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1、急性缺血性卒中溶栓治療進展,急性缺血性卒中溶栓治療進展,一、腦梗塞的治療方案 （診療指南二零一五年）,1、溶栓：uk (尿激酶) rtPA(重組組織型纖溶酶原激活劑） 2、抗血小板：阿司匹林 、氯吡格雷。 3、抗凝：華法林。 4、降纖：蘄蛇酶、纖溶酶、降纖酶。 5、擴容：低分子右旋糖酐 6、神經(jīng)保護劑：依達拉奉 7、其他：丁基苯酞、尤瑞克林 8、中醫(yī)中藥,二、溶栓治療的定義,溶栓治療是指人為地應用某些藥物（溶栓劑），使腦動脈內(nèi)的血栓/栓子溶解,堵塞的血管再通,腦血流恢復正常,從而達到使局部腦缺血造成的神經(jīng)功能缺損的癥狀、體征得以緩解或減輕的目的。 急性腦梗死的超早期溶栓治療是當今治療急性缺血性

2、卒中（AIS）最有前途和最有希望的方法之一，可迅速恢復梗死區(qū)的血流改善患者的神經(jīng)功能。然而，其經(jīng)歷并非一帆風順，其代價是不可估量的。,三、溶栓治療的經(jīng)歷,1、溶栓治療AIS始于50年代末期（最早在1958年）。 2、60至70年代初期廣泛應用，藥物系第一代，診療水平有限，病例選擇困難，較多出血并發(fā)癥。 3、70年代中后期幾近被放棄。 4、80年代再度興起：原因：CT、MRI的問世，新溶栓藥的開發(fā)（rtPA），心梗溶栓成功的鼓舞。,四、溶栓治療AIS循證醫(yī)學證據(jù),美國：1995年美國國立神經(jīng)病學與卒中研究（NINDS）rtPA研究組對624例發(fā)病3小時AIS患者進行隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗

3、，結(jié)果顯示，AIS溶栓治療3個月后神經(jīng)功能正?；蚪咏Ｕ哒?0%，對照組28%，癥狀性腦出血6.40%，對照組0.60%，因此，1996年美國FDA批準用于AIS 3小時患者。,歐洲：19951998年 歐洲急性腦卒中研究協(xié)作組（ECASS）I期和期臨床試驗分別納入620例和800例AIS患者。rtPA1.10mg/kg和0.9mg/kg，治療時間窗均6h，結(jié)果：溶栓組與對照組患者發(fā)病3個月的神經(jīng)功能比較：差異無統(tǒng)計學意義（P=0.277）,2008年歐洲協(xié)作組急性腦卒中的研究（ECAS）： 方法與NINDS一樣rtPA0.9mg/kg，時間3-4.5h，病例821例。結(jié)果顯示：溶栓組52.

4、4%患者神經(jīng)功能改善良好。對照組45.20%，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.04）。此結(jié)果：作為2009年卒中醫(yī)療領(lǐng)域的一個重要文件，被美國AHA/ASA在stroke上做為正式的循證醫(yī)學推薦（I級推薦，B級證據(jù)）。,中國：1996-2000年，中國國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組，由北京醫(yī)科大學第一醫(yī)院神內(nèi)負責； 第一階段：開放試驗的臨床研究：96.11-98.6選入516例，全國15個研究中心共同協(xié)作完成，入選年齡35-80歲，發(fā)病時間為6 h以內(nèi)，如為進展性卒中可放寬至12 h，uk150萬u，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24h后神經(jīng)功能就有明顯改善，癥狀性腦出血率3.91%，死亡率1.9%。,第二階段：1998

5、.7-2000.12，收集病例511例，51個研究中心參與，隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，是目前我國最大規(guī)模的尿激酶溶栓試驗。年齡35-75歲，發(fā)病時間6h以內(nèi)。分三組： A組 uk150萬u 癥狀性出血4.52% B組 uk100萬u 癥狀性出血3.09% C組 生理鹽水 癥狀性出血2.03% A、B組與C組比較：神經(jīng)功能的恢復有顯著的統(tǒng)計學意義,五、溶栓治療的理論依據(jù),一、缺血半暗帶的提出 缺血半暗帶的定義： 1977年，Astrup等通過動物實驗首次提出缺血半暗帶的概念（理論），1981年Astrup將缺血半暗帶定義為：腦缺血壞死周圍的腦組織，其血流灌注水平低于維持正常腦功能的血流水

6、平，但高于引起腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的腦血流水平。（圖示）,二、缺血半暗帶的生物學改變 中心梗死區(qū)：當局部腦缺血發(fā)生后幾分鐘（3-4分鐘），核心區(qū)域血流急劇下降，局部腦血流量（rcBF）10-12ml/100g.min，ATP合成終止，離子泵衰竭，細胞發(fā)生壞死。 缺血半暗區(qū)：圍繞梗死區(qū)周邊受損較輕，rcBF降至12-20ml/100g.min，細胞內(nèi)外離子保持平衡，結(jié)構(gòu)完整，生物學上仍然存活，細胞處于休眠或半休眠狀態(tài)，這一區(qū)域稱缺血半暗區(qū)，此區(qū)具有雙向轉(zhuǎn)化。,缺血半暗帶,三、缺血半暗帶的影像學依據(jù) MRI的彌散加權(quán)成像（DWI）在腦缺血發(fā)生數(shù)分鐘后即可顯示不可逆損傷組織即缺血核心的壞死區(qū)；PW

7、I主要反映血流的動力學和腦血管功能狀態(tài)的不足即低灌注區(qū)（缺血區(qū)）。因此PWI-DWI不匹配區(qū)被用來描述經(jīng)過及時干預仍然有可能恢復的腦組織，即缺血半暗區(qū)，是治療時間窗或半暗帶存活時間的客觀影像學依據(jù)，可為臨床篩選溶栓治療提供依據(jù)。,缺血半暗帶,六、溶栓治療時間窗選擇, 治療時間窗的定義 由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，但存在治療和恢復這些神經(jīng)功能的措施必須在一定的時間內(nèi)進行方為有效，這個時間段即為治療時間窗，它包括再灌注時間窗和神經(jīng)保護時間窗。 美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所（NINDS）臨床研究的溶栓治療時間窗為3h。 歐洲協(xié)作組急性卒中研究（ESASS）臨床研究的溶栓治療時間窗為4.5

8、h。 中國的“九五攻關(guān)” 臨床研究的溶栓治療時間窗為6h。 現(xiàn)在多模式的神經(jīng)影像學檢測，發(fā)現(xiàn)溶栓治療時間窗有可能延長，AIS: 可做PET.PWIDWI,七、溶栓治療的方法,（一） 、靜脈溶栓： rtPA是0.9mg/kg（最大量不超過90mg）。 10%的劑量靜推90%靜滴1 h。 uk150萬u或100萬u+生理鹽水100-150 ml，靜滴0.5h。 （二）動脈溶栓 （三）動靜脈聯(lián)合溶栓 2006年國內(nèi)朱其義對動靜脈聯(lián)合溶栓與單用靜脈溶栓進行比較。66例靜脈溶栓2 h內(nèi)癥狀和體征未明顯改善的MCA閉塞患者。 動溶：30例 顯效率66.7% 死亡率13.3% 靜溶：36例 顯效率16.7%

9、 死亡率41.7%（P0.05）。 （四）動脈溶栓+機械碎栓 （五）溶栓治療聯(lián)合血管內(nèi)超聲治療,八、溶 栓 藥 物,第1代SK、UK為代表。 第2代rtPA為代表(rtPA是1983年通過DNA重組技術(shù)在體外合成的，故稱為重組組織型纖溶酶原激活劑)。 第3代包括：去氨普酶、瑞替普酶、替奈普酶（TNK-tPA）。,九、溶栓治療的并發(fā)癥,1、腦出血(非癥狀性腦出血、癥狀性腦出血) A組 uk150萬u 癥狀性出血4.52% 非癥狀性出血9.03% B組 uk100萬u 癥狀性出血3.09% 非癥狀性出血5.56% C組 安 慰 劑 癥狀性出血2.03% 非癥狀性出血4.73% 美國：rtPA 癥狀

10、性出血6.40% 對照組 癥狀性出血0.60%,2、再閉塞： 心梗的17%，腦梗10-20% 再閉塞的處理 3、再灌注損傷： 自由基過度產(chǎn)生及其“瀑布式”連鎖反應 神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載 興奮性氨基酸的毒性作用,十、靜脈溶栓的適應癥與禁忌癥,1、適應癥： A.年齡1880歲； B.發(fā)病4.5h以內(nèi)（rtPA）或6h內(nèi)（尿激酶） C.腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1h，且比較嚴重； D.腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變； E.患者后家屬簽署知情同意書。,2、禁忌癥： A.既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進行過大的外科

11、手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。 B.近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。 C.嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者。 D.體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。,E.已口服抗凝藥且INR1.5; 48h內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍） F.血小板計數(shù)低于100109/L ，血糖180mmHg，或舒張壓100mmHg H.妊娠 I.不合作,附：腦干梗死的判斷與溶栓治療,臨床表現(xiàn)： 常見癥狀：頭暈/頭昏、眩暈、頭痛、嘔吐、復視、視覺障礙、共濟失調(diào)、麻木、無力 常見體征：肢體無力 共濟不協(xié)調(diào) 眼球運動障礙 口咽機能障礙 交叉癱

12、交叉感覺障礙 （基底動脈或雙側(cè)椎動脈閉塞是危及生命的嚴重腦血管事件，引起腦干梗死，出現(xiàn)眩暈、嘔吐、四肢癱瘓、共濟失調(diào)、肺水腫、消化道出血、昏迷和高熱等。）,診斷要點： （1）高齡、往往有動脈粥樣硬化易患因素； （2）急性起病，表現(xiàn)為眩暈（特別是年齡60歲）、惡心、耳鳴、血壓升高、復視、口周和面部麻木、突然站立不穩(wěn)或行走不穩(wěn)，意識障礙等后循環(huán)供血區(qū)受累癥狀； （3）出現(xiàn)交叉性神經(jīng)體征、小腦性共濟失調(diào)，雙下肢病理征陽性中的1種或多種體征； （4）MRI顯示腦干病灶，T1加權(quán)成像 （T1WI）呈 低信號，T2WI呈高信號。 （5）TCD提示椎基底動脈系供血不足。,輔助檢查： CT：CT掃描易出現(xiàn)假陰

13、性和假陽性，對腦干梗死的檢出率僅為6.7%-10.5%。 MRI：腦干梗死的檢出率可達92%-100%，DWI對急性腦梗死最為敏感，多數(shù)后循環(huán)卒中和癥狀持續(xù)1小時以上的TIA患者可發(fā)現(xiàn)急性DWI異常,腦干梗死常見的綜合征 1、在延髓平面-Wallenberg綜合征： 2、在腦橋平面-閉鎖綜合征： 3、在中腦平面-Weber綜合征： 4、基底動脈尖綜合征：,腦干梗死的溶栓治療： 溶栓方法：同大腦半球梗死 溶栓時間窗：基底動脈閉塞占AIS20%，由于預防極差，甚至生命中樞受損，患者可迅速死亡，因而溶栓治療的指征很寬，即使昏迷較深也不禁忌，時間可從癥狀發(fā)生后12小時到2-3天不等。,臨床報道： Ne

14、nci（1983）首選報道發(fā)病6-96小時患者4例，閉塞的椎基底動脈經(jīng)動脈溶栓治療后均獲完全再通，且沒有合并腦出血。 國內(nèi)北醫(yī)大附一，賀茂林、陳清棠，采用UK靜脈溶栓治療1例基底動脈血栓形成患者發(fā)病后11.5小時也獲成功?；颊弑憩F(xiàn)閉鎖綜合征，MRA顯示基底動脈起始段完全閉塞，溶栓治療距發(fā)病11.5小時UK劑量150萬U，血管完全再通，患者最后存活，肌力恢復至2-3級。,例1：腦干梗死 溶栓有效,患者盧*（*）男 55歲 住院號：216567 以“反復眩暈10天，發(fā)作1天伴嘔吐，人事不省2小時”為主訴 于 2010.12.15 10:00 入院。 患者于近10天來反復出現(xiàn)眩暈，鄉(xiāng)村醫(yī)生輸液后癥狀

15、緩解，1天前頭暈加劇，伴視物旋轉(zhuǎn)，嘔吐胃內(nèi)容物，今早起床后尚能吃兩碗稀飯，至9時許自訴難受、畏寒、全身冒汗、逐漸出現(xiàn)意識不清隨即入院，10時到醫(yī)院。,查體：T37 P 96次/分 R 21次/分 BP120/70mmHg，神志呈中昏迷狀態(tài)（重壓眼眶無反映），全身大汗淋漓，雙瞳孔2.5mm，對光反映遲鈍，雙眼球向右側(cè)凝視，雙側(cè)鼻唇溝對稱，頸部稍抵抗，雙肺呼吸音低未聞及羅音，心率96次/分，律齊，無雜音，雙上肢屈曲，痙攣，雙下肢伸直，肌張力增高，經(jīng)疼痛刺激，右下肢可在床上水平移動，余三肢未見活動，病例征未引出， 輔助檢查：頭顱CT（12 . 15）：左側(cè)基底節(jié)有低密度影，考慮腔梗，快速末梢血糖：6

16、.2mmol/L， 初步診斷：1.人事不省原因待查：腦梗塞？ 2 .肺部感染？3高血壓?。浚ǜ哐獕翰∈钒肽辏?,住院治療經(jīng)過： 患者入院后給予常規(guī)降纖，抗血板治療意識障礙未見好轉(zhuǎn)，至14:30上班時，見患者似如上述表現(xiàn)，考慮腦干梗死，準備給予溶栓，但患者老婆拿不定主意，時間又快超過治療時間窗，只好幫家屬拿主意，并由三位副主任醫(yī)師簽字表示負責。 隨后給予尿激酶150萬 u 快速靜脈溶栓，大約2h后意識逐漸轉(zhuǎn)清楚，可以對答，右側(cè)肢體可以自由活動，左上肢仍無力，左下肢可水平移動。入院第3天（12.17）頭顱MRI：腦干梗死（右側(cè)腦橋病灶占一半以上）并右側(cè)小腦、雙側(cè)基底節(jié)、雙枕頂葉多發(fā)性腦梗。腦萎縮、

17、腦白質(zhì)變性。 MRA：基底動脈未見顯示。,MRI示：右側(cè)腦橋大片梗死，右側(cè)小腦雙側(cè)基底節(jié)多發(fā)性腔梗。,入院后3天MRA：基底動脈未見顯影,點評：,患者發(fā)病至溶栓時已6小時余，接診醫(yī)師診斷腦梗死？，使得治療方法不能選擇最佳方案，到要溶栓時家屬拿不定主意（農(nóng)村婦女），因此耽誤了最佳時機，否則效果可能更好，從頭顱MRI和MRA示：溶栓后尚有一半腦橋梗死，MRA 基底動脈未見顯影，說明尚未完全溶開。,例2：腦梗死 未溶栓,李*（LI *) 男，65歲 2010.8.25 入院 入院前19天（ 2010.8.6），左側(cè)肢體無力約1小時余從湖頭到縣醫(yī)院門診就診，頭顱CT未見異常（CT號681）隨后回醫(yī)院住

18、院治療；8.11到本院便民要店購買纖溶酶每次 200U ivgtt qa10，8.23因癥狀未見好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)縣院。入院時意識清楚，CT示腦出血（右側(cè)半球）8.25 上午癥狀加重,CT復查示腦出血加重,中線移位,瞳孔不等大,意識呈淺昏迷,建議轉(zhuǎn)外科去骨瓣減壓 ,病人家屬要求轉(zhuǎn)泉州。 點評:門診醫(yī)師應提高對早期腦梗的處理方法,特別是溶栓,時間就是大腦。,發(fā)病后1小時的頭顱CT表現(xiàn),發(fā)病后19天的頭顱CT表現(xiàn),例3: 腦梗死溶栓,蘇*(SU *) 女 50歲 住院號:226133 右側(cè)肢體無力5h 于2011.3.20 11:35 入院,入院時右側(cè)肢體肌力3級,構(gòu)音含糊,頭顱CT:未見明顯異常,予uk

19、150萬u, 2h后肌力逐漸增加2天后肌力恢復正常, 3.22頭顱MRI示右顱頂葉大片腦梗死。 點評：溶栓后肌力在2h后提高大約2級，第三天可獨立行走，無明顯跛行 但頭顱MRI卻見有大片梗死灶，見圖：,溶栓前的CT,溶栓前的CT,溶栓后的MRI,溶栓后2小時肢體肌力,例4：特殊病例：,龍*（ LONG *) 女42歲 住院號：229109 頭暈、四肢乏力、雙下肢為著1小時 于2011.4.20 11：00 入院，病前三天因受涼后出現(xiàn)流涕等感冒表現(xiàn)。 入院時體檢：T36.6 P39次/分 R 21次/分 BP 90/60mmhg 神清,對答切題,頸軟,.雙瞳孔0.25cm,對光,反映存在.鼻唇溝

20、對稱,伸舌居中,雙肺呼吸音清,心率39次/分,心律齊,無雜音,腦膜征陰性，病理征陰性，四肢肌力4級。血常規(guī)正常：肝功能正常:心肌酶正常,生化: 血鉀 3.21mmol/L,其余正常, EKG;(10:19am)心率39次/分,提示竇性心動過緩; EKG: 18:15復查(用阿托品 0.3 mg) 心率120/分;節(jié)律不齊,示心房撲動,入院時診斷: 1.乏力待查;低鉀血癥? 病毒性心肌炎? 2.竇性心動過緩, 3.缺鐵性貧血, 4.急性上呼吸道感染, 因心動過緩,入院后給予阿托品0.3mg iv q6h4 僅用兩次,因心率很快而被停止;余治療：抗感染、補鉀、改善微循環(huán)、支持等處理。,病程經(jīng)過：

21、到15：0016：00時,病情加重,構(gòu)音障礙,不能吞咽,到17:30會診時;神清.不能張口,呼吸費力,眼球只能上下運動示意,不能左右活動,四肢肌力約2級,雙測Babin Ski 征(+),雙測痛覺存在(針刺時可有眼球上下活動表示),瞳孔對光反映正常,因住消化內(nèi)科,該科醫(yī)生早已與家屬溝通準備讓其轉(zhuǎn)院。,例5：無溶栓病情加重病例：,廖*（LIAO *) 女 66歲 住院號：22839X 左側(cè)肢體無力4 天于2011.4.13 9：00 入院，4天前突然左側(cè)肢體無力1小時急診于醫(yī)院，大約病后2h頭顱CT：未見明顯梗死灶，在當?shù)匦l(wèi)生院住院治療4天，未效而轉(zhuǎn)至本院，入院時T36.5 R 20次/分 P

22、82次/分 BP 100/80mmhg; 意識清楚,心率(108次/分)快慢不齊強弱不一, 脈短絀提示快速型房顫(心電圖提示),雙肺(）左側(cè)肢體肌力2級，入院時頭顱CT：右側(cè)大面積腦梗死（大腦中 動脈基 底部梗死），見圖：,梗塞 后七天CT所見,例6：腦干梗死溶栓治療,葉 男 68歲 住院號：22906X 突然人事不省3h伴嘔吐于 2011.4.20 5：00am 入院 3小時前先出現(xiàn)頭暈，全身冒汗，嘔吐胃內(nèi)容物2次，隨之出現(xiàn)人事不省，呼之不應，急診入院。 既往史；房顫病史3年，長期服用“華法林”、地乏辛、陪他樂可克。 入院時查體；T35.2 P 72次/分 R28次/分 BP140/100m

23、mhg 神志呈中度昏迷中,呼吸不規(guī)則,右側(cè)瞳孔2.00mm,左側(cè)3.5mm.對光反映遲鈍,鼻唇溝對稱,心率80次/分,律不齊,心音強弱不一,四肢未見活動,強烈疼痛刺無反映. 右側(cè)Babinski征(+) 四肢肌張力正常。,輔助檢查： 血常規(guī)；血小板：199.00109/L 頭顱CT： 提示腦萎縮（CT號2158） EKG： 提示房顫,心率 (79次/分) 溶栓監(jiān)測：PT(國際標準化比值) 1.74 (0.731.3) PT 20.2 (913) APTT 43.3 (20 40) FIB 1.46 (248) TT 23.2 (1421),初步診斷: 1.超早期腦干梗死 2.心率失常(房顫)

24、3.高BP 治療：入院后值班醫(yī)師(內(nèi)分泌科醫(yī)師)給予 uk 150萬 u +Ns 100ml ivgtt 30分鐘進行溶栓治療，溶栓后1h多意識轉(zhuǎn)清，右側(cè)肢體肌力3級，左側(cè)3級減 6:10am 也就是溶栓后20分鐘,出現(xiàn)全程血尿,持續(xù)數(shù)天(暗紅色) 4.24 B超見膀胱內(nèi)高低不均回聲色塊(血塊.占位),當天給予膀胱鏡檢查,術(shù)中見膀胱內(nèi)大量血塊。 4.28：MRI(19138);右側(cè)小腦(3.3*3cm高信號)雙側(cè)丘腦、雙測枕葉可見多發(fā)片狀信號 出院時情況： 神志清楚，左側(cè)肢體肌力4+級，右側(cè)肢體正常。,總結(jié),1、急性腦梗死的溶栓治療已被大量的循證醫(yī)學所證實，近10年來的溶栓方法不斷有了新的進展。 2、腦梗死的溶栓治療可以降低死亡率、致殘率、但由于宣傳不到位，還有部分醫(yī)務人員缺乏對此的認識，尤其是對重度腦干梗死的溶栓治療。 3、時間就是大腦，抓住溶栓治療時間窗，醫(yī)務人員責無旁貸。,謝 謝！,