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蚌 埠 醫(yī) 學 院 畢 業(yè) 論 文 題目：富馬酸伊布利特的化學工藝探究 姓 名： 張俊 專 業(yè)： 藥 學 學 號： 10610710115 指導教師： 霍 強 蚌埠醫(yī)學院教務處制 2010年 3 月 20 日 目 錄 一：中文摘要…………………………………………………. 二：英文摘要…………………………………………………. 三：論文正文 前言…………………………………………………………….. 實驗材料…………………………………………………… 實驗思路………………………………………………………….. 實驗方法…………………………………………………………… 結(jié)論……………………………………………………………. 參考文獻……………………………………………………… 四：致謝……………………………………………………….. 富馬酸伊布利特的化學工藝探究 張俊 (蚌埠醫(yī)學院藥學系06級，蚌埠233030) 【摘要】： 目的：探索出一條制備抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特的化學合成方法,從而降低其合成的成本，優(yōu)化其合成的工藝與路線。 方法：以苯胺作為起始原料, 總共經(jīng)過了磺?；磻?、傅克反應、縮合反應、還原反應以及成鹽反應等共六步化學反應合成了抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特, 總收率為32%(以甲磺酰苯胺計)。其化學工藝操作比較簡便, 而且此法收率比較高, 原料較容易得到, 而且適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 結(jié)果:該種合成方法原料容易獲得,化學合成工藝路線比較短,總收率較傳統(tǒng)工藝高,并且適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。 【關鍵詞】：抗心律失常藥物；富馬酸伊布利特; 化學工藝；合成。 Ibutilide Fumarate explore the chemical processes Purposes：To explore a preparation of anti-arrhythmic drugs，Ibutilide Fumarate Chemical Synthesis，thereby reducing the cost of its synthesis，optimize the synthesis process and route Method: Aniline as the starting material，After a total of sulfonation reaction, Friedel-Crafts reaction, condensation reaction, reduction reaction and the reaction of salt into a six-step chemical reaction synthesis of anti-arrhythmic drugs - Ibutilide Fumarate, with a total yield of 32% (in A sulfonyl aniline dollars). Of its relatively simple chemical process operation, but a relatively high yield of this method, raw materials more readily available, and it applies to industrial production. Results：The kinds of materials readily available synthesis methods, chemical synthesis of relatively short route, the total yield is higher than the traditional process, and is suitable for industrial production. 前言： 繼續(xù)尋找安全且有效的抗心律失常藥物仍然是當前心血管藥物研究領域中的重要任務之一。心房顫動(房顫)、心房撲動(房撲)在臨床上是非常常見的心律失常。房撲、房顫可以引起心悸等癥狀。房撲、房顫伴有快速心室率時可以引起血流動力學的變化，使血壓降低，并且使冠狀動脈灌注量減少。長期的房撲、房顫很容易使心房內(nèi)產(chǎn)生血栓和血栓脫落現(xiàn)象。[1]房撲、房顫還可以引起心臟結(jié)構的變化(比如心房的擴大、心室變得肥厚等等)，使得器質(zhì)性心臟病情加重。目前使房撲、房顫復律特別是快速復律的藥物尚且較少。近年來的研究表明新型抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特(ibutilide fumarate)是一種速效、安全的抗心律失常藥物，富馬酸伊布利特(ibutilide fumarate)是一種新近推出的Ⅲ類抗心律失常藥物,但其作用機制與其它的Ⅲ類抗心律失常藥是截然不同的,更與其它類抗心律失常藥物的作用機制不相同。它既是β-腎上腺素受體拮抗劑的同系物,又是一種甲基磺胺類化合物。富馬酸伊布利特僅供靜脈注射,主要用于快速轉(zhuǎn)復心房顫動(房顫,ＡＦ)/心房撲動(房撲,ＡＦＬ),尤其在治療房撲方面效果更為顯著。特別對快速終止房撲、房顫療效比較好。同時，伊布利特也是美國FDA第1個批準的靜脈應用治療房撲、房顫的藥物。 富馬酸伊布利特(ibutilide fumarate)是由美國普強公司( Pharmacia&Up johnCo1)研制開發(fā)出的一種新型離子通道活性III類抗心律失常藥物,其主要適應癥為轉(zhuǎn)復近期(病程≤90 d)發(fā)生的心房顫動或心房撲動,轉(zhuǎn)復成功率高于胺碘酮、普羅撲酮、普魯卡因酰胺和索他洛爾?；瘜W名為() -N -[與 4-[ 4-(乙基庚基氨基) -1-羥丁基] 苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽。該藥物于1996 年首次在美國上市, 其商品名為Convert , 另在德國等11個國家上市。[2]在臨床上，其注射液主要應用于心房顫動的治療以及心房撲動的轉(zhuǎn)復。富馬酸伊布利特具有延長復極的作用，因此一般將其歸入第Ⅲ類抗心律失常藥物。體外動物實驗結(jié)果表明富馬酸伊布利特可以延長兔心室肌的有效不應期，當富馬酸伊布利特濃度為10-9 mol/L時，可以延長游離豚鼠心室肌的動作電位時間。整體動物實驗結(jié)果表明了富馬酸伊布利特可以終止犬動物模型的持續(xù)房撲和房顫，延長QT時間。富馬酸伊布利特尚可減少犬急性心肌梗死模型室顫和室速的發(fā)生率，并降低室顫時除顫閾值。當富馬酸伊布利特劑量為0.03 mg/kg時可以延長AH時間、房室文氏周期長度、心房心室的有效不應期、右室單相動作電位的時間以及校正的QT時間(QTc)。一項研究表明富馬酸伊布利特可以使得右房有效不應期從202.2 ms延長到268.9 ms，右房單相動作電位時間從242.1 ms延長到323.6 ms，右室有效不應期從234.5 ms延長到283.0 ms，右室單相動作電位時間從267.7 ms延長到340.2 ms，QTc時間從418.2 ms延長到514.6 ms。與索他洛爾不同的是，富馬酸伊布利特在各種心房起搏頻率下均可延長心房不應期。臨床研究表明富馬酸伊布利特起效快，在10 分鐘內(nèi)快速靜脈滴注富馬酸伊布利特0.03 mg/kg時或在8小時內(nèi)緩慢靜脈滴注0.1 mg/kg時，可以使QTc時間延長38%～43%。QTc延長的幅度與富馬酸伊布利特的血漿濃度成正相關。伊布利特對QRS時間沒有明顯的影響。本藥對心率、血壓及其他血流動力學指標同樣無明顯的影響。富馬酸伊布利特不具有明顯的負性肌力作用。靜脈滴注本藥后，原有心功能不全者的心輸出量、肺動脈壓以及肺毛細血管楔嵌壓等均沒有明顯的變化。 臨床應用結(jié)果對富馬酸伊布利特的臨床研究開始于20世紀90年代初。在1991年，DiMarco采用安慰劑對照的方法，采用富馬酸伊布利特治療了17例持續(xù)房撲和19例持續(xù)房顫的患者，起始的劑量為0.005 mg/kg，在10分鐘內(nèi)滴完，無效者隔5 分鐘后再滴注0.01 mg/kg。仍然無效者隔5分鐘后再次滴注富馬酸伊布利特0.02 mg/kg。本藥的劑量為0.005 mg/kg時，有10%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律，累計劑量為0.015 mg/kg時，50%患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律，當累計劑量為0.035 mg/kg時，有90%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律。所有的患者QTc時間均有不同程度的延長。通過這個實驗，可以清晰的表現(xiàn)出富馬酸伊布利特在轉(zhuǎn)復房顫房撲治療中的有效性[3]。 富馬酸伊布利特（Ibutilide Fumarate）藥物可以改變心律失常發(fā)作、抑制心律失常激發(fā)因素，富馬酸伊布利特具有良好的應用前景以及重要的學術價值。 實驗材料： 實驗思路： 傳統(tǒng)的合成路線大多數(shù)是以甲磺酰苯胺作為起始的原料, 在無水三氯化鋁的催化下, 與丁二酸酐經(jīng)過Friedel-Crafts反應制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸, 4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸在N ,N -二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑的催化下與N -乙基庚胺發(fā)生縮合反應得到苯基丁酰胺,經(jīng)過四氫鋁鋰的還原之后, 再與富馬酸發(fā)生成鹽反應，從而制得了抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特, 總收率為17. 6%。[4] 以上所述合成路線為本文基礎，在此基礎上，本文對各步反應條件進行了優(yōu)化與改進。本文是以苯胺作為起始原料，通過苯胺、甲磺酰氯、甲苯三者反應直接制得甲磺酰苯胺，很大程攝氏度的解決了目前國內(nèi)市場上尚無甲磺酰苯胺工業(yè)品供應的問題；傳統(tǒng)工藝以二硫化碳作為反應溶劑, 無水AlCl3 作為反應催化劑來進行Friedel-rafts反應, 收率為40% , 而本文則改用二氯甲烷作為反應溶劑, 并在油浴回流的條件下反應24h, 收率可達到52.7%;傳統(tǒng)的化學工藝大都是采用正庚胺經(jīng)亞磷酸二乙酯保護后, 與溴乙烷進行N -烴化反應, 然后再在酸性條件下發(fā)生水解反應除去保護基來制得溴庚烷。[5]但是，正庚胺目前在國內(nèi)市場上尚無生產(chǎn), 而且其進口產(chǎn)品的價格又非常之高。相比之下，本文采用乙胺鹽酸鹽和溴庚烷、氫氧化鈉、無水乙醇直接制得溴庚烷，大大降低了其合成成本，而且使其合成步驟更加簡單與合理。[6] 實驗方法： 1. 甲磺酰苯胺的合成 將苯胺（150g，1.61mol）加入1000ml的三頸瓶內(nèi)，在冰浴條件攪拌下加入甲苯500ml,并且控制反應溫度保持在60攝氏度以下，然后，滴加甲磺酰氯（92.25g,0.805mol）,5分鐘后，溶液變得渾濁而且顏色變得較淺。滴畢后，有大量的白色固體出現(xiàn)，此時攪拌較為困難，在室溫條件下攪拌3小時，并于第二日處理反應后的產(chǎn)物，將其過濾，并用水充分洗滌三次，干燥之后，得到白色固體95g（收率為71.4%）。熔點為92攝氏度-95攝氏度，以熔點與薄層層析（GF254硅膠板，二氯甲烷：甲醇/50：1為展開劑）來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 該步反應的化學反應式如下圖所示： 2.N-乙基庚胺的合成 向1000ml的三口燒瓶中加入乙胺鹽酸鹽（81.5g，0.5mol）,無水乙醇200ml，在冰浴攪拌的條件下使溫度降至10攝氏度以下，分三次加入氫氧化鈉共40g，加畢之后，出現(xiàn)白色乳狀物并且此時攪拌困難。攪拌2小時，將其過濾，將濾液轉(zhuǎn)入到另一個干凈的1000ml三口瓶當中，加入溴庚烷（89.5g,0.5mol），混合液的顏色為淺黃色，在室溫條件下攪拌一周。先在60攝氏度的條件下減壓蒸去乙醇等低沸點溶劑，（若室內(nèi)溫攝氏度比較低，殘留物為固體物）向剩余物中加入200mL10%的氫氧化鈉溶液溶解，上層為橙黃色的油狀物，下層為水相。[7]用一個1000ml的分液漏斗進行分液，保留其有機相。然后對有機相進行油浴加熱，控制其外溫為140攝氏度，減壓蒸餾，收集116攝氏度時的餾分（收集溫攝氏度視當時真空攝氏度而定）28g。 該步反應的化學反應式如下圖所示： CH3CH2NH2+CH3(CH2)5CH2Br C2H5NHC7H15+HBr 3.苯基丁酸的合成 在裝有機械攪拌、冷凝管（連有干燥管），溫度計的1000ml三口瓶中加入二氯甲烷750ml，在不斷攪拌的狀態(tài)下加入無水三氯化鋁270g,冰浴降溫直至0攝氏度，加入丁二酸酐（54g,0.54mol）,攪拌30分鐘后，分兩次加入甲磺酰苯胺（90g，0.525mol）,再攪拌30分鐘之后，將冰浴撤去，并在油浴環(huán)境的條件下回流24小時，于第二日處理反應物，傾去二氯甲烷后，將冰水緩慢地倒入到反應瓶中，并在冰浴中攪拌成為灰白色漿狀物，抽濾得到灰白色固體。用水洗兩次（325ml*2），用10%的碳酸鈉溶液將白色固體溶解，調(diào)節(jié)PH值到10得到咖啡色的濾液。抽濾，濾液采用二氯甲烷萃取共兩次（150*2），保留其水相，用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值到1得到白色漿狀物，抽濾，用水充分洗滌，得到白色固體。在90攝氏度的真空條件下干燥后，得到75g，收率為52.7%。熔點為198攝氏度-200攝氏度，以熔點來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 該步反應的化學反應式如下圖所示： 4.苯基丁酰胺的合成 （1）向已加入苯基丁酸（48g,0.177mol）的三口瓶中加入四氫呋喃400ml、冰浴攪拌降溫直至5攝氏度。加入1-羥基苯并三唑（23.8g,0.177mol）,N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）60g，在冰浴條件下攪拌1小時，再加入乙基庚胺（33g,0.227mol）,冰浴條件下攪拌30分鐘后，將冰浴撤去，室溫條件下攪拌過夜。于第二日處理反應產(chǎn)物，過濾，采用四氫呋喃洗滌濾餅，待濾液至50攝氏度時濃縮至干，用500ml的二氯甲烷溶解濃縮后的產(chǎn)物，依次用5%的鹽酸、5%的碳酸鈉溶液各200ml,洗滌兩次，水洗兩次，采用無水硫酸鈉干燥。干燥后過濾，并濃縮濾液，采用無水乙醇500ml溶解結(jié)晶一次，將所得固體烘干之后，得到白色固體50g，收率為47.8%。 （2）硅膠柱層析提純 將200g硅膠直接加入一色譜柱，然后在其中加入50g苯基丁酰胺固體，用二氯甲烷作為流動相沖注。當有樣品流出得時候，用一錐形瓶接受樣品，薄層層析（GF254硅膠板，二氯甲烷作為展開劑）分析所接樣品的純攝氏度，出現(xiàn)單一斑點，為所回收樣品。收集完畢后，濃縮至干，得到油狀物（顏色較柱層析前淺）50g，用乙酸乙酯與石油醚（60攝氏度-90攝氏度）（80ml:80ml）溶解，室溫條件下結(jié)晶，過濾，并用石油醚洗滌兩次，抽干，真空干燥（50攝氏度）三小時。得到灰白色固體22g，測熔點：103.4攝氏度-104.5攝氏度。以熔點與薄層層析（GF254硅膠板。二氯甲烷作為展開劑）來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。[8] 該步反應的化學反應式如下圖所示： 5.伊布利特的合成 向冰浴攪拌條件下的盛有160ml四氫呋喃的1000ml三口瓶中加入四氫鋁鋰5.7g，降溫至0攝氏度，滴加溶有酰胺的四氫呋喃（20g/160ml）.滴加完畢后，在0攝氏度溫度下攪拌3小時，滴加飽和酒石酸鉀鈉溶液直至沒有氣泡產(chǎn)生，然后再加入等倍量體積的水，溶液呈淺黃色，放置過夜，于第二日處理反應產(chǎn)物。過濾得到黃色濾液，用400ml乙酸乙酯萃取，保留其有機相，并用水洗三次，采用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸去乙酸乙酯得到油狀物15g，收率為77.3%。以薄層層析（GF254硅膠板，以乙酸乙酯作為展開劑，酰胺斑點在上，伊布利特斑點在下）來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 該步反應的化學反應式如下圖所示： 6.成鹽反應 將15g樣品與富馬酸以2.2：1的摩爾比在無水乙醇中發(fā)生成鹽反應。溶解，在室溫條件下攪拌一小時，TLC控制反應完全后，減壓濃縮除去乙醇后，再加入90ml丙酮溶解，采用活性炭脫色，過濾。冷卻至室溫，放入冰箱析晶，在真空干燥后得到白色粉末狀固體10g。再將白色粉末狀固體10g用200ml丙酮溶解后，緩慢降溫，于室溫靜止放置。在第二日緩慢傾去上層的渾濁液，將緊貼于瓶壁的固體刮下，真空烘干，得到白色塊狀固體2g。測得其熔點:115.5攝氏度-117.0攝氏度，HPLC測含量：99.5%。[9] 該步反應的化學反應式如下圖所示： 結(jié)論： 參考文獻： 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