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1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-----傾情為你奉上 阿司匹林（乙酰水楊酸）的合成綜述 1. 阿司匹林的簡(jiǎn)介 本文對(duì)阿司匹林 (Aspirin)的發(fā)現(xiàn)歷史與合成方法及現(xiàn)當(dāng)代的一些分析檢測(cè)手段作了對(duì)比分析，討論了他們的優(yōu)缺點(diǎn)，并著重探討了酸催化條件下的經(jīng)典合成的實(shí)施過程與改進(jìn)方案。 關(guān)鍵字： 阿司匹林 合成 表征 含量測(cè)定 化學(xué)名稱：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid 分子結(jié)構(gòu)式為：C9H8O4 分子相對(duì)質(zhì)量：180.16 阿司匹林 (Aspirin)化學(xué)名稱叫乙酰水楊酸。也叫乙酰基柳酸、醋柳酸。純品為白色針狀或板狀結(jié)晶，或?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，無(wú)臭

2、微帶酸味，密度1．35，熔點(diǎn)135～138℃，在干燥空氣中穩(wěn)定，遇潮會(huì)緩慢水解生成水楊酸和乙酸，微溶于水，在醇、乙醚和氯仿中溶解，在氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中溶解并分解。阿司匹林目前主要由水楊酸和醋酸酐經(jīng)?；磻?yīng)制得，在世界醫(yī)療史上是一種老資格的藥品。 阿司匹林誕生以后，用來治療感冒發(fā)熱、風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛，十分有效 ，因此很快就成為廣泛應(yīng)用的藥物。以后又陸續(xù)制成了以乙酰水楊酸為主藥的多種復(fù)方制劑，更是受到歡迎。隨著時(shí)代的發(fā)展、科技的進(jìn)步，現(xiàn)在具有解熱止痛作用的新藥不斷出現(xiàn)，但阿司匹林在平民百姓的心目中光彩依舊，近百年來它依然是一種安全有效、價(jià)廉物美的大眾化解熱止痛藥。 阿司匹林源出于楊柳的提取物。

3、用來治療感冒發(fā)熱、風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛，十分有效，植物含有水楊酸類物質(zhì)是在長(zhǎng)期的進(jìn)化和自然選擇過程中形成的，這類化學(xué)物質(zhì)對(duì)植物而言是天然驅(qū)蟲劑，用來抵御尋食的動(dòng)物 ，以保存自身物種的存在和繁衍 。 1835年卡爾 ·婁衛(wèi)希 (Karl Lowig)從繡線菊中提取出了純的水楊酸；1838年意大利人拉菲爾 ·皮瑞阿 (Raffaele Piria)在實(shí)驗(yàn)室里將從柳樹皮中提取的水楊苷轉(zhuǎn)化成水楊酸。當(dāng)時(shí)純的水楊酸 已經(jīng)開始作止痛藥使用 ，它的降熱止痛抗炎療效比水楊苷要好得多。然而從天然植物中分 離提取水楊酸耗時(shí)耗力成本亦高。此外作為治病藥物水楊酸的副作用很強(qiáng)，對(duì)胃刺激性大，會(huì)導(dǎo)致胃痛甚至出血，當(dāng)時(shí)認(rèn)為是水楊

4、酸的酸性所致。1853年法國(guó)化學(xué)家熱拉爾最早用水楊酸和乙酸酐反應(yīng)制得乙酰水楊酸，這就是后來大名鼎鼎的阿司匹林。以后又有化學(xué)家在乙酰水楊酸的合成和分離提純上有所改進(jìn)，遺憾的是沒有進(jìn)行專利登記，也沒有提出它在醫(yī)療上的使用前景。但是熱拉爾發(fā)明的方法卻一直沿用到了今天。 2.. 阿司匹林的合成方法 2.1酸催化合成 2.1.1實(shí)驗(yàn)原理： 目前主要用水楊酸和乙酸酐或乙酰氯在硫酸催化下經(jīng)酰化制備 阿司匹林，硫酸催化法雖然是經(jīng)典方法，工藝成熟，但是產(chǎn)品收率不高 ，一般在 65％～67％，副反應(yīng)多，產(chǎn)品品質(zhì)不好，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重 ，同時(shí)產(chǎn)生大量廢液污染環(huán)境 ，合成方法如下： 在生成乙酰水楊酸的同

5、時(shí)，水楊酸分子之間也可以發(fā)生縮合反應(yīng)，生成少量的聚合物。乙酰水楊酸能與碳酸鈉反應(yīng)生成水溶性鹽，而副產(chǎn)物聚合物不溶于碳酸鈉溶液，利用這種性質(zhì)上的差異，可把聚合物從乙酰水楊酸中除去。 粗產(chǎn)品中還有雜質(zhì)水楊酸，這是由于乙?；磻?yīng)不完全或由于在分離步驟中發(fā)生水解造成的。它可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過程中被除去。與大多數(shù)酚類化合物一樣，水楊酸可與三氯化鐵形成深色絡(luò)合物，而乙酰水楊酸因酚羥基已被?；?，不與三氯化鐵顯色，因此，產(chǎn)品中殘余的水楊酸很容易被檢驗(yàn)出來。 2.2 以酸活化膨潤(rùn)土催化田 膨潤(rùn)土(bentonite)是以蒙脫石為主要礦物成分的非金屬礦產(chǎn)資源 ，其結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)硅氧四面體夾一層

6、鋁氧八面體組成的 2：1型晶體結(jié)構(gòu)。由于蒙脫石晶胞帶有負(fù) 電荷 ，具有吸 附陽(yáng)離子的能力，所以在蒙脫石晶胞形成的層狀結(jié)構(gòu)問存在 Ca2+、Mg2+ 等陽(yáng)離子。另外認(rèn)為，Ca2+、Mg2+等陽(yáng)離子與蒙脫石晶胞問僅存在靜電作用,很不牢固，易被其它陽(yáng)離子所交換。因此，膨潤(rùn)土具備二維通道和大孔分子篩的性質(zhì),常被用作催化劑載體或用有關(guān)試劑處理成固體催化劑使用。 羅山金鼎化工有限公司的王貴全和信陽(yáng)師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院的陳志勇選取信陽(yáng)上天梯礦鈣基膨潤(rùn)土為基質(zhì) ，通過鹽酸酸化制得了酸化膨潤(rùn)土; 并以此為催化劑催化合成了阿司匹林。具體過程如下 ： 2.2.1膨潤(rùn)土酸化 取一定量膨潤(rùn)土原礦粉碎后置于崩解槽

7、，加水配制成濃度為 10％的懸濁液，粗濾除去泥沙等雜質(zhì)；靜置 5～6h后分出沉降部分，經(jīng) 100～l10℃干燥，得鈣基膨潤(rùn)土；將其轉(zhuǎn)入酸化槽，用一定濃度的鹽酸浸泡15h以上 ，過 濾除去酸液 ，脫 水 、烘干 ，即完成膨潤(rùn)土酸化；取樣進(jìn)行 TG分析。 2.2.2阿司匹林的合成 在 250mL錐形瓶 中加入 10g水楊酸 、25mL乙酸酐和一定量酸化膨潤(rùn)土 ；加熱并控溫在 85～90℃時(shí) ，攪拌反應(yīng)一定時(shí)間；熱過濾分出酸化膨潤(rùn)土，濾液冷至室溫后置冰水浴中析出產(chǎn)物晶體；加入 50mL水 ，繼續(xù)冷卻至產(chǎn)物結(jié)晶完全 ，經(jīng)減壓過濾即得阿司匹林粗品。將粗產(chǎn)物置于 500mL燒杯中 ，加入 125mL

8、飽和NaCO3，溶液 ，攪拌至無(wú) CO2：氣泡產(chǎn)生時(shí)，轉(zhuǎn)入由 20~25mL濃 HCI和 50mL H2O配 成的酸液 中；以冰水浴冷卻析出產(chǎn)物晶體；以 10~15mL乙酸乙酯重結(jié)晶后 ，經(jīng)減壓過濾即得產(chǎn)物阿司匹林。稱重，計(jì)算收率。 2.3硫酸氫鈉催化 采用固體酸催化合成也是合成阿司匹林的一條出路 ，漳州師范學(xué)院的翁文、林德娟、尤秀麗和顏少明用硫酸氫鈉催化合成乙酸β--萘酯 ，效果理想。 2.3.1 原理 反應(yīng)瓶中加入水楊酸 、乙酸酐和一定量 的硫酸氫鈉 ，水浴加熱攪拌一定時(shí)間后 濾出催化劑 。濾液中加入冰水 ，有固體析 出，抽濾得粗產(chǎn)品。加入飽和碳酸氫鈉溶液 ，攪拌 濾出不溶雜質(zhì) (

9、可能是某些聚合物)。濾液緩慢倒入盛有濃鹽 酸的燒杯 中 ，并不時(shí)攪拌 ，有產(chǎn)品析 出，燒杯置于冰水浴中冷卻 20min，以使結(jié)晶完全。抽濾、干燥得阿司匹林產(chǎn)品。 2．4維生素 C催化 維生素 C(Vitamin C，ascorbic acid，抗壞血酸)是一內(nèi)酯 ，對(duì)化學(xué)試劑具有廣泛的反應(yīng)性能 ，湛江海洋大學(xué)應(yīng)化系的陳洪 、黃思慶和吉安市吉州區(qū)項(xiàng)目辦的龍翔利用維生素 C催化水楊酸與乙酸酐合成阿司匹林 ，維生素 C催化合成阿司匹林，該工藝鮮見報(bào)道。 2．5對(duì)甲苯磺酸催化 對(duì)甲苯磺酸是一種固體有機(jī)酸，延安大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院和化學(xué)反應(yīng)工程省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的李繼忠采用對(duì)甲苯磺酸作催化劑 ，對(duì)阿

10、司匹林的合成進(jìn)行研究 ，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)甲苯磺酸具 有催化活性高 ，選擇性好 ，操作方便 ，污染少等顯著優(yōu)點(diǎn)。 2．6微波輻射法 微波輻射是近來人們開發(fā)的新的有機(jī)合成方法之一，已引起化學(xué)工作者的廣泛興趣。西南農(nóng)業(yè)大學(xué)榮 昌校 區(qū)基礎(chǔ)部的楊新斌、鐘國(guó)清和曾仁權(quán)以硫酸氫鈉為催化劑微波輻射合成阿司匹林 ，獲得了較好的產(chǎn)率。 3. 阿司匹林的鑒定與表征 3.1產(chǎn)品及原料的物理常數(shù) 3.2 產(chǎn)物分離與鑒定 阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)和水楊酸(SA)是常見的兩種混合組分，經(jīng)常共存于藥物或生物材料中。由于乙酰水楊酸和水楊酸的化學(xué)性質(zhì)和藥理性質(zhì)上的差異，因此在生物樣品和藥物制劑中對(duì)兩者

11、的分離具有重要意義。乙酰水楊酸和水楊酸的紫外吸收光譜重疊，常規(guī)的紫外光譜法無(wú)法對(duì)其進(jìn)行同時(shí)測(cè)定。目前報(bào)道的測(cè)定共存雙組分的方法主要有高效液相色譜法，二階導(dǎo)數(shù)分光光度法和水楊酸的絡(luò)合比色法和熒光法。阿司匹林易水解故制樣的條件和測(cè)定的速度會(huì)影響測(cè)定結(jié)果。文獻(xiàn)中的熒光法是先測(cè)出共存物質(zhì)中的水楊酸，再將阿司匹林水解為水楊酸，測(cè)出體系中水楊酸的總量，兩次測(cè)定的差值即為體系中阿司匹林的含量，方法較繁瑣。本文提出了一種使用同步掃描熒光光譜法單次掃描同時(shí)測(cè)定乙酰水楊酸和水楊酸雙組分的方法。該方法簡(jiǎn)單，迅速，可減少制樣和測(cè)定過程中阿司匹林的水解，因而準(zhǔn)確度高，可用于藥物制劑中阿司匹林和水楊酸的同時(shí)測(cè)定。具有實(shí)際

12、應(yīng)用意義。 4.?? 含量分析方法 4．1紫外分光光度法測(cè)定 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理藥學(xué)研究室的劉建行，徐風(fēng)華在《紫外分光光度法同時(shí)測(cè)定雙組分體系中阿司匹林和水楊酸含量》一文中詳細(xì)介紹了建立紫外分光光度法(UV法)同時(shí)測(cè)定雙組分體系中阿司匹林和水楊酸含量的方法。方法是掃描雙組分樣品的吸收峰，根據(jù)吸 收度的加和性原理，以阿司匹林的濃度和水楊酸的濃度為未知項(xiàng)組成二元一次方程組，通過求解方程組得到各自的真實(shí)濃度。結(jié)果測(cè)得的阿司匹林平均回收率為(100．32±0．84)％，水楊酸平均回收率為(99、95±0．81)％。結(jié)論 UV法方便快捷，準(zhǔn)確可靠，適用于阿司匹林和水楊酸組成的雙組分體系

13、的含量測(cè)定 。 4．2毛細(xì)管電泳法測(cè)定 濰坊學(xué)院的劉海興，孫效正在《毛細(xì)管電泳法測(cè)定阿司匹林中乙酰水楊酸的含量》中建立了毛細(xì)管電泳測(cè)定阿司匹林中乙酰水楊酸含量的新方法。確定的優(yōu)化緩沖溶液是30 mmol／L硼砂溶液，pH為9．02。電泳電壓為20 kV，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為214 nm。在此條件下水楊酸和乙酰水楊酸分離度較好，并測(cè)得了阿司匹林中乙酰水楊酸的含量。 4．3 高效液相色譜法測(cè)定 天水市藥品檢驗(yàn)所的趙愛萍，魏曉慧在《HPLC法測(cè)定小劑量阿司匹林腸溶片含量》中討論了摘 要目的：建立HPLC法測(cè)定阿司匹林腸溶片中阿司匹林的含量。方法：采用PHLC法，以 1％冰醋酸溶液．甲醇(1：1)為

14、流動(dòng)相，色譜柱為 XSB·Cl8(150 mm×4．6 mm，5 Ixm)，檢測(cè)波長(zhǎng)為 280 nm。結(jié)果：線性范圍為O．21一O．72 mg·ITll (r= 0．999 7)，回收率為102．06％(n=9)，24 h內(nèi)RSD小于2％。結(jié)論：該法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、靈敏 ，可用于小劑量阿司匹林腸溶片的含量測(cè)定。 4．4 中國(guó)藥典（2005版）測(cè)定法 2005年版中國(guó)藥典 (簡(jiǎn)稱ChP2005版)阿司匹林片劑的含量測(cè)定采用的是兩步加堿剩余堿量法 。此法操作簡(jiǎn)便 ，準(zhǔn)確度較高 ，廣泛應(yīng)用。并且在許多版本的藥物分析教科書中作為經(jīng)典的容量分析方法被介紹。 5 未來展望 科研人員利用阿斯匹林研究出

15、的具有解熱鎮(zhèn)痛抗血栓作用而副作用很小的新藥對(duì)于患者來說無(wú)疑是一個(gè)福音。我們應(yīng)該深入了解阿司匹林這樣的老藥物的新作用。例如:有資料表明阿司匹林還可能預(yù)防嚴(yán)重的偏頭痛發(fā)作控制嚴(yán)重的妊娠期高血壓治療結(jié)腸癌甚至可以在口香糖中加入阿司匹林試圖用以治療牙周病。我們相信在不久的將來通過廣大科研工作者的不斷探索，阿司匹林這棵老樹定會(huì)開出艷麗的新花。 ? 參考文獻(xiàn) [1]??? 張倫.阿司匹林國(guó)內(nèi)外的應(yīng)用、生產(chǎn)和市場(chǎng)【J】.中國(guó)藥房，1997,8(2):55-56. [2]??? 吳越.取代硫酸、氫氟酸等液體酸催化劑的途徑【J】.化學(xué)進(jìn)展，1998,10(2):158-171. [3]??? 翁文，鐘

16、藝聰，林敏，等.硫酸氫鈉催化合成乙酸β-萘酸【J】.應(yīng)用化學(xué)，2002,19(5):509-510. [4]??? 周寧懷，王德琳.微型有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)[ M].北京:科學(xué)出版社，1999. [5]??? Ruiz MA，F(xiàn)ernandez ML，Ortega BP，et a1．Flow—through UV spee-trophotometric sensor for determination of Salicylic acid in pharm aceutical preparations[J]．Int J Pham，2001，216(1—2)：95—104.

17、 3.阿司匹林有一些明顯的副作用: 3. 1 過敏反應(yīng) 特異體質(zhì)者服用此藥后可引起皮疹、血管神經(jīng)性水腫及哮喘等過敏反應(yīng)，其發(fā)生率約為20%，多見于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。哮喘大多嚴(yán)重而持久，可伴有蕁麻疹或喉頭水腫，用皮質(zhì)激素有效。 3. 2 胃黏膜損傷 阿司匹林可引起胃黏膜糜爛、出血及潰瘍等。多數(shù)患者服中等劑量阿司匹林?jǐn)?shù)天，即見大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性;長(zhǎng)期服用本藥者潰瘍病發(fā)率高。除藥物的酸性直接致胃黏膜損傷外，注射用藥亦可發(fā)生。阿司匹林能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的保護(hù)作用，于是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細(xì)胞，致毛細(xì)血管破損而出血。近來發(fā)

18、現(xiàn)前列腺素對(duì)于維護(hù)胃黏膜具有一定的作用，而阿司匹林已證明能阻止前列腺素的合成，使胃黏膜上皮脫落增加并超過更新速度，加重潰瘍的程度，使胃黏液減少。為此，應(yīng)用阿司匹林時(shí)最好飯后服用或與抗酸藥同服，潰瘍病患者應(yīng)慎用或不用。 3. 3 肝損害 阿司匹林所致的肝損害，在國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，有資料表明:當(dāng)血清阿司匹林濃度下降后，轉(zhuǎn)氨酶也恢復(fù)正常。藥物引起肝損害可能與肝細(xì)胞中毒或過敏反應(yīng)有關(guān)。 3. 4 出血、溶血、造血功能障礙 有消化道出血或潰瘍病者，在臨床上有出血傾向或者近期有腦出血病史者不宜服用本藥。孕婦服用阿司匹林，在早產(chǎn)兒中常出現(xiàn)腦損害如腦出血等，因此，孕婦在分娩前2～3個(gè)月應(yīng)停用本品。阿司匹林可引起造血功能障礙。 3. 5 腎損害 臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，長(zhǎng)期使用阿司匹林可發(fā)生間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、腎功能減退。長(zhǎng)期大量服用本品可致氧化磷酸化解耦聯(lián)，鉀從腎小管細(xì)胞外逸，導(dǎo)致缺鉀、尿中尿酸排出過高，較大損害是下段尿中可出現(xiàn)蛋白、細(xì)胞、管型等。 3. 6 神經(jīng)精神癥狀 用抗風(fēng)濕劑量時(shí)，在治療開始的3～4天，有時(shí)出現(xiàn)所謂水楊酸反應(yīng)，癥狀為頭痛、眩暈、耳鳴、視聽力減退，用藥量過大時(shí)，可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、驚厥甚至昏迷等。 總之，隨著阿司匹林老藥新用的日益深化，對(duì)它的副作用應(yīng)有足夠的認(rèn)識(shí)，在臨床使用中要提高警惕，不可濫用。 專心---專注---專業(yè)