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1、 阿巴他塞凍干粉針劑 ChineseJournalofNewDrugs2007.Vo1.16No.22 ,'''''''''', :新藥述評(píng): IIIIIIIIII 阿巴他塞凍干粉針劑 中國(guó)藥雜志2007年第16卷第22期 白秋江,李巖峰,趙軍 (開(kāi)灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司醫(yī)院,唐山,063000) [關(guān)鍵詞]阿巴他塞;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;免疫球蛋白 [中圖分類號(hào)]R971.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B[文章編號(hào)]1003—3734(2007)22—1910—03 [通用名稱]abataeept,阿巴他塞 [商品名]Orencia [理化性狀]白色凍干粉末,美國(guó)藥典規(guī)定其 溶液應(yīng)為

2、澄清的無(wú)色至微黃色液體,pH值7～8,表 觀相對(duì)分子質(zhì)量為92000. [藥理作用]本品是一種可融合蛋白,由細(xì) 胞外域人T淋巴細(xì)胞關(guān)聯(lián)抗原4連接修飾的人類 免疫球蛋白片斷組成,由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng) 經(jīng)DNA重組制成.可與CD80和CD86結(jié)合,抑制 T淋巴細(xì)胞活性,并阻斷與CD28的相互作用.這 種相互作用提供T淋巴細(xì)胞完全活化所必須的協(xié) 同刺激信號(hào),抑制T細(xì)胞的激活.在類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎(RA)患者的滑膜腔中發(fā)現(xiàn)有激活的T淋巴細(xì) 胞. 本品10mg?kg劑量的臨床試驗(yàn)中,可觀察到 血漿中可溶性白介素2受體,白介素6,類風(fēng)濕因 子,c反應(yīng)蛋白,腫瘤壞死因子和金屬蛋白酶3

3、降 低,但作用機(jī)制尚不清楚. [藥動(dòng)學(xué)]對(duì)健康成年志愿者單次和RA患者 多次(d1,15,30給藥,每月重復(fù)1次)靜滴本品10 mg?kg的藥動(dòng)學(xué)研究見(jiàn)表1. 表1健康志愿者和RA患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 從表1可看出,健康志愿者與RA患者的藥動(dòng) 學(xué)參數(shù)相似.在RA患者,劑量從2～10mg?kg之 間,多次給藥后,c…和AUC成比例增加.血漿濃 度在60d后達(dá)穩(wěn)態(tài),平均谷濃度4(1～66)/.tg. mL一,且未發(fā)現(xiàn)蓄積現(xiàn)象. 群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示,本品的清除隨體重增加 而增加,不受年齡和性別影響. 尚無(wú)本品在兒童及肝腎功能不全的患者中的藥 一 1910一 動(dòng)學(xué)資料. [

4、適應(yīng)證]用于治療對(duì)其他藥物反應(yīng)欠佳的 RA. [用法與用量】體重<60kg:劑量為500mg; 體重60～100kg:劑量為750mg;體重>100kg:劑 量為1g;均在30min內(nèi)靜滴.首次注射后,在第2, 4周再注射,每4周循環(huán)治療1次.本品可單獨(dú)使 用,也可同其他抗風(fēng)濕藥合用. [藥物不良反應(yīng)]感染:在安慰劑對(duì)照試驗(yàn) 中,治療組和對(duì)照組感染發(fā)生率分別為54%和 48%,最常見(jiàn)的為上呼吸道感染,鼻咽炎,鼻竇炎,泌 尿系感染,流感及支氣管炎.嚴(yán)重感染(肺炎,蜂窩 組織炎,泌尿系感染,支氣管炎,憩室炎,急性腎孟腎 炎)發(fā)生率在治療組為3%,對(duì)照組1.9%.

5、 惡性腫瘤:在安慰劑對(duì)照的臨床研究中,1955 例患者,治療12個(gè)月后的惡性腫瘤的發(fā)病率治療組 與安慰劑組相似,分別為1.3%和1.1%.治療組有 4例肺癌患者,而安慰劑組無(wú).在本品的蓄積試驗(yàn) 中,在2688例患者中有8例肺癌和4例淋巴癌,其 中淋巴癌的發(fā)生率為人群中發(fā)病率的3～5倍.活 動(dòng)性RA患者本身發(fā)展成淋巴癌的機(jī)率較高.其他 惡性腫瘤包括皮膚癌,乳腺癌,膽管癌,膀胱癌,頸 癌,子宮內(nèi)膜癌,淋巴瘤,黑色素瘤,骨髓增生異常綜 合征,卵巢癌,前列腺癌,腎癌,甲狀腺癌,子宮 癌等. 與注射相關(guān)的不良反應(yīng)及超敏反應(yīng):與注射相 關(guān)的急性不良反應(yīng),在治療組更常見(jiàn),治療組為

6、 9%,安慰劑組6%,常見(jiàn)頭痛,頭暈,血壓升高. 在本品治療過(guò)程中,與注射相關(guān)的急性不良反 應(yīng)(介于0,1%～1%),包括心肺癥狀,如低血壓,血 壓升高,呼吸困難及哮喘,這些反應(yīng)為輕微至中度. 低于l%的患者因急性注射反應(yīng)而中斷治療.在對(duì) 照試驗(yàn)中,治療組有6例,安慰劑組有2例因急性注 射反應(yīng)而中斷治療. ChineseJournalofNewDrugs2007,Vo1.16No.22 在2688例患者參加的臨床試驗(yàn)中,有2例產(chǎn) 生過(guò)敏反應(yīng)或類似過(guò)敏反應(yīng).其他可能與過(guò)敏反應(yīng) 有關(guān)的反應(yīng)為低血壓,呼吸困難和蕁麻疹.這些反 應(yīng)出現(xiàn)在最初的24h內(nèi),發(fā)生率低于0.9%.

7、 慢性阻塞性肺病(COPD)患者的不良反應(yīng):在 研究V中,治療組和安慰劑組分別有37例(97%) 和17例(88%)COPD患者出現(xiàn)不良反應(yīng),包括 COPD惡化,咳嗽,干羅音及呼吸困難在內(nèi)的呼吸系 統(tǒng)癥狀的發(fā)生率較高,分別為43%和24%. 免疫抑制:包括本品在內(nèi)的抑制T細(xì)胞活性的 藥物,可影響宿主抗感染和抗腫瘤防御能力,因?yàn)門 細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng). 其他不良反應(yīng):發(fā)生率約大于等于3%.在對(duì) 照試驗(yàn)中,大于1%的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有頭痛, 鼻咽炎,頭暈,咳嗽,高血壓,背痛,呼吸困難,尿路感 染,皮疹及肢端疼痛等. 免疫原性:在使用本品治療2年以上的RA患 者中,用

8、酶聯(lián)免疫吸附法分析本品的完全抗體或細(xì) 胞溶解性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原cDNA片段抗體,結(jié) 果1993例患者中有34例產(chǎn)生上述抗體.但未觀 察到臨床反應(yīng)或不良反應(yīng)與抗體的相關(guān)性. [禁忌證]對(duì)本藥和其成分過(guò)敏者禁用. [藥物相互作用]甲氨蝶呤,皮質(zhì)激素,非甾 體抗炎藥,腫瘤壞死因子抑制劑對(duì)本品的清除無(wú) 影響. 與腫瘤壞死因子抑制劑合用,可增加感染的機(jī) 率,發(fā)生率為63%,而單用TNF抑制劑為43%,嚴(yán) 重感染的發(fā)生率分別為4.4%和0.8%.因此不 推薦兩藥合用,與抗RA藥阿那白滯素(anakinra, 商品名:Kineret)合用的研究資料不足,不提倡兩 藥合用. [注

9、意事項(xiàng)]①本品為不含防腐劑的低壓凍 干粉末,用前用10mL注射用水溶解,美國(guó)藥典規(guī) 定,應(yīng)使用無(wú)硅酮的一次性注射器,因?yàn)橐坏┦褂煤? 有硅化物的注射用水溶解,溶液會(huì)產(chǎn)生半透明微粒. 在溶解過(guò)程中應(yīng)盡量減少泡沫的生成,輕輕旋轉(zhuǎn)安 瓿使藥物溶解.不要長(zhǎng)時(shí)間劇烈振搖.溶解完全泡 沫消散后,溶液應(yīng)為無(wú)色至微黃色的澄清液體.如 有不溶性微粒,變色和異物,禁止使用.②本品可 增加感染復(fù)發(fā)的幾率,使患者處于慢性,潛在或局限 性感染的危險(xiǎn)之下,使用前應(yīng)慎重考慮.對(duì)新發(fā)感 染,要嚴(yán)密觀察,如果感染嚴(yán)重,需中斷本品治療. ③本品不能與疫苗合用,如需注射疫苗,需在停用 本品3個(gè)月后.④免疫抑制

10、療法,包括使用本品, 中國(guó)新藥雜志2007年第l6卷第22期 可屏蔽潛在結(jié)核患者的結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)果.尚無(wú)對(duì) 活動(dòng)性結(jié)核及潛在結(jié)核患者的研究資料.⑤COPD 患者使用本品治療發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)率增大,包括 病情惡化,支氣管炎,咳嗽和呼吸困難.同時(shí)患有 COPD和RA的患者使用本品,應(yīng)嚴(yán)密觀察患者呼吸 系統(tǒng)的功能.⑥老年,妊娠及哺乳期婦女慎用. ⑦尚未對(duì)兒童用藥進(jìn)行安全試驗(yàn).⑧在TNF抑制 劑治療改為本品治療時(shí)要注意觀察感染征象. [毒理學(xué)]在一項(xiàng)致癌研究中,小白鼠每周皮 下注射本品20,65或200mg?kg～,雄性注射84周, 雌性注射88周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3劑量組均可增加惡性

11、淋 巴瘤的發(fā)病率,雌性小白鼠乳腺腫瘤發(fā)病率增高 (中等至高劑量).這些小鼠分別感染了小鼠白細(xì) 胞增多病毒和小鼠乳腺瘤病毒.試驗(yàn)中藥物劑量分 別相當(dāng)于人體10mg?kg的0.8,2和3倍(曲線下 面積,下同). 在短尾猴中進(jìn)行的為期1年的毒理試驗(yàn)中,每 周靜滴本品50mg?kg(相當(dāng)于人體劑量10mg? kg的9倍),未發(fā)現(xiàn)與本藥有關(guān)的毒性反應(yīng).可觀 察到血漿IgG水平短暫下降,未觀察到淋巴瘤發(fā)生 和腫瘤發(fā)生前的形態(tài)學(xué)改變. 體外試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致突變作用.在接受治 療的患者中未發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞染色體變異.大鼠給予 劑量高達(dá)200mg?kg～,每隔3d1次(相當(dāng)于人體劑

12、量的11倍),亦未發(fā)現(xiàn)本品有致突變作用. [臨床評(píng)價(jià)]對(duì)≥18歲符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) 診斷標(biāo)準(zhǔn)的活動(dòng)性RA患者,進(jìn)行了5項(xiàng)隨機(jī),雙 盲,安慰劑對(duì)照試驗(yàn),以評(píng)價(jià)本品的療效及安全性 研究I評(píng)價(jià)122例至少使用過(guò)1種藥物治療方法失 敗的活動(dòng)性RA患者單獨(dú)使用該藥的效果,研究Ⅱ 和Ⅲ評(píng)價(jià)使用甲氨蝶呤,但療效不佳的患者的安全 性和效果,嚴(yán)重患者繼續(xù)服用甲氨蝶呤.研究Ⅳ評(píng) 價(jià)對(duì)腫瘤壞死因子抑制劑反應(yīng)不佳的患者的安全性 和效果,在隨機(jī)分組前停止使用腫瘤壞死因子抑制 劑,其他緩解癥狀的藥物繼續(xù)使用.研究V主要對(duì) 使用緩解風(fēng)濕的藥物但病情需要加用其他藥物治療 的患者的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),所使用

13、的藥物登記后繼 續(xù)使用. 前4項(xiàng)研究中,要求至少每項(xiàng)試驗(yàn)中有12例觸 痛患者及10例關(guān)節(jié)腫脹的患者,第5項(xiàng)研究對(duì)患者 無(wú)特殊要求.給藥方法為:本品或安慰劑在0,2,4 周時(shí)靜滴,每4周循環(huán)治療1次. 研究I的患者隨機(jī)分組,分別接受為期8周的 本品3種劑量(0.5,2或10mg?kg)或安慰劑治 一 1911— ChineseJournalofNewDrugs2007,Vo1.16No.22 療.研究Ⅱ中患者隨機(jī)分組,分別接受為期12個(gè)月 的本品2或1Omg?kg或安慰劑治療.其他3項(xiàng)研 究中,患者隨機(jī)按體重給予本品或安慰劑治療6個(gè) 月(研究Ⅳ),12個(gè)月(研究Ⅲ

14、,V),體重<60kg的 患者給與500mg,60～100kg的給與750mg,>100 kg的給與1g.治療3個(gè)月后,治療組達(dá)到ACR (AmericanCollegeofRheumatology)標(biāo)準(zhǔn)的百分比 ACR20,ACR50,ACR70均比安慰劑組明顯升 高. 研究Ⅲ中治療12個(gè)月后的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞的x 線攝影改變,總體尖銳評(píng)分(totalsharpscore)治療 組與對(duì)照組分別為1.21和2.32(P=0.012),侵蝕 評(píng)分(erosionscore)分別為0.63和1.14(P= 0.029),關(guān)節(jié)腔狹窄評(píng)分分別為0.58和1.18(P= 0

15、.09),均有顯著性差異J. 軀體功能的提高采用"健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù) (HAQ?DI)".在研究中,本品治療組HAQ.DI比安 慰劑組有極大提高.在研究Ⅱ的開(kāi)放式.標(biāo)簽研究 期內(nèi),軀體功能改善一直持續(xù)至3年. 健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)估用ShortForm.36(SF. 36)健康問(wèn)卷調(diào)查法進(jìn)行,結(jié)果治療組生活質(zhì)量明 顯高于安慰劑組…. [規(guī)格與包裝]凍干粉針劑:250mg [參考價(jià)格]每支488.9美元 [貯藏條件]2～8℃,避光保存 [生產(chǎn)企業(yè)]百時(shí)美施貴寶公司 [作者簡(jiǎn)介]白秋江(1969一),男,副主任藥師,主要從事 醫(yī)院藥學(xué)工作.聯(lián)系電話:(0315)3025

16、729,E-mail:b~1969 @o 中國(guó)新藥雜志2007年第l6卷第22期 [參考文獻(xiàn)] [1]SWEETBV.Abatacept[J].AmJHealthSystPharm,2006,63 (11):2065—2077. [2]WEISMANMH,DUREZP,HALLEGUAD,eta1.Reductionofin. flammatorybiomarkerresponsebyabataceptintreatmentofrheu- matoidarthritis[J].JRheumatol,2006,33(1):2162—2166. [3]WEINBLATTM,COM

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20、ptwhohaveinadequateresponsetoanti-TNFtherapyinadoub- le-blind,placebo-controlled,multicentrerandomizedclinicaltrial [J].Rheumatology(Oxford,England).2006,45(10):1238— 1246 編輯:王宇梅/接受日期:2007—08一l4 ^k' ★SanofiPasteur用于兒童的腦膜炎疫苗獲得FDA批準(zhǔn)賽諾菲-安萬(wàn)特(Sanofi-Aventis)公司的疫苗部SanofiPa8teur 于l0月19日宣布,其腦膜炎共軛疫苗(m

21、eningococcalconjugatevaccine,Menactra)獲得FDA批準(zhǔn),擴(kuò)大適應(yīng)證至包括2一l0歲 的兒童.該疫苗為A,C,Y和W.135群腦膜炎球菌多糖白喉類毒素結(jié)合物疫苗,是第一個(gè)也是惟一獲得美國(guó)FDA許可用于預(yù) 防腦膜炎球菌疾病的四價(jià)共軛疫苗,首次于2005年獲得FDA批準(zhǔn)用于ll一55歲的青少年和成年人的免疫接種.本疫苗可 針對(duì)引起腦膜炎球菌感染的5種(A,C,Y和W.135群腦膜炎雙球菌)最常見(jiàn)的細(xì)菌血清群提供預(yù)防.在美國(guó)尚無(wú)預(yù)防B群 腦膜炎球菌感染的疫苗. 此次FDA有關(guān)本疫苗用于2～l0歲兒童的批準(zhǔn)基于2項(xiàng)大型的隨機(jī),多中心,活性對(duì)照,改良的雙盲臨床

22、研究,以就該疫 苗與Men0mune.A/C/Y/W一135(A,C,Y和W一135群聯(lián)合腦膜炎多糖疫苗進(jìn)行安全性和免疫原性的比較.另l項(xiàng)在4～6歲兒 童中進(jìn)行的多中心開(kāi)放性研究評(píng)估了抗體對(duì)疫苗的記憶應(yīng)答,這些兒童在大約2年前已接種過(guò)Menactra疫苗.研究數(shù)據(jù)顯 示,該疫苗對(duì)2～l0歲兒童安全且產(chǎn)生免疫性.對(duì)所有4個(gè)血清群,與對(duì)照組相比,本品組免疫反應(yīng)明顯較大.此外,與對(duì)照 疫苗相比,本疫苗可較長(zhǎng)期地保持殺菌抗體,產(chǎn)生高親合力抗體,并建立免疫記憶.在6個(gè)月的對(duì)照隨訪后未見(jiàn)臨床顯著的不 良反應(yīng).罕有即刻反應(yīng),主要是注射部位局部發(fā)紅.各組的全身性反應(yīng)較為相似,且大多為輕微,可逆轉(zhuǎn)和短期.最常見(jiàn)的不 良反應(yīng)為注射部位疼痛和過(guò)敏. 來(lái)源:2007年1O月 一 1912—