機上等區(qū)域。 2) 潔凈級別為C級，此區(qū)域設置安排在灌裝等高風險區(qū)域的外圍輔助區(qū)域，例如已滅菌的無菌藥品的取出暫

31、存區(qū)域，滅菌器具存放區(qū)域和人員的無菌更衣區(qū)域，灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制、過濾，有直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌，例如西林瓶的清洗、滅菌以及隧道烘箱的放置區(qū)域；膠塞的清洗、暫存以及滅菌的區(qū)域；進入以上區(qū)域的人員無菌更衣區(qū)域等。 3) 潔凈級別為E級，此類區(qū)域仍屬GMP管理區(qū)域，選擇該潔凈級別的區(qū)域主要是對潔凈度要求相對較低的區(qū)域，如產(chǎn)品的燈檢、貼簽、包裝室，凍干機械室，人員更換工廠制服區(qū)域。對于這類區(qū)域無明確的換氣次數(shù)要求，而相對于鄰近的低潔凈度區(qū)域的壓差只需保持為正壓即可。 4) 潔凈級別為F、G級，F(xiàn)級為一般管理區(qū)域，包括原料、產(chǎn)品倉庫，包裝材料倉庫；

32、G級則為車間外部區(qū)域，包括制水間，制氮間和空調(diào)機室。這類區(qū)域的換氣次數(shù)和相對于鄰近的低潔凈度區(qū)域的壓差均不進行規(guī)定，可根據(jù)藥品生產(chǎn)的實際情況來確定。 其中潔凈度高風險區(qū)域包括：灌裝、半加塞、軋蓋、滅菌物取出暫存環(huán)境。 3.3潔凈區(qū)平面分布圖 圖3-1 潔凈區(qū)平面分布圖 4 物料衡算與設備選型 多肽類凍干注射制劑生產(chǎn)的大部分過程是在無菌狀態(tài)下完成的，這就對設備提出更高的要求。合理的選擇設備不僅提高生產(chǎn)效率，而且對于保證產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義，根據(jù)凍干制劑A、B生產(chǎn)工藝，多肽類凍干注射制劑的主要設備有配液罐、西林瓶自動洗瓶機、隧道烘干滅菌機、膠塞清洗機、鋁蓋清洗機、灌裝加塞機、凍干機

33、、軋蓋機、貼簽機、濾膜完整性檢驗儀等。各設備的選擇都是依據(jù)物料計算進行的。 4.1計算基準 表4-1凍干制劑計算基準表 產(chǎn)品劑型 批量（批） 灌裝量（mL） 多肽原料藥(mg) 甘露醇（mg） 數(shù)量（瓶/批） A型 125 4 6 58 41000 B型 125 1 1.5 14.5 80000 總計 250 表4-2凍干制劑各生產(chǎn)過程的收率和耗損率 工序 收率/% 損耗率/% 洗瓶烘干 99 1 膠塞清洗 99.5 0.5 鋁蓋清洗 98 2 配液 98 2 灌裝加塞 99.5 0.5 凍干壓

34、塞 99.8 0.2 扎蓋 99.5 0.5 燈檢 99.8 0.5 貼簽包裝 99.8 0.2 4.2物料計算 根據(jù)凍干制劑計算標準表中信息， 由進口物料 =出口物料 +損失量，結合每步損失量，結合每步的損失可得到A劑型與B劑型物料計算過程（以批產(chǎn)量為準）。 圖4-1 A劑型物料衡算圖 圖4-2 B劑型物料衡算圖 4.3設備選用原則 1) 設備適合生產(chǎn)藥品的工藝要求，其容量滿足批量生產(chǎn)能力。 2) 設備機構簡單，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。 3) 設備的各種計量，檢測控制儀表適用范圍和精度符合生產(chǎn)要求，達到國家規(guī)定標

35、準。 4) 設備傳動部分密封良好，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險。 5) 對于生產(chǎn)過程有大量塵埃產(chǎn)生的設備要有良好的捕塵能力。 6) 在滿足生產(chǎn)要求的情況下，盡量選取生產(chǎn)歷史悠久，產(chǎn)品質(zhì)量高，信譽度高的國內(nèi)名牌制藥機廠的設備。 7) 設備材質(zhì)要求:生產(chǎn)設備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。 4.4設備選型計算 由于生產(chǎn)A、B兩種不同劑型的凍干注射制劑，所選設備應同時滿足A、B兩種不同劑型的需要。 1.灌裝機 每天生產(chǎn)凍干制劑80000瓶，根據(jù)物

36、料計算，在生產(chǎn)A、B兩種不同的凍干制劑中，需最大灌裝量81294瓶(4mL)。凍干生產(chǎn)一般藥液灌裝必須在4h內(nèi)完成，故實際設備生產(chǎn)能力必須達到： 81294瓶÷（4×60）min=340瓶/min 故設計選用生產(chǎn)能力為400瓶/min的西林瓶灌裝機一臺，可滿足要求。 2.凍干機 根據(jù)物料計算，每天生產(chǎn)4mL凍干制劑80000 瓶或7mL，一天一批，故凍干機必須滿足該能力,根據(jù)物料衡算，實際需要凍干量分別43419瓶（A型）、80887瓶（B型），則最大凍干面積約為： 80887x22x22x3.14/4x10^-6=30.4(m2) 選用一臺隔板層數(shù)為（13+1）隔板尺寸為2000

37、mmx1500mm凍干機即可符合要求；另根據(jù)工藝要求，7mL西林瓶灌裝藥液量為4mL，則每天每批凍干產(chǎn)品的藥液總量為4×10^-3×434719L=174L，同時結合制藥設備制造實際生產(chǎn)設備選用一臺生產(chǎn)能力為88600瓶/批（西林瓶直徑22mm），捕水能力為800kg凍干機即可滿足生產(chǎn)要求。 3.軋蓋機 根據(jù)物料計算，每班軋蓋80725瓶（B型）或者43332瓶（A型），每天操作一班4h生產(chǎn)，折合生產(chǎn)能力為： 80725瓶÷（4×60）min=336瓶/min 故設計選用生產(chǎn)能力為100-400瓶/min的軋蓋機2臺，可滿足要求。 4.貼簽機 根據(jù)物料計算，每班西林瓶貼簽量為80

38、160瓶，每天操作一班4h生產(chǎn)，折合生產(chǎn)能力為： 80160瓶÷（4×60）min=334瓶/min 故設計選用生產(chǎn)能力為400瓶/min的貼簽機，可滿足要求。 5.配料罐 根據(jù)凍干制劑工藝要求，7mL西林瓶灌裝藥液量為4mL，根據(jù)物料計算，本工程每天生產(chǎn)41000瓶，需配藥液41000×4 mL= 164L，考慮到生產(chǎn)過程損耗，實際每批配料量約為174L。配料罐的裝料系數(shù)取0.7，則其體積為： 174L÷0.7=248L 故設計選用300立升的316L不銹鋼配料罐，可滿足要求。 根據(jù)凍干配料要求，濃配料罐的體積一般是稀配罐的0.8～0.85倍，則濃配罐體積應為： 300L×0

39、.85=245L 考慮到設備的通用性，故本設計將選用兩臺體積均為300L的不銹鋼配料罐，作為凍干生產(chǎn)的配料罐。 6.膠塞清洗機 凍干制劑采用丁基橡膠塞,根據(jù)物料計算，每天膠塞處理量為81703只，故選用處理能力為100000支/批的清洗機，可滿足要求。 7.鋁蓋滅菌器 在生產(chǎn)過程中，根據(jù)物料計算，每天處理鋁蓋最多82373只，每天干燥1批，故設計選用2臺批處理能力為45000支/批的滅菌器。 4.5設備一覽表 表4-3 主要生產(chǎn)設備一覽表 設備名稱 型號規(guī)格 主要技術參數(shù) 材料 數(shù)量 制造廠家 凍干瓶 4mL 直徑22mm 低硼硅 　 滄州榮昌玻璃 西

40、林瓶 7mL 直徑22mm 　　低硼硅 　 滄州榮昌玻璃 打印電子地磅 DCS-XC-C 量程：500kg 打印功能 工作電源：220v,50HZ 不銹鋼 1 上海香川電子衡器有限公司 電子臺秤 　XK315A6系列XK3190-30型 量程30kg 打印功能 不銹鋼 2 上海香川電子衡器有限公司 稱量工作臺 　 1500x1500x1000單位（mm） 不銹鋼 2 　 濃配罐 300L 直徑：800mm，高度：600mm， 功率：0.55kw 1 杭州惠合機械設備有限公司 稀配罐 300L 直徑：800mm，高度：60

41、0mm， 功率：0.55kw 1 杭州惠合機械設備有限公司 鈦棒過濾器 ZH-T C450 過濾精度高符合GMP要求 　 1 海寧市鹽官正皓過濾器廠 藥液過濾器 聚醚砜濾膜過濾器 聚醚砜濾膜 濾膜孔徑0.45um 　 1 海寧市鹽官正皓過濾器廠 藥液過濾器 聚醚砜濾膜過濾器 聚醚砜濾膜 濾膜孔徑0.22um 　 　 海寧市鹽官正皓過濾器廠 濾膜完整性檢驗儀 Palltronic Flowstar IV 測量精確快速符合人體工程學 　 1 北京澤平科技有限責任公司 藥液輸送泵 2WG-251 　外形尺寸：540×300×300

42、mm 不銹鋼 1 　 壓力蒸汽滅菌器 YXQ-WF21 容積：0.5m3 外形尺寸：寬*常*高=1600×1340×1830mm 內(nèi)室尺寸：寬*長*高=1000×680×620mm 2 共創(chuàng)實業(yè)集團衡陽醫(yī)療器械有限公司 干燥滅菌器 DMH-2 外形尺寸：寬*長*高=2100*1250*2300 腔室尺寸：寬*長*高=900*900*1250； 2 南京鑫長江制藥設備有限公司 抗生素瓶洗烘灌封聯(lián)動線 　KLX2～20-C 生產(chǎn)能力：6000-27000pcs/h 外形尺寸：12000*2600*2340mm 　 1 楚天科技股份有限公司

43、 凍干機 CIP機型 外形尺寸：9410x2360x4200 層數(shù)：13+1 凍干能力：88600瓶/批（直徑22mm西林瓶） 隔板：2000x1500 功率：181kw 捕水能力：800kg 運行溫度：-55℃～70℃ 冷阱極限溫度：-70℃ 　 2 上海東富龍科技股多有限公司 A35全自動偵檢機 　A35 機器尺寸：3150mm*1950mm*1990mm 生產(chǎn)速度：最高可達300瓶/min 瓶尺寸：直徑：8-32mm； 1 中興利聯(lián)國際貿(mào)易（上海）有限公司 貼簽機 TKL400貼標簽機 生產(chǎn)能力：400瓶 /min 耗氣量：0.2m3/h

44、 印字氣壓：0.56Mpa 消耗功率：1.2 kW 不銹鋼 1 南京博健科技有限公司 膠塞清洗機 SYGS 生產(chǎn)能力：10000-100000支/批 去離子水壓力：0.3-0.4Mpa 滅菌溫度：循環(huán)風125±5℃ 時間：3h 外形尺寸：2500×2100×2400mm 不銹鋼 1 濟寧盛源超聲電子有限公司 鋁蓋滅菌器 　 生產(chǎn)能力：40000支/批 去離子水壓力：0.3-0.4Mpa 滅菌溫度：循環(huán)風125±5℃ 時間：3h 外形尺寸：2500×2100×2400mm 不銹鋼 2 濟寧盛源超聲電子有限公司 自動封箱機 GP-100 機械

45、尺寸: 1500x740x1425mm 封箱能力: ≥20箱/分 封箱尺寸: Max: ∞x500x600mm Min: 180x150x150 工作面高度: 650-700mm 電源: 220V,50Hz 鋼 1 上海金于機電有限公司 工藝用水設備裝置 包括反滲透裝置，過濾器，多效蒸餾水機，注射用水儲罐循環(huán)系統(tǒng)，輸送泵等 　 不銹鋼 1套 迦南科技有限公司 外包裝工作臺 防火板貼面 外形尺寸：2400×1200×750mm 　 　 　 洗滌池 　 洗滌池尺寸：800×600mm 不銹鋼 2 　 整衣工作臺 防火板貼面 外形尺寸：150

46、0×750×750mm 　 1 　 質(zhì)檢工作臺 防火板貼面 外形尺寸：1500×750×750mm 1 　 家用洗衣機 外形尺寸：600×600×650mm 洗滌量：5kg 烘干能力：3kg 不銹鋼 1 海爾 5 工藝設備的平面布局分析 5.1總述 廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計和布局。潔凈區(qū)、人員凈化、物料凈化和其它輔助用房應分區(qū)布置，同時應考慮生產(chǎn)操作、工藝設備安裝和維修、管線布置、氣流流型以及凈化空調(diào)系統(tǒng)各種技術設施的綜合協(xié)調(diào)。 5.2設備廠房布置所遵循的原則 1) 廠房安全出口一般不應少

47、于2個；潔凈廠房每一生產(chǎn)層或每一潔凈區(qū)的安全出口數(shù)量，均不應少于2個，且應分散均勻布置；從生產(chǎn)地點至安全出口不得經(jīng)過曲折的人員凈化路線。 2) 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險。 3) 倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。 4) 潔凈室或潔凈區(qū)內(nèi)只布置必要的工藝設備以及有空氣潔凈度等級要求的工序和工作室。 在

48、滿足生產(chǎn)工藝和噪聲要求的前提下，空氣潔凈度等級高的潔凈室或潔凈區(qū)宜靠近空氣調(diào)節(jié)機房，空氣潔凈度等級相同的工序和工作室宜集中布置。 潔凈室內(nèi)要求空氣潔凈度等級高的工序應布置在上風側，易產(chǎn)生污染的工藝設備應布置在靠近回風口位置。不同空氣潔凈度等級房間之間聯(lián)系頻繁時，宜設有防止污染的措施，如緩沖間、氣閘室、傳遞窗等。 5) 應考慮大型設備安裝和維修的運輸路線，并預留設備安裝口和檢修口。在布置設備時，不僅要根據(jù)設備的大小、結構和安裝方式以及人體尺度和人體活動所需的空間尺度，留出設備安裝、檢修和拆卸所需的的面積和空間，而且要考慮設備的水平和垂直運輸通道，以便設備能夠順利進出車間，并達到相應的安裝位置，

49、還要考慮堆放一定數(shù)量的原料、半成品、成品和包裝材料所需的面積和空間。 6) 設備與設備之間以及設備與建筑物之間還應留有一定的安全距離。安全距離的大小不僅與設備的種類和大小有關，而且與設備上連接管線的多少、管徑的大小以及檢修的頻繁程度等因素有關。設備的安全距離目前尚無統(tǒng)一規(guī)定，本車間內(nèi)的設備布置，設備的安全距離參考下表中的數(shù)據(jù)選取。 表5-1 設備安全距離 序號 項目 凈安全距離/m 1 泵與泵之間的距離 ≥0.7 2 泵與墻之間的距離 ≥1.2 3 泵列與泵列之間的距離(雙排泵間) ≥2.0 4 計量罐與計量罐之間的距離 0.4～0.6 5 車間內(nèi)貯

50、罐（槽）與貯罐（槽）之間的距離 0.4～0.6 6 換熱器與換熱器之間的距離 ≥1.0 7 塔與塔之間的距離 1.0～2.0 8 離心機周圍通道 ≥1.5 9 過濾機周圍通道 1.0～1.8 10 反應器上傳動裝置離天花板的距離（如攪拌器拆裝有困難時還應加大） ≥0.8 11 反應器底部距人行通道的距離 ≥1.8 12 反應器卸料口距離心機的距離 ≥1.0 13 起吊物品距設備最高點的距離 ≥0.4 14 往復運動機械的運動部件與墻之間的距離 ≥1.5 15 回轉機械與墻之間的距離 ≥0.8 16 回轉機械與回轉機械之間的距離

51、 ≥0.8 17 通廊、操作臺通行部分的最小凈空高度 ≥2.0 18 操作臺梯子的斜度 一般情況 ≤45° 特殊情況 ≤60° 19 控制室、開關室與爐子之間的距離 ≥15 20 工藝設備與通道之間的距離 ≥1.0 7) 車間內(nèi)除應具有生產(chǎn)的各工序用室，還應配置足夠面積的生產(chǎn)輔助用室。應設置工器具的洗滌、干燥、存放室，工作服的洗滌、整理、保管室，并配置制水間、消毒液配制間、空調(diào)機室、中間產(chǎn)品檢驗室、設備控制室等。輔助用室的合理設置是制劑車間GMP設計的一個重要環(huán)節(jié)。清潔工具間、容器具清洗間宜設在無菌作業(yè)區(qū)外，非無菌工藝作業(yè)的崗位不能布置在無菌作業(yè)區(qū)內(nèi)。清洗間的設

52、置，必須緊鄰無菌操作區(qū)，必須考慮待洗物品的傳送方便，路徑較短。滅菌后的物品必須在無菌生產(chǎn)區(qū)內(nèi)存放。消毒液可在單獨設置的消毒液配制間內(nèi)配制，也可在清洗間內(nèi)配制。各房間的布置還要有利于包括空調(diào)風管在內(nèi)的公用管線的布置。 8) 為便于操作人員讀取儀表和有關數(shù)據(jù)，在布置設備時，應盡可能使操作人員位于設備和窗之間，即讓操作人員背光操作。此外，特別高大的設備要避免靠窗布置，以免影響采光。 5.3車間工藝平面布局圖 圖5-1 車間平面布局圖（一樓） 5.4工藝設備平面布局的優(yōu)化設計 1) 本車間采用一條流水作業(yè)線布置，把從洗瓶到包裝的主要生產(chǎn)區(qū)以及與之配套的人員更衣、器具消毒和物料進出入通道

53、等輔助生產(chǎn)區(qū)布置在一樓，這樣可以減少設備入位時對人力、物力的需求，從而提高工程建設效率，縮短工期，同時減少工程任務，降低工程資耗。二樓廠房作為生產(chǎn)預留，主要用于企業(yè)將來的擴大再生產(chǎn)。 2) 根據(jù)企業(yè)的要求，車間設計了外圍參觀走廊。由于考慮到要盡可能多地讓參觀人員直接觀看到車間內(nèi)部的生產(chǎn)流程和生產(chǎn)操作，所以在布局時，將主要的生產(chǎn)流水線（如瓶塞的清洗，灌裝，凍干等）布置在了靠近走廊的一面，而房間靠近走廊一面的墻體則設置為玻璃鋼材質(zhì)，以方便人員的參觀學習。 3) 物料的進入通道分為外清、暫存和緩沖三個環(huán)節(jié)，其中外清間主要用于拆除物料的內(nèi)外包裝，并檢查物料當中有無不合格品；暫存間用于存放一定數(shù)量的

54、物料，減輕外清間和緩沖間的物料負荷，同時也可以作為過量物料的暫時存放和應急備料；緩沖間則是作為不同潔凈級別房間之間的緩沖而存在，此類房間的門均采用氣鎖的形式，以保證相鄰兩不同潔凈級別的房間不會相互污染。 4) 人員的進入通道按照潔凈室人員更衣規(guī)定和企業(yè)的相應要求設置為換鞋間、脫外衣間、穿潔凈衣間（進入C級區(qū)）、穿無菌衣間（進入B級區(qū)）、手消間和緩沖間。脫外衣間用于脫掉和存放工廠制服；手消間用于人員洗手和手消毒，此類房間（包括緩沖間）均為男女共用房間，這樣做避免了相同作用房間的重復布置，減少了所需占用的廠房面積，節(jié)省了公用工程的耗量。鋁蓋清洗人員的進入通道也避開了另外重新設置的舊模式，將其合并

55、入其他C級區(qū)人員的進入通道，這樣做簡化了車間布局，同時也節(jié)省了廠房空間。另外，人員由門廳進入車間的路線上設置了普通更衣室和整衣洗手室，人員在此處換上工廠制服，進入E級潔凈走廊。這樣設置的目的是為了減少人員自外部帶給潔凈區(qū)的污染。 5) 為避免交叉污染，B級區(qū)和C級區(qū)均設置有各自的器具清洗、滅菌和存放間，洗衣間以及消毒液配制間。 6) 原材料倉庫和成品倉庫均設置在車間北面，這樣可以起到避光的效果，有利于原材料和成品的低溫保存。原材料倉庫緊挨廠房的入口，方便了原材料的卸車和搬入；成品倉庫不但靠近廠房入口，而且緊鄰產(chǎn)品的最后一道工序——包裝間，使得包裝成品從車間到倉庫的轉運方便快捷，產(chǎn)品的分售也

56、容易便利。 7) 功能相近、潔凈級別相同的房間以及功能相配套的房間采取了集中布置的原則，例如物料的進入通道全部布置在生產(chǎn)區(qū)的東北角，配夜間緊鄰灌裝間設置。這樣做可方便對這些房間的統(tǒng)一管理，降低不同潔凈級別房間之間的交叉污染風險，縮短人員、物料到達目的車間的距離。 6人流、物流設計分析 6.1總述 車間工藝設備的平面布局應考慮到人流物流的走向問題，應堅持人流物流分開的原則，避免人流路線與物流路線相交叉。 任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進入的

57、，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。人流路線應避免往復交叉。 對于物流路線而言，應設置單獨的物料入口，物料傳遞路線應最短，物料進入潔凈區(qū)之前必須進行清潔處理。根據(jù)物料的性質(zhì)、形狀等特征設置凈化用室及相應設施。物料凈化用室的布置，應防止凈化后物料在傳遞過程中被污染。 6.2人員流動方向的設計所遵守的原則 1) 嚴格遵守無菌操作的理念； 2) 為人員移動提供足夠的空間，并根據(jù)建筑設計的規(guī)定，遵守相關的安全法規(guī)要求，設置必要的安全出口； 3) 禁止人員未穿潔凈、無菌衣在潔凈區(qū)內(nèi)進出，在潔凈無菌操作區(qū)域內(nèi)人員必須穿著潔凈、無菌工作服； 4) 在條件許可的情況下，可盡量采取人員單向流動

58、方式，防止交叉污染。同時，操作區(qū)域內(nèi)必須保證人員的安全和衛(wèi)生，尤其應注意防止無菌操作區(qū)域內(nèi)人員的無菌服裝進入較低級別區(qū)時被污染。 6.3物料流動方向的設計所遵循的原則 1) 布局應防止產(chǎn)品交叉污染，操作環(huán)境污染，有效處理產(chǎn)品和操作人員在潔凈室內(nèi)暴露的問題； 2) 理想條件下，產(chǎn)品、物料的流動方向最好采用單向流動； 3) 工藝生產(chǎn)過程中，產(chǎn)品成分應形成合理的流動，以避免產(chǎn)品混雜。 6.4車間人流物流走向圖 圖6-1 人流物流走向圖 6.5人流物流的優(yōu)化設計 1) 本車間設計中，除與燈檢、貼簽和包裝相關的人員可以直接進入相應的房間外，其他房間的人流走向大致為：潔凈室人員通過更

59、衣室進入相應級別的潔凈走廊，然后通過走廊進入到各個需要有人員操作的房間。人員更衣室的入口分為B級區(qū)入口和C級區(qū)入口兩個，這兩套更衣室的入口都布置在主要生產(chǎn)區(qū)的南面，靠近門廳處普通更衣室的出口。這樣布局縮短了人員走動的路線，實現(xiàn)了人流的單向流動。 2) 本車間設計中，物流的路線大致為：原材料從倉庫運出，送到相應的物料進入通道，隨后進入有相應需求的房間；西林瓶經(jīng)清洗、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢、貼簽和包裝等工序后，作為成品輸出到成品倉庫，不合格品進入到不合格品存放間。其中物料通道的入口緊鄰原材料倉庫，包裝間緊鄰成品倉庫，縮短了物料流動的路線，避免了長距離的運輸，降低了運送過程中破損、污染的風險。

60、3) 人員通道和物料通道分別設置在主生產(chǎn)區(qū)的南北兩面，從最大程度上避免了人流路線和物流路線的重疊交叉，降低了車間走廊人流物流的負荷，使生產(chǎn)工作可以高效有序地進行。 7 技術要求 7.1廠房技術要求 1) 隔離材

61、料:隔離材料應采用重量輕、光滑平整、易于清洗的鋁合金材料或聚苯乙烯彩色鋼板材料。 2) 墻壁：墻面要平整光滑，不留塵土易于清洗，用高品質(zhì)的防水涂料進行涂刷，潔凈級別維A、B級的潔凈室墻面貼彩色鋼板，內(nèi)墻面之間和天花板交界處做成圓角。 3) 地面：地面應鋪設有強度高、耐磨損、光滑平整、易于清洗材料鋪設，一般為現(xiàn)制水磨石地面，潔凈級別為A、B潔凈區(qū)地面采用環(huán)氧樹脂地面。放置工件周圍的地面上，不得有障礙物，不得有黃油、油液和水等污物。廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳a(chǎn)造成污染。 4) 地面排水：一般生產(chǎn)管理采用普通地漏，潔凈級別為C級的地面采用潔凈地漏，潔凈級別為A、B的潔凈區(qū)地面不設

62、地漏。排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。 5) 窗戶：一般采用鋼窗和鋁合金窗戶，窗戶與墻面交界處應做為斜角，潔凈為A、B的潔凈區(qū)窗子做成固定窗，窗玻璃與墻應做成同一平面，防止窗上積塵，且易于清洗。 6) 管路鋪設 ：車間的各種管道應地下敷設或架空敷設，不得敷設在地坪面上，管道應按《醫(yī)藥工業(yè)設備及管道涂色規(guī)定》噴涂不同的顏色，并標有流向標志。 7) 蟲害防治：廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入，應當采取必要的措施，例如為防止鼠類對藥品和物料造成的污染，地板與墻交接處應嚴密，必要時釘鐵皮。天花板的

63、板端也要嵌入墻中。穿墻的管道、電線四周應用水泥嚴密堵塞或釘上鐵皮為防止老鼠沿墻壁上爬，可在墻壁上釘18～24英寸（約45～60 cm）寬的光滑金屬防鼠板。同時應注意避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。 8) 車間通道：車間內(nèi)人行道寬度不得小于1m; 機動車通道寬為2～5m;人工運輸通道寬為2～3m。車間內(nèi)通道應保持暢通，不得堆放任何物品。 7.2車間一般技術要求 1) 濕度：制藥車間與藥品存貯的倉庫濕度的設置應根據(jù)生產(chǎn)要求和藥品的特性確定。一般來說，常溫庫的相對濕度保持在45%~75%之間，藥品在這種環(huán)境下存儲較為合適。 2) 溫度：車間內(nèi)的工作地點，車間的

64、具體溫度要根據(jù)生產(chǎn)藥品的要求設置。一般情況下冬季空氣溫度不得低于15℃，夏季空氣溫度一般不得高于32℃，車間應有良好的通風和防暑降溫措施。人員凈化及生活用室的溫度，冬季應為16－20℃，夏季為26－30℃。 3) 壓差：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈區(qū)之間的壓差應不低于10Pa。必要時，相同潔凈區(qū)內(nèi)不同功能房間之間應保持適當?shù)膲翰钐荻取? 4) 光照：潔凈室應根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室不宜低于150LX。對照度有特殊要求的生產(chǎn)部位可設置局部照明。 5) 噪音：非單向流的潔凈室的噪聲級（空態(tài)）應不

65、大于60dB(A)。單向流和混合流的潔凈室（區(qū)）噪聲級（空態(tài)）應不大于65dB(A)。 7.3潔凈車間技術 1) 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm的懸浮粒子時，應當進行調(diào)查。 2) 不同級別的潔凈室之間結合部位設有氣閘或傳遞窗。 3) 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)間隔窗戶為雙層密閉窗，門應嚴密。 4) 需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌。無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應當保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試以確。 5) 根據(jù)潔凈度級別

66、和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。 6) 潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。 7.4工藝生產(chǎn)技術要求 7.4.1稱量 稱量室內(nèi)的空氣應對相臨區(qū)域始終保持相對負壓狀態(tài)；在配制區(qū)外設置正壓物器氣鎖室,以減少粉塵對其它區(qū)域污染。 7.4.2配液 1) 在配制罐上的設置一個疏水性的除菌呼吸器，配制過程中，用單向流裝置保護罐開口進料區(qū)域。 2) 配液過程中的溫度、PH、色澤、壓力負荷生產(chǎn)要求。 3) 貯罐的排污連接全部采取了空氣隔斷，排氣、排污管道分開設置，避免由于排氣時產(chǎn)生的壓力，使排污管道回流出現(xiàn)虹吸倒流而產(chǎn)生交叉污染應。 4) 盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌(或除菌過濾)的間隔時間,建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下時限控制標準。避免由于灌裝時間的的長短，使過濾前藥液的微生物負荷存在