人禽流感,浙江大學醫(yī)學院 傳染病學教研室 阮 冰,流行性感冒：一個古老而沉重的話題,流行性感冒（influenza）是人類發(fā)病率最高、傳染性最強、危害最大、也最容易被輕視而導(dǎo)致嚴重后果的傳染病之一,20世紀流感三次世界性大流行,禽流感為何如此受到重視?,幾次全球性暴發(fā)的慘痛教訓 病毒的變異與整合使人類缺乏免疫力 與SARS類似的呼吸道傳播途徑不容易控制 至今缺乏人高致病性禽流感的特效藥物和疫苗,什么是人禽流感?,人禽流感（human avian influenza）是由甲型流感病毒（Influenza virus）某些感染禽類亞型中的一些毒株引起的急性呼吸道傳染病 臨床表現(xiàn)為高熱、咳嗽和呼吸急促，病情輕重不一，嚴重者可致敗血癥、休克、多臟器功能衰竭以及Reye綜合征等多種并發(fā)癥而致人死亡,什么是人高致病性禽流感?,根據(jù)禽流感致病性的不同，可以將禽流感分為高致病性禽流感、低致病性禽流感和無致病性禽流感 最近國內(nèi)外由H5N1禽流感病毒引起的人禽流感稱人高致病性禽流感，發(fā)病率和死亡率都很高，危害巨大,病原學,流感病毒和禽流感病毒的關(guān)系,流感病毒是正粘病毒科流感病毒屬的一個成員，由特異的核糖核蛋白抗原區(qū)分為甲、乙、丙三型，均能引起人類急性呼吸道傳染病，其中甲、乙型可引起人類流感流行，乙、丙型僅能對人致病，甲型則可對人、豬、馬、海洋哺乳動物和禽致病,禽流感病毒系甲型流感病毒中的一些毒株，某些亞型（H5、H7）對禽類有高致命性，但近年發(fā)現(xiàn)可傳染給人,甲型（禽）流感病毒,甲型（禽）流感病毒大多呈球形，直徑80120nm，有囊膜?；蚪M為單股負鏈RNA，在丙烯酰胺-瓊脂糖-尿素凝膠上電泳可得到8個基因片斷,依其外膜血凝素(A)和神經(jīng)氨酸酶(N)蛋白的抗原性，目前可分為16個H亞型(H1H16)和9個N亞型(NlN9),H1H3亞型和N1、N2亞型與人流感有關(guān) H5和H7亞型通常只感染禽類，其中的一些毒株（以H5N1、H7N7為代表）所引起的禽類疾病稱高致病性禽流感(high pathogenic influenza) 近年發(fā)現(xiàn)禽類能將上述毒株傳染給人（主要為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3 ），具有啟動人類新的流感大流行的潛在威脅,H5N1禽流感病毒（藍色小球）正在攻擊、破壞健康人紅細胞（紅色部分）,病毒對紫外線敏感，加熱551小時、6010分鐘或煮沸2分鐘即被滅活；對大多數(shù)防腐消毒藥敏感。 對低溫抵抗力較強，在4可保存數(shù)周，在冷凍的禽肉和骨髓中可存活10個月。在干燥塵埃中可存活2周，存在于口腔、鼻腔和糞便中的病毒由于受到有機物的保護，有較大的抵抗力。,中間宿主 (豬),同時感染,人流感病毒 H3N2,禽流感病毒 H5N1,?,人病毒 H5N2,人病毒 H3N1,人病毒 H5N1,禽病毒 H5N2,禽病毒 H3N1,禽病毒 H3N2,流感病毒變異的多樣性 (抗原轉(zhuǎn)變),流行病學,患禽流感或攜帶禽流感病毒的雞、鴨、鵝等家禽 其它禽類、野禽或豬也可成為傳染源 已有證據(jù)顯示病人也有可能成為傳染源,傳染源,野鴨等水棲候鳥攜帶H5N1病毒最多，但它們對病毒具有免疫力,禽流感病毒易感動物,家禽如雞、鴨、火雞等對病毒高度易感，家禽與野生候鳥直接或間接接觸，可能是禽流感暴發(fā)的原因之一,禽流感病毒易感動物,其它禽類有鵪鶉、雉雞、鴿、鷓鴣、鸚鵡、虎皮鸚鵡等，國外報道，已發(fā)現(xiàn)帶毒鳥類達88種,禽流感病毒易感動物,活禽市場可能是禽流感病毒傳播的重要場所,禽流感病毒易感動物,H5N1,H7N7,H1-16; N1-9,H1N1,H1N2,H3N2,H4N6,H9N2,H7N7,H3N8,H3N2,H4N5,H7N7,H5N1,H3N8,H5N1,H9N2,H4N6,H7N2,H4,5,7,9,10; N1,2,4,7,H3N2,H13N9,保存宿主,中間宿主(主要),中間宿主(次要),中間宿主(次要),H1N1,H2N2,H3N2,H5N1,H9N2,H5N1,H7N7,H9N2,雞,虎,貓,海獅,狗,馬,人,人,鵝,H5N1 H5N3 H9N2,H5N1,斑頭雁,H5N1,豬,鵪鶉,鯨,野鴨,流感病毒的自然分布及傳播途經(jīng),H9N2,候鳥是禽流感風險最大的傳播途徑,野生動物很強的活動能力本身可加速疫病的傳播，野生動物中活動能力最強的類群是鳥。 鳥類遷徙的活動范圍具有全球性，它是每年春季和秋季之間，往返于越冬地與繁殖地的一種定期、群集飛遷的生活習性，在其長途跋涉過程中還要中途停歇以補充能量和體力，同時有可能與家禽接觸，病原交叉感染。 由于鳥類具有這種跨國界的遷徙行為，因此，為可能攜帶的各種病原向外界傳播創(chuàng)造了條件。鳥類的這種遷徙行為也是一種風險最大的疾病傳播途徑。,主要經(jīng)呼吸道傳播 通過密切接觸感染的禽類及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等被感染 目前尚缺乏人與人之間傳播的確切證據(jù),傳播途徑,什么因素決定流感是否大流行？,流感病毒的變異引起傳播力的改變。 當一種新的流感病毒出現(xiàn)時即發(fā)生大流行，它通過咳嗽和打噴嚏像普通流感一樣非常容易傳播。由于它是一種新病毒，人類的免疫系統(tǒng)不具備預(yù)存免疫性。這種情況很可能使感染大流行性流感的人易患比普通流感更為嚴重的疾病。,人群普遍易感 12歲以下兒童發(fā)病率較高，病情較重 與不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感家禽密切接觸人員為高危人群,易感人群,突然暴發(fā)，發(fā)病率高，病死率高 季節(jié)性不強，來源常不明 人員和車輛往來是傳播本病的重要因素，因擴散主要通過糞便中大量的病毒粒子污染空氣,流行特征,臨床表現(xiàn),潛伏期極不一致，從幾小時到幾天，疾病常突然發(fā)生，迅速蔓延，病雞事先往往沒有任何癥狀就可發(fā)生死亡 癥狀變化多端，從隱性至致死性感染，取決于受害的禽種、年齡、病毒、并發(fā)感染和環(huán)境因素等 病雞死亡前常表現(xiàn)精神沉郁、身體蜷縮、共濟失調(diào)、驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身中毒癥狀，腫頭，眼瞼周圍浮腫，肉冠和肉垂腫脹、出血甚至壞死，雞冠發(fā)紫,禽的表現(xiàn),重型患者病情發(fā)展迅速，發(fā)病1周內(nèi)很快進展為呼吸窘迫，肺部實變體征，隨即發(fā)展為呼吸衰竭，即使接受輔助通氣治療，大多數(shù)病例仍然死亡。還可出現(xiàn)肺炎、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、腎功能衰竭、敗血癥、休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥。,感染H9N2亞型的患者通常僅有輕微的上呼吸道感染癥狀 感染H7N7亞型的患者常表現(xiàn)為結(jié)膜炎 重型患者大多為H5N1亞型病毒感染,不同亞型的臨床特點,1997年5月9日，香港一健康的3歲男童，突然喉痛、干咳、發(fā)熱，被診斷為咽喉炎并給予抗生素及阿斯匹林，但癥狀未改善。 5月15日病童住院，發(fā)熱不退，白細胞減少（2109/mm3）。 5月16日轉(zhuǎn)院，出現(xiàn)呼吸困難、反應(yīng)遲鈍，檢查發(fā)現(xiàn)血氧減少，但胸部X線無異常，腦部亦無感染證據(jù)。雖給予輔助呼吸及廣譜抗生素，仍出現(xiàn)呼吸衰竭、腎衰竭及彌漫性血管內(nèi)凝血。,全球首例人禽流感致死性病例的發(fā)現(xiàn)經(jīng)過,5月21日死亡。尸解顯示：肝、腎微血管脂肪浸潤及雷氏癥（Reys syndrome）等流感病變。 對發(fā)病后第10天的氣管抽液進行培養(yǎng)，接種于MDCK細胞及恒河猴LLC-MK2細胞，23天后形成細胞病變，以單克隆抗體熒光染色法確定為甲型流感病毒，命名為A/Hong Kong/156/97，病毒無法被H1、H3抗體抑制，只可被A/Tern/South Africa/61（H5N3）抗體抑制，證明為H5亞型。,同年8月經(jīng)荷蘭國家流感中心以及美國疾病預(yù)防和控制中心（CDC）先后鑒定為H5N1禽流感病毒。 在隨后的幾個月中，共有18個人感染禽流感病毒，其中6人死亡。為了阻止H5N1禽流感病毒進一步向人類傳播，香港特區(qū)政府宰殺了130萬只家雞。這也是目前被認為是世界上最嚴重的一次人禽流感暴發(fā)。,中國第一例成功救治的人禽流感患者 賀俊堯,實驗室檢查,血常規(guī)檢查：白細胞總數(shù)一般不高或降低。重型患者多有白細胞總數(shù)及淋巴細胞下降 胸部X線檢查：可見肺內(nèi)斑片狀、彌漫性或多灶性浸潤，但缺乏特異性。重型患者可顯示單側(cè)或雙側(cè)肺炎，少數(shù)可伴有胸腔積液等,常規(guī)檢查,禽流感病毒抗體檢測：采用血凝抑制試驗、補體結(jié)合試驗或酶聯(lián)免疫吸附試驗，檢測發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒抗體滴度，如有4倍或以上升高，有助于回顧性診斷 病毒分離：從呼吸道標本（鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細胞）中分離禽流感病毒,病原學檢查,病毒抗原及基因檢測：采用免疫熒光法（或酶聯(lián)免疫法），檢測呼吸道標本中的甲型流感病毒核蛋白抗原（NP）及禽流感病毒H亞型抗原。還可采用RT-PCR法，檢測禽流感病毒亞型特異性H抗原基因,診 斷,診斷依據(jù),診斷依據(jù)：根據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，排除其他疾病后，可作出人禽流感的診斷 流行病學史：指發(fā)病前一周內(nèi)曾到過禽流感暴發(fā)疫點，或與被感染的禽類及其分泌物、排泄物等有密切接觸者，或從事禽流感病毒實驗室工作人員。目前不排除與患者有密切接觸者有患病的可能,人禽流感診療方案（試行）,醫(yī)學觀察病例：有流行病學史，1周內(nèi)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)者。與人禽流感患者有密切接觸史，在1周內(nèi)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)者。 疑似病例：有流行病學史和臨床表現(xiàn)，采用甲型流感病毒H亞型單克隆抗體在患者呼吸道分泌物或尸檢肺標本中查到相應(yīng)特異性抗原，或RT-PCR擴增出H亞型基因。 確診病例：有流行病學史和臨床表現(xiàn)，從患者呼吸道分泌物或尸檢肺標本中分離出特定病毒或采用RT-PCR檢測到禽流感H亞型病毒基因，且雙份血清抗禽流感病毒抗體滴度恢復(fù)期較發(fā)病初期有4倍或以上升高者。確診的金標準是分離到病毒并得到血清學證實。,預(yù) 后,大多數(shù)病例預(yù)后良好，病程短，恢復(fù)快，且不留后遺癥。 少數(shù)患者特別是年齡較大、未能早期治療的H5N1感染者，病情發(fā)展迅速，出現(xiàn)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、多臟器功能衰竭、敗血癥、休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥，可導(dǎo)致死亡。,治 療,隔離和對癥治療,隔離：對疑似和確診患者應(yīng)進行隔離治療，防止病情惡化及疾病擴散。 對癥治療：可應(yīng)用解熱藥、緩解鼻黏膜充血藥、止咳祛痰藥等。兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林及其它水楊酸制劑的藥物，避免引起兒童Reye綜合征。,抗病毒治療,應(yīng)在發(fā)病48小時內(nèi)試用抗流感病毒藥物 兩類藥物： 神經(jīng)氨酸酶抑制劑 離子通道M2阻滯劑,神經(jīng)氨酸酶抑制劑,通過抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶來抑制病毒復(fù)制，同時減弱病毒的致病力 奧司他韋（oseltamivir，達菲）是目前WHO確認和推薦的人禽流感預(yù)防治療藥物，對禽流感病毒H5N1和H9N2均有抑制作用，對耐金剛烷胺和金剛乙胺的禽流感病毒仍有效 成人每日150mg，兒童3mg/kg，均分2次口服，療程5天 本品能減輕流感癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥，而且毒性低，不易引起抗藥性，有較好的應(yīng)用前景 越南已發(fā)現(xiàn)達菲耐藥株,離子通道M2阻滯劑,通過干擾病毒M2離子通道活性來抑制流感病毒復(fù)制，早期應(yīng)用可阻止病情發(fā)展、減輕病情、加速疾病的恢復(fù)、改善預(yù)后 金剛烷胺成人每日100200mg，兒童5mg/kg，分2次口服，療程5天。金剛乙胺用量相同，但每日僅需服1次 治療過程中注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)。老年及有血管硬化者慎用，肝腎功能受損者酌減劑量，孕婦及癲癇者禁用。金剛乙胺的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較為少見 長期使用該類藥物易誘發(fā)禽流感病毒產(chǎn)生耐藥性,重型患者治療,重型患者入ICU治療，加強營養(yǎng)支持并防止交叉感染 積極進行氧療，保持患者血氧分壓60mmHg。如低氧血癥不能糾正，應(yīng)及時進行機械通氣治療，可采取低潮氣量（6ml/kg）并適當加用呼氣末正壓（PEEP）的保護性肺通氣策略。同時加強呼吸道護理，防止機械通氣的相關(guān)合并癥 可短期給予腎上腺皮質(zhì)激素改善毒血癥及呼吸窘迫，同時采取相應(yīng)措施，防治繼發(fā)細菌感染及多臟器功能衰竭,預(yù) 防,監(jiān)測及控制傳染源,加強禽類疾病的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)禽流感疫情，動物防疫部門應(yīng)立即封鎖疫區(qū)，將高致病性禽流感疫點周圍半徑3公里范圍劃為疫區(qū)，捕殺疫區(qū)內(nèi)的全部家禽，并對疫區(qū)5公里范圍內(nèi)的易感禽類進行強制性疫苗緊急免疫接種。,加強對密切接觸禽類人員的監(jiān)測，一旦出現(xiàn)流感樣癥狀，應(yīng)立即進行流行病學調(diào)查，采集標本并送至指定實驗室檢測，以明確病原。,切斷傳播途徑,發(fā)生禽流感疫情后，應(yīng)對禽類養(yǎng)殖場、市售禽類攤檔以及屠宰場進行徹底消毒，對死禽及禽類廢棄物應(yīng)銷毀或深埋。,醫(yī)院診室要徹底消毒，防止病人排泄物及血液污染院內(nèi)環(huán)境及醫(yī)療用品；醫(yī)護人員要做好個人防護，接觸人禽流感患者應(yīng)戴口罩、戴手套、戴防護鏡、穿隔離衣，接觸后應(yīng)洗手。,加強檢測標本和實驗室毒株的管理，進行禽流感病毒分離的試驗室應(yīng)達到P3級標準。嚴格執(zhí)行操作規(guī)范，防止醫(yī)院感染和實驗室感染及傳播。,保護易感人群,因禽流感病毒高度易變，目前尚無商品化的人用H5N1疫苗 對密切接觸者可試用抗流感病毒藥物或按中醫(yī)藥辨證施治,勤洗手：人禽流感大多數(shù)從手傳播到口/鼻 不扎堆：減少在人群密集公共場所久留 吃熟食：避免進食不熟的雞鴨蛋、肉 躲病禽：避免接觸病禽、病鳥尤其野生動物 勤通風：辦公室及家里注意通風換氣,普通人群如何預(yù)防人禽流感？,要點回顧,引起禽流感的某些病毒株可以從禽類感染人，引起人感染高致病性禽流感，簡稱為“人禽流感” 人禽流感表現(xiàn)與普通流感相似，如發(fā)熱、頭痛、鼻塞、酸痛等，嚴重者容易引起肺炎甚至死亡 診斷人禽流感有三個條件：接觸史、臨床表現(xiàn)與特殊化驗 人禽流感是可防可控的：勤洗手、不扎堆、吃熟食、躲病禽、勤通風,世界衛(wèi)生組織認為： 另一次流感大流行,可能即將來臨！,