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1、頒發(fā)部門： 分發(fā)部門： 制定人： 日期： 年 月 日 審核人： 日期： 年 月 日 批準人： 日期： 年 月 日 目錄 1驗證目的 2 2驗證小組組成及責任 2 3驗證計劃 2 4驗證中涉及到的相關SOP 3 5設備 3 6驗證范圍 3 7測試方法 3 7.1目測 4 7.2微生物檢測 4 7.3化學測試法 4 8接受限度 4 8.1目測接受限度 4 8.2微生物檢測接受限度 4 8.3化學測試接受限度 4 參照產

2、品 4 殘留限度標準 5 殘留物限度的選定 6 9風險分析 7 10取樣 7 10.1取樣前得準備 7 10.2取樣步驟 7 擦拭法 7 最終沖淋水取樣法 7 10.3微生物取樣 7 擦拭法 8 最終沖淋水法 8 10.4化學測試取樣 9 擦拭法 9 最終沖淋水法 10 11對不符合接受限度檢測結果所采取的措施 10 12設備的再驗證 10 13清潔驗證過程記錄 10 14結論 11 1驗證目的 用適宜的方法，確認按各自設備清潔消毒規(guī)程清潔后，設備上殘留物的含量及其微生物達到規(guī)定限度要求，生產時不會影響下批產品，從而證明清潔規(guī)程的程序是有效的，確保藥品質

3、量。 2驗證小組組成及責任 姓名 公司/部門 職責 組長 生產技術部 小組成員 生產技術部 青霉素車間 青霉素車間 QA QC 3驗證計劃 項目名稱 計劃時間 方案起草、審核、批準 從2010年02月10日至2010年02月28日 清潔驗證 從2010年03月02日至2010年03月05日 數(shù)據匯總和驗證報告歸檔 從2010年03月14日至2010年03月20日 4驗證中涉及到的相關SOP 文件名稱 文件編號 FGJ-300型高效粉碎機清潔消毒規(guī)程 SOP PO2050 JPH-2

4、m3三偏心混合機清潔消毒規(guī)程 SOP PO DPB-250E鋁塑泡罩包裝機清潔消毒規(guī)程 SOP PO 微生物限度檢查標準操作程序 SOP QCkz0062 高效液相色譜法標準操作規(guī)程 SOP QCkz0047 5設備 兩品種公用設備及其設備與產品直接接觸的面積。 序號 設備名稱 設備編號 安裝地點 與產品接觸面積（cm2） 1 FGJ-300型高效粉碎機 粉碎325室 21000 2 JPH-2m3三偏心混合機 總混332室 32300 3 DPB-250E鋁塑泡罩包裝機 內包359室 10000 4 與產品接觸面積總和

5、 63300 6驗證范圍 （1）FGJ-300型高效粉碎機 （2）JPH-2m3三偏心混合機 （3）DPB-250E鋁塑泡罩包裝機 7測試方法 7.1目測 通過對已清潔的設備進行目測，看是否達到規(guī)定清潔效果。 7.2微生物檢測 通過對已清潔的設備不同部位進行取樣，檢測其微生物是否符合規(guī)定。取樣方法包括： （1）擦拭法取樣 （2）最終沖淋水取樣法 7.3化學測試法 通過對已清潔的設備不同部位進行取樣，檢測殘留在設備上的化學活性物質含量是否達到規(guī)定。取樣方法包括： （1）擦拭法取樣 （2）最終沖淋水取樣法 8接受限度 8.1目測接受限度 肉眼觀察，設備表面應無可

6、見微粒、污跡。 8.2微生物檢測接受限度 擦拭法：≤50CFU/棉簽，即≤50CFU/25 cm2 最終沖淋水法：100CFU/ml 8.3化學測試接受限度 8.3.1參照產品 兩產品相關活性物質的物理化學性質 產品名稱 活性物質 溶解性 阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片 阿莫西林 微溶于水，在乙醇中幾乎不溶 舒巴坦匹酯 不溶于水，乙醇中略溶，氯仿乙腈 中易溶 氟氯西林-氨芐西林膠囊 氟氯西林鈉 易溶于水、乙酸、丙酮 氨芐西林 微溶于水 從以上阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨芐西林膠囊兩品種的相關活性成分的溶解性來看，我們選擇最難清洗的舒巴坦匹酯作清

7、潔驗證參照品，檢測其按照相應清潔消毒規(guī)程清潔后在設備的最大殘留量，是否能達到規(guī)定限度要求，如最難清潔的舒巴坦匹酯在按照相應設備清潔消毒規(guī)程清潔后殘留物都能達到規(guī)定限度要求，則其他另外三種活性物質也能達到規(guī)定限度要求。 8.3.2殘留限度標準 8.3.2.1以最低日治療劑量的1/1000為殘留限度標準及阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨芐西林膠囊的生產用法用量要求，其計算如下 （1）阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片最低用量：0.5/次，3次/日，舒巴坦匹酯（以舒巴坦計）含量0.125g/片。 則最低日治療劑量（MTDD）=0.5片/次×0.125g×1000×3次/日=187.5 mg

8、 （2）氟氯西林-氨芐西林膠囊最大服用量：4粒/次，3次/日， 則每日最多服用粒數(shù)：（Dd）=4粒/次×3次/日=12粒 （3）氟氯西林-氨芐西林膠囊最小批量（B）：360kg，單個制劑質量（Uw）：0.30g/粒。 （4）理論成品數(shù)（U）=B/ Uw=（360g×1000）/0.30g=1200000粒。 （5）允許舒巴坦匹酯在氟氯西林-氨芐西林的殘留限度為 L1=（MTDD/1000×U/ Dd）/360g×1000 =（187.5mg/1000×1200000粒/12粒）/（360g×1000） =52.08 ug/g 換算成設備面積殘留限度（取安全因子F=10） Ld

9、= MTDD/1000×1000B/ Uw ×1/ Dd×1/SA×1/F×1000 =187.5mg/1000×（1000×360g）/0.30g/粒×1/12?！?/63300 cm2×1/10×1000 =29.62ug/cm2 8.3.2.2以殘留物濃度的10×10-6為限度，計算如下 （1）下批產品的最小批量B=360kg （2）與藥品直接接觸的所有設備的內表面積SA=63300cm2 （3）安全因子F=10 （4）表面殘留限度 Ld=10×10-6×B×1/SA×1/F =10×10-6×360ug×109×1/63300 cm2×1/10 =5.68

10、ug /cm2 8.3.3殘留物限度的選定 （1）擦拭法：通過比較，選擇更為嚴格的5.68ug/cm2作最終清潔驗證的殘留限度標準。 （2）最終沖淋水法：假設每毫升最終沖淋水相當于1 cm2清洗面積則限度為5.68ug/ml 9風險分析 由于上一產品生產對下一產品的污染并不是均勻分布在整個設備的接觸面上，因此清潔驗證的活性成分抽樣計劃的確定必須先進行風險分析，且在風險分析中確定清潔驗證的關鍵部位。（風險分析見附件1~附件3） 10取樣 取樣回收率均按50﹪計算。 10.1取樣前得準備 根據各設備清潔驗證取樣部位的數(shù)量，準備相應的容量瓶、棉簽、無菌棉簽、純化水、無菌生理鹽水、

11、酒精等。 10.2取樣步驟 10.2.1擦拭法 取一根棉簽或無菌棉簽蘸取適量純化水或無菌生理鹽水在取樣部位擦拭相應的面積進行取樣，先橫向擦拭，再翻轉棉簽另一面縱向擦拭，擦拭完的棉簽放入已標記好的容量瓶中，待檢測。 10.2.2最終沖淋水取樣法 在設備清洗完后，用已標記好的容量瓶取最終沖洗設備純化水100ml，用相應清洗用水作對照，對最終沖洗水作相應檢測。 10.3微生物取樣 根據風險分析及以上取樣步驟，在下列設備部位進行取樣。 10.3.1擦拭法 （1）FGJ-300型高效粉碎機 部件名稱 取樣位置 取樣點編號 取樣面積 進料斗 內表面 FGJ-300-A 2

12、5cm2 出料口 內表面 FGJ-300-B 25cm2 活動粉碎盤 鋼齒表面 FGJ-300-C 25cm2 盤表面 FGJ-300-D 25cm2 固定粉碎盤 鋼齒表面 FGJ-300-E 25cm2 盤表面 FGJ-300-F 25cm2 篩片 內表面 FGJ-300-G 25cm2 外表面 FGJ-300-H 25cm2 布袋 內表面 FGJ-300-I 25cm2 （2）JPH-2m3三偏心混合機 部件名稱 取樣位置 取樣點編號 取樣面積 加料口 內表面 JPH-2m3-A

13、 25cm2 邊緣 JPH-2m3-B 25cm2 出料口 內表面 JPH-2m3-C 25cm2 邊緣 JPH-2m3-D 25cm2 出料口 表面 NJP-1500C-E 25cm2 （3）DPB-250E鋁塑泡罩包裝機 部件名稱 取樣位置 取樣點編號 取樣面積 加料斗 側面 DPB-250E-A 25cm2 底部 DPB-250E-B 25cm2 分料刷 表面 DPB-250E-C 25cm2 滾刷 表面 DPB-250E-D 25cm2 10.3.2最終沖淋水法 （1）J

14、PH-2m3三偏心混合機 取樣部位：腔體 10.4化學測試取樣 根據風險分析，在下列設備部位進行取樣 10.4.1擦拭法 （1）FGJ-300型高效粉碎機 部件名稱 取樣位置 取樣點編號 取樣面積 進料斗 內表面 FGJ-300-01 100cm2 出料口 內表面 FGJ-300-02 100cm2 活動粉碎盤 鋼齒表面 FGJ-300-03 100cm2 盤表面 FGJ-300-04 100cm2 固定粉碎盤 鋼齒表面 FGJ-300-05 100cm2 盤表面 FGJ-300-06 100cm2 篩片

15、 內表面 FGJ-300-07 100cm2 外表面 FGJ-300-08 100cm2 布袋 內表面 FGJ-300-09 100cm2 （2）JPH-2m3三偏心混合機 部件名稱 取樣位置 取樣點編號 取樣面積 加料口 內表面 JPH-2m3-01 100cm2 邊緣 JPH-2m3-02 100cm2 出料口 內表面 JPH-2m3-03 100cm2 邊緣 JPH-2m3-04 100cm2 （4）DPB-250E鋁塑泡罩包裝機 部件名稱 取樣位置 取樣點編號 取樣面積 加料斗 側

16、面 DPB-250E-01 100cm2 底部 DPB-250E-02 100cm2 分料刷 表面 DPB-250E-03 100cm2 滾刷 表面 DPB-250E-04 100cm2 10.4.2最終沖淋水法 （1）JPH-2m3三偏心混合機 取樣部位：腔體 11對不符合接受限度檢測結果所采取的措施 以上驗證連續(xù)進行3次，若結果均符合規(guī)定時，則本次驗證可行，若有一次中出現(xiàn)不符合可接受標準的測試項目，對不符合可接受標準的測試項目應及時檢查分析所用的儀器，檢查抽樣過程，檢查實驗步驟，并填寫《偏差和不符合性調查報告》（附件4）。報告內容包括偏差

17、和不符合性內容的簡述及調查、分析、擬采取的糾偏方法及方法的批準，報驗證委員會批準后再重新進行連續(xù)3次驗證，直至符合規(guī)定 12設備的再驗證 對出現(xiàn)下列情況應時應對設備的清潔過程進行有效評估，考慮是否進行重新驗證，如需重新驗證，及時對設備進行再驗證 （1）清潔方法發(fā)生改變 （2）所使用的清潔劑發(fā)生改變 （3）設備所生產的品種發(fā)生改變 13清潔驗證過程記錄 附件1~附件3：風險分析表 附件4：目檢及微生物取樣 附件5：目檢及化學測試取樣 附件6：微生物檢測分析結果 附件7：化學檢測分析結果 附件8：偏差和不符合性調查報告 附件9：驗證總結報告 14結論 測試

18、結果不得大于計算出的檢測限度，設備的清潔程序可以有效清除產品殘留，認為驗證有效。微生物限度符合要求 附件1 ：FGJ-300型高效粉碎機 風險分析表 序號 部件名稱 產品 接觸表面 關鍵 風險 風險 評估 是否確認為有風險 可能的原因 驗證措施 驗證計劃 日期 負責人 是 否 是 否 1 進料斗 內表面 √ 與前批產品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 2 出料口 內表面 √ 與前批產品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定

19、的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 3 活動粉碎盤 鋼齒及盤 √ 與前批產品交叉污染的可能性 高 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 4 固定粉碎盤 鋼齒及盤 √ 與前批產品交叉污染的可能性 高 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 5 篩片 內外表面 √ 與前批產品交叉污染的可能性 高 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 6 布袋 內表面 √ 與前批產品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效

20、 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 附件2：JPH-2m3三偏心混合機 風險分析表 序號 部件名稱 產品 接觸表面 關鍵 風險 風險 評估 是否確認為有風險 可能的原因 驗證措施 驗證計劃 日期 負責人 是 否 是 否 1 加料口 內表面及邊緣 √ 與前批產品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 2 出料口 內表面及邊緣 √ 與前批產品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方

21、案 3 腔體 內表面 √ 與前批產品交叉污染的可能性 高 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 附件4 ：DPB-250E鋁塑泡罩包裝機 風險分析表 序號 部件名稱 產品 接觸表面 關鍵 風險 風險 評估 是否確認為有風險 可能的原因 驗證措施 驗證計劃 日期 負責人 是 否 是 否 1 加料斗 側面、底部 √ 與前批產品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 2 分料刷 表面 √ 與前批產

22、品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 3 滾刷 表面 √ 與前批產品交叉污染的可能性 中 √ 清潔方法不足夠有效 在規(guī)定的部位檢查清潔結果 見清潔驗證方案 附件4 目檢及微生物取樣 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 目檢 微生物取樣 目檢 微生物取樣 目檢 微生物取樣 清潔 不清潔 清潔 不清潔 清潔 不清潔 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

23、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

24、r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 取樣人 日期 復核人 日期 附件4 目檢及微生物取樣 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 目檢 微生物取樣 目檢 微生物取樣 目檢 微生物取樣 清潔 不清潔 清潔 不清潔 清潔 不清潔 r r r r r r r r

25、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

26、r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 取樣人 日期 復核人 日期 附件4 目檢及微生物取樣 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 目檢 微生物取樣 目檢 微生物取樣 目檢 微生物取樣 清潔 不清潔 清

27、潔 不清潔 清潔 不清潔 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

28、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 取樣人 日期 復核人 日期 附件5 目檢及化學檢測取樣 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 目

29、檢 活性成分取樣 目檢 活性成分取樣 目檢 活性成分取樣 清潔 不清潔 清潔 不清潔 清潔 不清潔 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

30、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 取樣人 日期 復核人 日期 附件5 目

31、檢及化學檢測取樣 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 目檢 活性成分取樣 目檢 活性成分取樣 目檢 活性成分取樣 清潔 不清潔 清潔 不清潔 清潔 不清潔 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

32、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 取樣人 日期 復核人

33、 日期 附件5 目檢及化學檢測取樣 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 目檢 活性成分取樣 目檢 活性成分取樣 目檢 活性成分取樣 清潔 不清潔 清潔 不清潔 清潔 不清潔 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

34、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

35、r r r r 取樣人 日期 復核人 日期 附件6 微生物檢測分析結果 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 微生物 合格 不合格 微生物 合格 不合格 微生物 合格 不合格 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

36、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 檢測人 日期

37、 復核人 日期 附件6 微生物檢測分析結果 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 微生物 合格 不合格 微生物 合格 不合格 微生物 合格 不合格 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

38、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 檢測人 日期 復核人 日期

39、 附件7 微生物檢測分析結果 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 微生物 合格 不合格 微生物 合格 不合格 微生物 合格 不合格 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

40、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 檢測人 日期 復核人 日期

41、 附件7 化學檢測分析結果 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 活性成分 合格 不合格 活性成分 合格 不合格 活性成分 合格 不合格 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

42、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 檢測人 日期 復核人 日期 附件7 化學檢測分析結果

43、 產品名稱 設備名稱 批號 設備部位 活性成分 合格 不合格 活性成分 合格 不合格 活性成分 合格 不合格 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

44、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 檢測人 日期 復核人 日期 附件7 化學檢測分析結果 產品名稱 設備名稱 批號

45、 設備部位 活性成分 合格 不合格 活性成分 合格 不合格 活性成分 合格 不合格 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r

46、 r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r 檢測人 日期 復核人 日期 附件8 偏差和不符合性調查報告 偏差和不符合 性內容描述 調查和分析 結論 擬采取糾偏

47、 方法或行動 部門 姓名 簽名 日期 報告人 生產技術部 審 核 青霉素車間 審 核 生產技術部 審 核 質量QA 批 準 質 量 部 注 釋 對不符合驗收標準的測試項目應填寫本調查報告。每個偏差對應1份調查報告。 附件9 驗證總結報告 驗證項目名稱 驗證起止時間 驗證工作 負責驗證部門 人員 參加部門 人員 參加部門 人員 參加部門 人員 驗證結果報告概要： 結論： 驗證委員會意見： 驗證委員會（蓋章） 年 月 日